CN109164055A - 一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本方案公开了药物含量测定领域的一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，包括：一、使用乙腈将盐酸雷尼替丁标准品溶解并配制盐酸雷尼替丁标准溶液；二、加乙腈溶解盐酸雷尼替丁样品，然后过滤、并用乙腈洗涤，得到盐酸雷尼替丁样品溶液；三、用乙腈溶解氯冉酸，得到氯冉酸溶液；四、移取盐酸雷尼替丁标准溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，以试剂空白为参比，用紫外‑可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，得到盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度‑浓度吸收曲线；五、通过光谱扫描检测盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度，结合盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度‑浓度吸收曲线得到盐酸雷尼替丁样品中盐酸雷尼替丁的含量。
Description
技术领域
本发明属于药物含量测定技术领域，特别涉及一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法。
背景技术
盐酸雷尼替丁(Ranitidine hydrochloride，Ran)化学名为：N'-甲基-N-[2[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]甲基]硫代]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，是一种组胺H2受体阻断剂，能抑制基础胃酸分泌、刺激后的胃酸分泌和胃蛋白酶的分泌，盐酸雷尼替丁结构中含有亚胺结构，亚胺结构上有孤对电子，可以给出电子。
目前，定量测定盐酸雷尼替丁含量的方法有毛细管区带电泳法、荧光法、微流控芯片法、分光光度法、高效液相色谱法、电位滴定法等。对盐酸雷尼替丁测定主要是高效液相色谱法，检测限低，但所用流动相一般是乙腈-磷酸盐缓冲液，缓冲盐一般由0.1mol·L-1的磷酸，用50％的氢氧化钠调pH到7.1而得，高浓度的缓冲盐对系统的稳定性影响较大，且会消耗大量高纯度有机溶剂并产生大量废液。因此，寻找一种线性范围宽、重现性好，简便快速、分析成本低的盐酸雷尼替丁的含量测定方法，对于控制盐酸雷尼替丁制剂的质量具有重要意义。
发明内容
本发明意在提供一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，以实现对盐酸雷尼替丁含量测定线性范围宽、重现性好，简便快速、分析成本低的目的。
本方案中的一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，包括以下步骤：
步骤一、盐酸雷尼替丁标准溶液的配制：使用乙腈将盐酸雷尼替丁标准品溶解并配制成0.8～1.2mg/mL的盐酸雷尼替丁标准溶液；
步骤二、盐酸雷尼替丁样品溶液的制备：取盐酸雷尼替丁样品，加乙腈使其完全溶解，然后过滤得到滤液和滤渣，滤渣用乙腈洗涤2～3次得到洗涤液，合并滤液与洗涤液得到混合液，用乙腈稀释混合液，得到盐酸雷尼替丁样品溶液；
步骤三、氯冉酸溶液配制：用乙腈溶解氯冉酸至浓度为2.6～3.4mg/mL，得到氯冉酸溶液；
步骤四、盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线：移取0.20～1.00mL的盐酸雷尼替丁标准溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，于室温反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线；
步骤五、盐酸雷尼替丁含量测定：移取0.20～1.00mL的盐酸雷尼替丁样品溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，于室温反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度；结合盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线得到盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁的含量。
本方案的工作原理及其有益效果：本方案在同等实验条件下，先通过对盐酸雷尼替丁标准溶液进行光谱扫描，确定盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线；再通过对盐酸雷尼替丁样品溶液进行光谱扫描，得到盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度；利用盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线与测得的盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度，得到盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁的浓度，根据浓度算出盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁的含量，进而测算出盐酸雷尼替丁样品中盐酸雷尼替丁的含量。
本方案采用荷移分光光度法测定，波长通常在可见光区，消除了紫外吸收物质带来的干扰这一优点，另外，此方法还有很多优点：无需昂贵精密仪器、方法简单快速，具有较高灵敏度。能够实现对盐酸雷尼替丁含量的快速、准确、高重现性、高回收率的测定，操作简单快捷，适于应用推广，对控制盐酸雷尼替丁制剂的质量和保证临床疗效具有重要意义。
进一步，步骤一中，盐酸雷尼替丁标准溶液的浓度为1.0mg/mL。采用该浓度的盐酸雷尼替丁标准溶液，得到的盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线更精准。
进一步，步骤二中，盐酸雷尼替丁样品溶解后，使用滤纸进行过滤。使用滤纸对溶解后的盐酸雷尼替丁样品进行过滤，减少不容物质进入到混合液中，在减少了盐酸雷尼替丁残留的同时，由于滤纸成本低且操作便捷，提高了实验的可操作性。
进一步，步骤三中，氯冉酸溶液的浓度为3.0mg/mL。将氯冉酸溶液的浓度设定为3.0mg/mL，有利于保证盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线以及盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度的精准性，进而提高对盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁样品含量的测定精度。
附图说明
图1为本发明实施例中盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应后的吸收光谱图；
图2为本发明实施例中溶剂对盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应的影响柱状图；
图3为本发明实施例中表面活性剂对盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应的影响柱状图；
图4为本发明实施例中氯冉酸用量对盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应的影响曲线图；
图5为本发明实施例中温度对盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应的影响曲线图；
图6为本发明实施例中时间对盐酸雷尼替丁与氯冉酸荷移反应的影响曲线图；
图7为本发明实施例中盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步详细说明：
图1中a为盐酸雷尼替丁(Ran)的吸收光谱图、b为氯冉酸(PCA)的吸收光谱图、c为107.00μg·mL-1的Ran与PCA混合后的吸收光谱图、d为160.00μg·mL-1的盐酸雷尼替丁与PCA混合后的吸收光谱图。
实施例：
盐酸雷尼替丁的含量测定方法，包括以下步骤：
1)盐酸雷尼替丁标准溶液的配制：精密称取50.0mg盐酸雷尼替丁标准品置50mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释得到1.0mg/mL的盐酸雷尼替丁标准溶液(4℃的冰箱内保存)，使用时用乙腈逐级稀至所用浓度；
2)盐酸雷尼替丁样品溶液的制备：取盐酸雷尼替丁样品(包括胶囊、片剂或针剂)，研磨混匀，准确称取一定量盐酸雷尼替丁样品，加乙腈使其完全溶解，过滤，滤液置于容量瓶中，滤纸用乙腈洗涤2～3次，合并滤液与洗涤液，用乙腈稀释至刻度，得到盐酸雷尼替丁样品溶液；
3)氯冉酸溶液配制：精密称取300.0mg氯冉酸(PCA)，置100mL容量瓶中，用乙腈溶解并稀释，得3.0mg/mL的氯冉酸溶液，现配现用；
4)盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线：移取一定量的盐酸雷尼替丁标准溶液于5mL比色管中，加入3.0mg/mL PCA溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至刻度，摇匀，于25～30℃的温度下反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线；
5)盐酸雷尼替丁含量测定：移取0.20～1.00mL的盐酸雷尼替丁样品溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，于25～30℃的温度下反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度；结合盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线得到盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁的含量。
为了进一步验证本发明的技术方案，申请人进行了如下方案：
采用荷移分光光度法测定盐酸雷尼替丁的含量荷移反应条件的选择。
电子受体的选择
考察不同电子受体PCA、AZR、AZ、甲酚红、四氯苯醌(CHL)和四氰基乙烯(TCNE)与电子供体与盐酸雷尼替丁之间的反应。未反应前盐酸雷尼替丁(Ran)是无色溶液，电子受体PCA溶液黄色，AZR溶液亮黄色，AZ溶液黄色，甲酚红溶液粉红色，CHL溶液无色，TCNE溶液橙黄色；盐酸雷尼替丁(Ran)是无色溶液，与电子受体PCA(黄色)反应后显红色，与AZR反应显黄色，与AZ反应显黄色，与甲酚红反应显粉红色，与CHL反应显无色，与TCNE反应显橙黄色。只有与电子受体PCA反应后，颜色从黄色变为红色，表明盐酸雷尼替丁与PCA之间发生了电荷转移反应；因此本发明选择PCA作为电子受体。不同浓度的盐酸雷尼替丁与氯冉酸反应，随着反应浓度的增大，红色逐渐加深。
吸收波长的选择
以溶剂空白为参比主要是乙腈溶液或者溶解盐酸雷尼替丁的试剂，于350～600nm范围内分别对盐酸雷尼替丁和PCA溶液进行光谱扫描；吸收光谱扫描结果见附图1。由附图1可知，盐酸雷尼替丁(曲线a)在350～600nm范围内没吸收，PCA(曲线b)的最大吸收峰为432nm，加入盐酸雷尼替丁后(曲线c为107.00μg·mL-1的Ran与PCA混合后的吸收光谱图、曲线d为160.00μg·mL-1的盐酸雷尼替丁与PCA混合后的吸收光谱图)溶液在432nm处的吸收峰消失，在519nm出现新的吸收峰，最大吸收波长发生红移，说明PCA和盐酸雷尼替丁发生了电荷转移反应并生成一种新物质。本发明选择519nm作为最佳测定波长，最大吸收波长范围为515～522nm。
溶剂的选择
按照实验方法，选用乙腈、乙醇、甲醇、正丁醇、二氯甲烷、正丙醇和异丙醇稀释，考察不同溶剂对吸光度的影响。结果见附图2。由图2可知当乙腈为溶剂时，吸光度最大。本发明选择乙腈作为反应溶剂。
表面活性剂的选择
按照实验方法，选用TritonX-114、氧化蓖麻油聚氧乙烯醚(RH-40)、吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油(EL-40)、十二烷基硫酸钠(SDS)作为表面活性剂，考察不同表面活性剂对体系吸光度的影响。结果见附图3。由图3可知表面活性剂对盐酸雷尼替丁与PCA没有增敏作用。本发明不选择表面活性剂。
PCA用量的选择
按照实验方法，改变PCA的用量为0.30mL、0.50mL、0.80mL、1.00mL、1.50mL、2.00mL，考察PCA的用量对体系吸光度的影响。结果见附图4。由图4可知，当PCA的用量为1.5-2.0mL时，体系吸光度达到最大，本发明选择PCA的用量为2.0mL。
温度的选择
按照实验方法，改变反应温度25℃、30℃、40℃、50℃、60℃，考察不同温度下对体系吸光度的影响。结果见附图5。由图5可知，随着温度的升高，吸光度降低。本发明选择反应温度为室温。
时间的选择
按照实验方法，改变反应时间为0min、5min、10min、20min、30min、40min、60min、90min、120min，考察反应时间对体系吸光度的影响，结果见附图6。由图6可知，盐酸雷尼替丁与PCA瞬间可以反应完全，虽然随着反应时间的延长，吸光度有所降低，但是下降比例不大，且在2h内保持稳定。本发明选择反应时间为5min。
盐酸雷尼替丁胶囊的含量测定方法学考察
线性和范围
在最佳实验条件下，取0.20mL、0.40mL、0.60mL、0.80mL、1.00mL质量浓度为1.00mg·mL-1的盐酸雷尼替丁于5mL比色管中。按实验方法进行测定。以浓度为横坐标，吸光度为纵坐标作图得到标准曲线图。结果见附图7，结果表明，盐酸雷尼替丁浓度40.00～200.00μg·mL-1范围内重现良好的线性关系，回归方程为A＝0.00308c+0.0044，相关系数r＝0.9998。图7的浓度范围是最佳条件下得到的
检测限(LOD)和定量限(LOQ)
依据《中国药典》2015版四部9101药品质量标准分析方法验证指导原则项下基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法计算LOD＝3.3δ/S和LOQ＝10δ/S，其中δ是截距的标准偏差，S是标准曲线的斜率，得到其LOD和LOQ分别为10.16μg·mL-1、30.80μg·mL-1。
干扰物测定
当盐酸雷尼替丁浓度为180.00μg·mL-1时，考察常见药物辅料和无机离子对荷移反应的影响。在相对误差为±5％范围内，葡萄糖、蔗糖、淀粉等辅料和无机离子允许存在的最大倍数结果见表1。
表1常见辅料和无机离子对体系的影响
重复性
平行配制6份盐酸雷尼替丁样品溶液，按优化的方法测定其吸光度。6次测定结果RSD为0.40％，表明方法的重复性较好。
日间精密度
取盐酸雷尼替丁样品溶液，连续3d，按优化的方法测定吸光度。连续3d内测定结果的RSD为0.56％，表明该方法的日间精密度较好。
稳定性
取盐酸雷尼替丁样品溶液，按优化的方法测定。测定结果RSD为1.07％，表明Ran-PCA络合物在4h内较稳定性。
耐用性
取盐酸雷尼替丁胶囊20粒(标示量0.15g/粒)内容物，精密称定，研磨混匀，准确称取0.0675g，置100mL容量瓶中，加乙腈振摇使Ran溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，得Ran样品溶液。取1.00mL样品溶液至5mL比色管中，微小改变荷移条件，测定其含量。结果见表2。由表2可知，微小改变荷移条件时，对含量测定结果无显著影响。表明该方法耐用性良好。
表2耐用性测定结果
样品含量测定
本法：取盐酸雷尼替丁胶囊20(0.15g·粒-1)粒，研磨混匀，精密称取0.0675g置100mL容量瓶中，加乙腈振摇使Ran溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，得Ran样品溶液。按“3.1”项下优化的方法测定供试品的含量。
药典法：色谱条件：C18柱(Agilent公司，5μm，250mm×4.6mm)；流动相为乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸3.4mL置950mL水中，加50％氢氧化钠4.3mL，加水到1000mL，用50％氢氧化钠调节pH到7.05(22:78)；流速1.2mL·min-1；检测波长230nm；柱温35℃；进样量10μL。测定：取本品20粒，精密称定内容物，混合均匀，精密称定约相当于雷尼替丁量的20mg，置200mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取精密称取Ran对照品22mg，置200mL容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，同法测定。按外标法以峰面积计算，并将结果乘以系数0.8961，即得盐酸雷尼替丁样品中盐酸雷尼替丁的含量，其中系数通过仪器公式得到。
本法测定结果和药典方法测定结果见表3。由表3可知，两组方法的测定结果没有显著性差异。
表3 Ran含量测定结果
注：a为5次测量的平均值，95％置信区间t和F值分别为：t＝2.78，F＝6.39
1704009—盐酸雷尼替丁胶囊(江西汇仁药业股份有限公司)1608022—盐酸雷尼替丁胶囊(福建古田药业有限公司)B07160906—盐酸雷尼替丁胶囊(北京春风药业有限公司)加样回收试验
取已测知量的盐酸雷尼替丁样品溶液，共9份，分别以80％、100％、120％精密加入Ran对照品溶液，按优化的方法测定。结果见表4。
表4 Ran样品回收试验
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、盐酸雷尼替丁标准溶液的配制：使用乙腈将盐酸雷尼替丁标准品溶解并配制成0.8～1.2mg/mL的盐酸雷尼替丁标准溶液；
步骤二、盐酸雷尼替丁样品溶液的制备：取盐酸雷尼替丁样品，加乙腈使其完全溶解，然后过滤得到滤液和滤渣，滤渣用乙腈洗涤2～3次得到洗涤液，合并滤液与洗涤液得到混合液，用乙腈稀释混合液，得到盐酸雷尼替丁样品溶液；
步骤三、氯冉酸溶液配制：用乙腈溶解氯冉酸至浓度为2.6～3.4mg/mL，得到氯冉酸溶液；
步骤四、盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线：移取0.20～1.00mL的盐酸雷尼替丁标准溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，于室温反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线；
步骤五、盐酸雷尼替丁含量测定：移取0.20～1.00mL的盐酸雷尼替丁样品溶液于5mL比色管中，加入氯冉酸溶液0.3～2.0mL，用乙腈稀释至相应容量瓶刻度，摇匀，于室温反应0～120min，以试剂空白为参比，用紫外-可见分光光度计在350～600nm范围内进行光谱扫描，确定络合物的最大吸收波长为515～522nm，得到盐酸雷尼替丁样品溶液的吸光度；结合盐酸雷尼替丁标准溶液的吸光度-浓度吸收曲线得到盐酸雷尼替丁样品溶液中盐酸雷尼替丁的含量。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，其特征在于：步骤一中，盐酸雷尼替丁标准溶液的浓度为1.0mg/mL。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，其特征在于：步骤二中，盐酸雷尼替丁样品溶解后，使用滤纸进行过滤。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸雷尼替丁的含量测定方法，其特征在于：步骤三中，氯冉酸溶液的浓度为3.0mg/mL。
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| 宣春生等: "西咪替丁与氯醌酸荷移反应的研究", 《光谱实验室》 * |
| 赵辉等: "荷移分光光度法研究进展", 《化学试剂》 * |
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