CN109153955A - 计算机模拟活细胞 - Google Patents

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Abstract

可以使用微生物模型模拟微生物的行为和/或内部活动。此类模拟可用于测定处理、消毒剂、抗生素、化学疗法或与微生物相互作用的其他方法的功效，或提供关于微生物的一些其他信息。本文提供了用于以自动化方式拟合，细化或以其他方式改进此类模型的系统和方法。此类系统和方法包括进行全细胞实验以测定此类模型的预测与微生物样品的实际行为之间的对应性。基于此类测定的对应性，此类系统和方法还包括直接评估微生物和/或微生物组分的测定的离散特性组，并更新对应于离散组的特性的模型参数，使得模型的总体准确性得到改进。

Description

计算机模拟活细胞
发明背景
除非本文另有说明，否则本部分中描述的材料不是本申请权利要求的现有技术，并且不因包括在本部分中而承认是现有技术。
可以对活细胞或活细胞群体建模，使得通过使用模型模拟细胞对不同环境条件的响应可以快速且廉价地估计活细胞对多种不同环境条件的响应。可以进行此类模拟以评估治疗的功效(例如，保存人细胞或消除癌细胞或微生物细胞)，以测定改善细胞功能的环境配置(例如以产生增加量的抗体或其他细胞产物，以增加细胞的分裂速率)，测定细胞的修饰(例如，遗传修饰)以改善细胞的功能，或者根据其他一些应用提供信息。用于进行此类模拟的模型可以基于测定的关于细胞的组成或功能的信息，例如，细胞内或外部的一个或多个区室内的蛋白质、离子、DNA、RNA或其他代谢物或化学物质的相互作用的模型。
发明概述
本公开的一些实施方案提供了系统，其包含：(i)培养箱，(ii)偶联到培养箱的传感器，(iii)自动化实验室，以及(iv)控制器，其可操作偶联到培养箱、培养箱传感器和自动化实验室。培养箱含有微生物并且可控制以使微生物经受促进或抑制微生物生长的不同环境条件。微生物的生长与摄入或释放物质的微生物有关，并且微生物的每个情况包括多种组分。传感器可操作以测量微生物的至少一个外部特征，并且至少一个外部特征包括培养箱中微生物的量或培养箱中物质的量。自动化实验室可操作以测量微生物的至少一个内部特征，并且至少一个内部特征包括组分之一的量或两种或更多种组分之间的相互作用程度。控制器包括计算装置，所述计算装置编程为进行操作，包括：(1)控制所述培养箱以在规定测试期期间使所述微生物经受规定的环境条件组；(2)操作传感器以获得指示在规定测试期期间微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量；(3)访问微生物的模型，其中模型基于多个可调节参数预测微生物在规定的测试期期间对规定的环境条件组的响应；(4)测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在规定测试期期间微生物对规定环境条件组的预测响应对应于由传感器获得的一个或多个测量，其中至少一个参数涉及微生物的至少一个内部特征；(5)操作自动化实验室以测量微生物的至少一个内部特征。
本公开的一些实施方案提供了方法，其包括：(i)使微生物在培养箱中在规定测试期期间经受促进或抑制所述微生物的生长的规定环境条件组，其中所述微生物的生长与吸收或释放物质的微生物相关，并且其中所述微生物的每个情况包含多种组分，和(ii)操作传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量，其中所述传感器偶联到所述培养箱，并且其中所述至少一个外部特征包括培养箱中的所述微生物的量或培养箱中的所述物质的量。该方法还包括：(iii)访问所述微生物的模型，其中所述模型基于多个可调节参数预测所述微生物在所述规定测试期期间对所述规定环境条件组的响应；(iv)测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在所述规定测试期期间所述微生物对所述规定环境条件组的预测响应对应于由所述传感器获得的一个或多个测量，其中所述至少一个参数涉及所述微生物的至少一个内部特征，并且其中所述至少一个内部特征包括所述组分之一的量或两种或更多种组分之间的相互作用程度；(v)操作自动化实验室以测量所述微生物的所述至少一个内部特征。
通过阅读以下详细描述并适当参考附图，这些以及其他方面、优点和替代方案对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
附图简述
图1示出了示例性微生物。
图2是示例方法的流程图。
图3是示例系统的功能框图。
发明详述
在以下详细描述中，参考形成其部分的附图。在图中，除非上下文另有指示，否则类似的符号通常标识类似的组件。在详细描述、附图和权利要求书中描述的说明性实施方案并不意味着是限制性的。在不脱离本文提出的主题的范围的情况下可以利用其他实施方案，并且可以进行其他改变。容易理解的是，如本文一般描述的并且在附图中示出的本公开的方面可以以极其多种不同构造来布置、替换、组合、分离和设计。
此外，本文公开的实施方案涉及微生物。预期如本文所述的微生物(例如与本文描述的系统相互作用的微生物，作为本文所述方法的主题的微生物)可包括多种活生物体中的一种或多种。如本文所述，微生物可以包括任何一种或多种：细菌、变形虫、真菌、抗议物(protest)、从动物中提取的动物细胞、克隆动物细胞、从植物中提取的植物细胞、克隆植物细胞、从人提取的人细胞、克隆的人细胞，原核生物、真核生物或一些其他微生物。此外，如本文所述的微生物可包括单一类型微生物的多种遗传变体或菌株。例如，如本文所述的微生物可包括生物体的多种遗传变体，其就例如一种或多种特定的基因和/或等位基因、特定的核苷酸、特定基因位置内的核苷酸序列的重复序列数目、一个或多个基因或基因部分的存在或不存在(例如，敲除)，或一些其他遗传信息而言不同。此类变体可以是天然存在的(例如，微生物的遗传变体各自表现出基因的不同天然存在的等位基因)或可以是人工的(例如，表现出人工诱导的单核苷酸多态性的遗传变体、重组基因、或其他人工遗传修饰)。如本文所述的对微生物建模的方法可以包括对微生物的单一情况(例如单一动物细胞)的建模，或者可以包括对例如彼此相互作用的微生物的多个情况(例如，细菌细胞集落)建模。
I.概述
微生物(例如，细菌、变形虫、哺乳动物细胞、植物细胞)的准确模型可以允许在模拟中快速且廉价地进行微生物的各种实验。可以进行此类模拟实验以促进各种应用。在一些情况中，可以进行模拟实验以了解各种环境因素和其他因素对微生物发育和/或微生物对其环境的影响的相互关系。例如，可以进行此类模拟实验以测定环境条件组，其增加微生物的生长速率或增加微生物的感兴趣物质的生产速率(例如，抗体、激素、蛋白质、酶)。另外/或者，可以进行模拟实验以了解微生物组成的变化(例如，微生物的遗传或表观遗传组成的变化)对微生物的发育或行为的影响和/或了解蛋白质结构变化对此类蛋白质功能的影响。例如，可以进行此类模拟实验以测定微生物基因组中的变化，其增加微生物的生长速率或者增加微生物的感兴趣物质的产生速率。可以根据其他应用使用此类微生物模型和使用此类模型的微生物模拟。
此类微生物模型可包括许多参数，每个参数对应于(例如，“建模”)微生物的结构和/或功能的方面。例如，此类模型的参数可以对应于微生物中组分(例如，蛋白质、RNA的特定序列、代谢物、离子)的离散情况的量和/或数目、酶的反应速率、酶对底物或辅因子的亲和力、DNA或RNA序列与相关蛋白的功能或特性之间的关系、酶或膜蛋白功能的pH依赖性、或微生物元件的其他一些特性。可以基于科学文献测定此类模型的结构以及模型的此类参数的值。另外/或者，可以通过实验测定感兴趣的特定模型参数的值。
此类模型的实用性可以与它们在物理实验中能够准确预测微生物的行为有关。然而，由于可以构成此类模型的许多不同参数，可能难以校正模型以更准确地预测微生物的行为，例如，基于新收集的实验数据。为了开发微生物的准确模型，自动化系统可以操作以将微生物暴露于各种不同的环境条件(例如，pH、光照水平、温度)和/或各种不同的遗传修饰(例如，单核苷酸多态性(SNP)、微生物基因组中特定位置的不同数目的简单序列重复序列(SSR)、特定基因的不同等位基因的选择、一个或多个基因或基因部分的敲除、通过改变控制基因表达的启动子修饰基因表达，以及测量关于微生物对此类测试条件的响应的一些外部信息(例如，生长速率、物质的消耗速率、物质的产生速率)。然后，系统可以测定一个或多个模型参数的组，其可以经修改，使得修改的模型的预测更准确地对应于针对各种测试条件对微生物进行的观察。
然后，可以由系统通过实验测定此类候选参数的值，并且更新微生物的模型以反映实验测定的所选参数的值。通过重复该过程(例如，通过重复温育微生物样品的过程，测定微生物模型的一组潜在参数修饰以匹配观察到的微生物行为，通过实验评估测定的参数组，并更新模型以匹配所选参数的评估)，可以产生准确的微生物模型。
此类系统可以经配置为进行此类实验以改进微生物的模型而无需重大的人为干预。也就是说，此类系统可以包括机器人实验室设备、高通量筛选装置、自动分离设备(例如，自动层析或过滤装置)、菌落挑选器(picker)、数字显微镜或其他自动化实验室设备，以使系统能够温育微生物样品，测量此类温育样品的外部特性(例如，生长速率、培养箱内的分析物浓度)，直接评估微生物的特性(例如，微生物的组分的量或计数)和/或微生物的组分的特性(例如，亲和力、反应速率、微生物酶的pH依赖性)，或进行一些其他过程以评估微生物和/或其组分的特性。
此外，可以根据一些另外的目标来进行模型细化的此类过程。此类目标可以包括增加微生物的生长速率，增加微生物产生感兴趣的物质(例如，抗体、蛋白质、酶)的速率，提高微生物产生感兴趣的物质的效率(例如，减少微生物使用的糖或其他代谢物的量以产生感兴趣物质的量)，降低不需要的物质的产生速率，或一些其他目标。例如，可以使用微生物的模型选择培养箱中的环境条件和/或应用于微生物的遗传修饰，以增加微生物的生长速率或满足一些其他目标。在此类实例中，微生物模型的准确性的改进可以促进模拟中的环境条件和/或遗传修饰的测定，以提高微生物的生长速率，提高微生物产生感兴趣物质的效率或速率，或改善微生物的一些其他质量。
应当理解，上述实施方案和本文描述的其他实施方案出于解释的目的而提供，而并不意图是限制性的。
II.示例性微生物及其模型
可以为微生物或一些其他感兴趣的系统创建模型，以便预测系统对某些输入或其他条件的响应，了解系统行为，优化一些相互作用或系统的干预(例如，通过使用模型的重复模拟系统)，激发进一步的实验或测试以改进系统的模型和/或改进对系统的结构和/或行为的整体理解，或提供一些其他益处。模型可以包括系统的结构和/或行为的数学或其他描述，并且可以评估此类数学描述(例如，“模拟”)以在暴露于也可以在模型中以数学表示的条件时预测系统的行为。例如，钟摆的模型可以包括钟摆的质量对局部重力场以及通过杆或钟摆的其他支撑结构施加在质量上的力的响应的数学描述。可以在多个时间点和/或响应于用感兴趣的环境扰动和/或与感兴趣的环境相互作用(例如，当钟摆暴露于一系列脉冲时，例如，如来自钟的擒纵机构，可以模拟示例钟摆的速度和位置)的建模系统测定建模系统的参数和/或变量的状态(例如，实例中的钟摆的质量的速度和/或位置)。
此类模型可用于预测感兴趣的系统(例如，人细胞、酵母细胞、产生重组蛋白的细菌或一些其他微生物)对各种环境和/或系统的各种修饰(例如，遗传修饰)的响应。可以进行此类预测以测定治疗的有效性(例如，前瞻性抗生素化合物对细菌的有效性、前瞻性治疗对健康人细胞的毒性)，测定环境条件和/或遗传修饰以改善微生物生长或活性的一些方面(例如，提高细菌产生抗体、蛋白质或其他产物的速率或能量效率)，或通过使用计算机或其它计算基板进行模拟，而非通过对感兴趣的微生物(或其他系统)的物理样品进行许多物理实验来测定关于微生物或其他系统的一些其他信息。此外，若模型具有准确的结构和/或参数，则可以通过基于关于微生物的实验观察或其他信息拟合模型的参数、结构或其他特性来测定关于微生物(或其他建模系统)的进一步信息。
微生物的模型可包括描述微生物特性的许多参数。此类参数可以在使用模型模拟微生物期间固定，可以在模拟中随时间变化，可以描述变化参数或变量的初始值和/或设定点，或者可以以某种其他方式涉及微生物的一种或多种特性。固定参数可以对应于基本上不随时间变化的微生物的特性，例如，酶与底物的结合常数、一种或多种分析物与一种或多种产物分析物的反应常数、在用于模拟的时间表内相对稳定的蛋白质或酶的量、或微生物的元件和/或微生物的子部分的一些其他物理特性。不同参数可包括分析物(例如，离子、氧、ATP、代谢物)的浓度、微生物整体内和/或微生物区室内物质的体积(例如，微生物的内质网内的流体体积)、微生物环境中的分析物或产物的浓度或量、酶、蛋白质、DNA或RNA的部分、或一些其他物质的数目、或者微生物和/或微生物的子部分的元件的一些其他物理特性。。
如本文所述，微生物可包括多种不同的活的生物和/或细胞。微生物可包括细菌、原生动物、真菌、藻类、多细胞生命形式的配子或一些其他单细胞生物的一种或多种情况。或者，微生物可包括多细胞生物的一种或多种细胞，例如人细胞、动物细胞、植物细胞、真菌细胞、多细胞藻细胞或某些其他类型生物体的细胞。微生物可包括多种组分，例如蛋白质、多肽、脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、核苷酸、碳水化合物、糖、多糖、离子、磷脂、肌动蛋白、肌球蛋白或其他细胞骨架组分、膜、膜结合蛋白和/或跨膜蛋白、细胞器、囊泡或构成微生物的其他物质或结构。此类微生物的生长和/或代谢可包括微生物从微生物的环境中吸收或对微生物的环境释放一种或多种物质(例如，代谢物、糖、抗体、蛋白质、废产物)。此外，微生物的生长可包括微生物的大小增加、分裂、出芽、产生子细胞/微生物、或以其他方式生长和/或繁殖。
举例而言，图1示出了微生物100。微生物100位于环境110a(例如，自然环境，包括规定量的一种或多种分析物和/或物质的实验室环境)并且通过细胞壁115a将微生物100的内容物与环境110a分离。微生物100的内容物被另外的膜分成细胞溶质110b、核110c和内质网110d。注意，此类划分旨在作为微生物的内容物和组织的非限制性说明，并且在实践中微生物可具有更多或更少的结构/内容物和/或可包括备选的结构/内容。例如，原核微生物可以在其细胞壁内基本上不包括划分和/或膜。
蛋白质、膜、酶、转运蛋白、通道、转录酶、离子、代谢物、磷酸盐、小分子、DNA链、RNA链和构成微生物100的其他组分可以以多种方式相互作用以实现微生物100的生长和代谢。这可以包括创建微生物100的物质和/或组分(例如，从微生物100中存在的游离氨基酸或其他物质产生蛋白质的额外情况)，破坏微生物100的物质和/或组分(例如，通过使此类物质与微生物100中的水反应以将物质水解成组成氨基酸或其他元件)，在微生物100的区室和/或区域之间和/或对环境110a或从环境110a中转运物质和/或组分，将组分形成为较大的结构(例如，溶酶体、分泌囊泡、细胞器、细胞骨架结构，参与生长和/或复制，或其他过程。
可以创建模型以预测微生物100在环境110a内的行为。可以创建此类模型以在期望的准确性和/或保真度水平上对微生物100进行建模。准确性和/或保真度的水平可以直接代表微生物100的每个原子。例如，可以创建模型以模拟构成微生物100的每个分子和/或原子，使得微生物100由模型的多个原子(例如，碳、氢、氧、氮、磷、硫)表示。或者，可以创建模型以抽象微生物100的一些细节。例如，可以创建模型以将微生物100模拟为一组区室(例如，对应于核110c、胞质溶胶110b和内质网110d)，每个具有相应的建模的特性(例如，体积、渗量、一种或多种物质和/或组分的量、区室内和/或区室之间的浓度梯度)。模型可以是将微生物的某些方面抽象到第一水平，而将其他元件抽象到另一水平的结构。例如，模型可以表示第一组分(例如，离子、小分子或一些其他快速扩散物质)的量作为区室间的单一浓度，而表示的第二组分(例如，大分子、DNA或RNA链、蛋白质、通道或结合到膜上的其他结构)量具有根据区室内和/或区室边缘的位置而变化的浓度和/或具有可以在建模的微生物内具有各自的离散位置的第二组分的多个离散情况。
此外，可以将组分建模为具有多个不同的状态。例如，离子通道可以被建模为具有三种不同的状态：“闭合”、“打开”和“未激活”。模型可以规定每种不同状态下此类组分的特性以及组分在不同状态之间过渡的条件。模型可以代表组成的每个离散情况的此类状态；或者，模型可以抽象此类信息，例如，通过将此类组分的多个情况的状态表示为在每个状态或某些衍生状态中的统计测定的组分群体。
可以创建此类模型，从而以多种不同的方式以及在多种不同的时间段内模拟微生物100随时间的行为。此类模型可以在多个离散时间点时预测微生物的状态、构造、行为或其他特性。在使用模型的模拟内，此类时间点的定时可以在时间上规则地间隔或者根据一些其他考虑来测定(例如，基于自适应求解器(adaptive solver)的输出，其配置为选择更紧密间隔的时间点以在模拟时间期间模拟，其中在模拟微生物中发生更快的事件和/或变化)。另外/或者，可以使用连续时间变量来模拟微生物的方面，例如，通过测定描述微生物的结构和行为的模型的方程的连续时间解进行。模型可描述离散过程(例如，底物或其他物质与酶、蛋白质或其他配体的结合和解结合(un-binding))和/或连续过程(例如，在微生物的区室或区室的区域之内或之间的扩散和/或质量传递)。
图1示出了微生物100的许多过程和/或组分，其可以由模型描述或以其他方式并入模型中，使得使用该模型来模拟微生物100的行为可以导致包括此类过程和/或组分的影响的预测。图1中的箭头表示微生物100的物质和/或组分的移动。在微生物100的模型中，这些移动可以通过物质的离散表示的运动、模型的区室或其他区域(例如，区室中的区域)中的物质的浓度或量的变化和/或模型的另一区室或其他区域中物质的浓度或量的相应减少来表示。
这可以包括在模型的区室之间转移物质。例如，图1示出了信使RNA 115链从核110a内移动到位于内质网110d表面上的核糖体140。在另一个实例中，图1示出了物质(例如，相同物质)从环境110a(125，由细胞膜115a中的通道120促进)移入胞质溶胶110b和从胞质溶胶110b移出进入环境110a(155，由另一个通道150促进)。微生物100的区室之间的物质和/或组分的此类运动可以通过通量来表示，所述通量本身根据浓度梯度，分配系数，跨膜电压或模型中表示的微生物100的其他方面来测定。此外，此类转移和/或其特性可以基于模型中表示的其他因子来测定，例如，区室之间的膜中存在的通道的数目、微生物的区室中的ATP或一些其他物质的浓度和/或区室之间的化学浓度梯度以提供此类转移的能量、或一些其他因子。
如微生物100的模型中所表示的，与微生物100的区室之间的物质或组分的转运相关的此类通道或其他因子(例如，ATP)可以由微生物100的组分产生并在微生物100内(例如，在区室之间或区室内，在膜上的位置之间)转运到膜(例如，115a)或其他目的地。这通过图1中的实例例示，其中核糖体140产生通道120(例如，产生一种或多种构成通道的蛋白质)，其被转运145到细胞膜115a。注意，其他步骤和/或过程可以包括在通道或者由微生物100的元件产生的其他组分或物质的生产和转运中。例如，一个或多个核糖体可以产生相应的蛋白质(例如，不同的蛋白质，相同的蛋白质，单一蛋白质的不同同种型)，并且这些产生的蛋白质可以插入内质网(ER)110d的内腔和/或ER 110d的膜中。随后，蛋白质可以组装在一起，经历翻译后修饰，经历切割或磷酸化，经历一种或多种单糖或多糖的添加，被包装到囊泡中(在腔内，囊泡壁上和/或经由囊泡壁)，或者微生物100的区室或区域之前的一些其它修饰和/或转运。微生物100的模型可以直接表示此类过程和/或可以将此类过程抽象为一个或多个简化参数。例如，模型可以通过总体速率表示蛋白质或其他组分的产生，所述总体速率基于蛋白质合成根本的过程的预测或模拟，基于实验测量或基于一些其他过程来测定。
微生物100的模型可以包括在模型的区室内转移物质的表示。例如，图1示出了细胞溶质110b内的蛋白质130从核糖体140到细胞溶质110b中的位置的移动。微生物100的区室内和/或沿着微生物100的膜的物质和/或组分的这些运动在模型中可以通过通量来表示，所述通量本身根据浓度梯度、分配系数、跨膜电压、转运蛋白和/或结构(例如，细胞骨架元件)的存在、或模型中表示的微生物100的其他方面决定。或者/另外，模型可以将区室内的物质或组分的量表示为单一浓度或量(例如，物质的离散情况的数目)，在此情况下，区室的区域之间的转运可以由模型表示为是有效瞬时的(例如，对于小的可移动的分子和/或对于小体积或面积的区室和/或膜)。
微生物100的模型可以进一步包括微生物100的组分或物质(例如，蛋白质、DNA链、RNA链、酶、辅因子、配体、细胞骨架元件、底物或微生物100的其它物质或组分)的合成或分解的表示、微生物100的组分的修饰(例如，磷酸化、交联、折叠、或DNA、RNA或蛋白质的其他过程、与辅因子和/或配体的结合)、合成或分解微生物100内的其他物质(例如，ATP或ADP的产生、ATP转化为ADP，或反之亦然)，或微生物100的其他化学过程。例如，图1显示了由位于细胞溶质110b中的蛋白质130促进的过程。第一和第二试剂和/或辅因子135，125与蛋白质130相互作用(例如，作为辅因子与蛋白质130结合，由蛋白质130结合，通过与蛋白质130的相互作用扩充或以其他方式修饰)以产生产物155。蛋白质本身130由核糖体140使用存在于微生物100的细胞溶质110b和/或其他区室中的氨基酸、转移RNA和/或其他物质转录信使RNA(例如，115)产生。
模型可以将此类过程描述为在模型的整个区室中和/或在模型的膜或其他分区(partition)间发生，或者可以将此类过程表示为发生在区室内和/或膜或分区上的离散位置处。模型可以描述与酶、底物、辅因子、试剂、产物或其他物质相关的此类过程的进行。例如，基于胞质溶胶110b中的试剂125、135和蛋白质130的浓度和/或量，可以使用模型测定蛋白质130的产物155的产生速率。此外，在过程中涉及的一种或多种物质或组分由该模型表示为该物质或组分的一个或多个离散情况的组的情况下(例如，其中模型将过程表示为由特定酶的个别情况进行)，使用模型预测微生物100的行为可包括通过物质或组分的每个离散情况预测过程的进行。
或者/另外，可以在模型中抽象过程(例如化学合成)的进行，例如，可以基于多种其他因子(例如，模型的相关区室中的酶、试剂和辅因子的量、酶、试剂和辅因子彼此的结合和解离常数、环境110a温度)来测定产物(例如，155)的总体产生速率。可以基于模型中包括的其他信息(例如，酶、试剂和辅助因子的结合和解离常数)，基于实验观察(例如，基于为了测量多种不同条件间产物的生产速率而进行的多种实验)，或基于一些其他信息来测定此类抽象的参数(例如，用于基于模型的其他因素来预测产物的生产速率的模型的方程系数)。
在微生物100的模型中描述的过程可以包括将DNA转录成RNA，将RNA转录成多肽(例如，通过核糖体)的过程，以及多肽折叠或以其他方式修饰成蛋白质、酶或其他物质或细胞组分的过程。通过此类转录过程产生的蛋白质或其他物质的特性可以使用模型以多种方式测定。在一些实例中，模型可包括由离散数目的不同等位基因、可变剪接或微生物100的一组基因中的每个的其他变体产生的蛋白质的特性的描述。在此类实例中，通过转录特定基因的特定变体产生的蛋白质的特性可以基于查找表或其他关联来自特定转录基因变体的模型描述的信息的手段来测定。另外/或者，模型可以包括描述基因序列(例如，单核苷酸多态性，基因内微卫星中DNA基序的重复的鉴定、位置或数目)变化和通过转录或与基因转录相关的其他过程产生的蛋白质或其他组分或物质的特性(例如，与一种或多种底物或物质的结合亲和力，与试剂或其他物质的结合或解离常数，由转录产物的作用催化的反应或其他过程的时间常数)变化之间的关联的信息。
微生物100的模型可以包括微生物100和/或其元件(例如，特定的蛋白质、酶、DNA或RNA片段、细胞骨架元件、细胞器)的结构和/或行为如何受环境条件影响的描述。此类环境条件可以包括温度、渗量、pH、电流或电压、磁场、重力场、应力或应变(例如，通过环境中的物体或其他微生物和/或通过环境中的流体流动施加到微生物100和/或其元件的应力或应变)、光(例如，红外、紫外或可见光)、射频信号、或微生物可暴露的其他能量、物质、力或其他条件。环境条件可包括抗生素、抗体、放射性物质、疫苗、化学治疗物质、其他微生物或病毒、或微生物环境中的其他物体或物质的存在。
如本文其他地方所述，微生物(例如，100)模型可以个别模拟微生物的每个原子、分子、蛋白质或其他组分，或者可以抽象此类元件的集合。模型可以包括此类抽象，以便使用较少的计算资源和/或使用每个抽象元件的特性的较少直接测量来准确地预测微生物的抽象元件的行为、相互作用和/或效果(例如，通过测量一组蛋白质、酶、辅因子和微生物的其他元件测量产物产生速率，而不是通过测量个别蛋白质、酶、辅因子和其他元件的特性)。此外，通过检测微生物(或其元件)满足某些条件并且响应地改变建模的微生物的某些方面，可以通过模型预测和/或模拟微生物内的某些行为或其他过程。模型可以规定此类操作，以允许模拟和/或预测微生物的特定复杂行为或过程，而在更高的抽象水平上描述微生物的结构和过程(例如，离散的区室，组分的浓度，而不是具有相应位置和结构互连的离散组分)。
例如，参与细胞分裂的微生物可以包括多种细胞骨架组分，其对齐和/或互锁并且作用为移动微生物的元件(例如，染色体，细胞器)，以改变微生物的形状，从而将微生物的体积分成两个或多个子细胞，或一些其他过程。不同于描述和模拟微生物的细胞骨架元件和/或其他微生物组分的位置、互连、运动和其他特征，模型可以描述指示参与分裂的微生物的条件(例如，重复染色体的存在)。模型还可以包括一组程序的描述以应用于模拟的微生物，从而实现近似分裂的模拟微生物的变化(例如，将微生物分成两个或更多个子微生物，消耗微生物内一定量的ATP或其他能量来源，子微生物内的组分或物质的浓度或数目相对于亲本微生物的变化)。当模拟微生物时，若描述的条件存在于模拟微生物中，则可以进行该组程序以实现将模拟微生物分成两个或更多个模拟子微生物。
微生物的模型可用于促进多种功能或应用。模型可用于预测微生物对多种不同环境条件和/或对微生物结构的遗传或其他修饰的响应(例如，生长速率、产物的产生速率、代谢物的消耗、或一些其他物质的产生或摄入的速率)。可以进行这些预测以测试物质在修改微生物功能的某些方面的功效。例如，可以进行此类预测或模拟以评估原料溶液在促进期望物质的产生，评估抗生素或杀菌剂杀死微生物的功效，评估物质(化疗药物)对微生物的负面影响，评估提出的遗传修饰改变微生物的某些特性(例如，期望物质的产生速率)的功效，或测定关于微生物和/或其与环境的相互作用的一些其他信息。使用该模型由计算机进行的此类评估可以比使用微生物样品通过实验直接测量此类信息更快速且成本更低地进行。
本文中的元件、配置和其操作以及微生物和/或其模型的其他描述旨在作为非限制性的说明性实例。微生物可以包括与本文描述的那些微生物类似或不同配置的另外或备选的元件和/或过程。此类微生物的模型可以以多种方式对此类元件或过程进行建模和/或可以通过抽象的方式对此类元件或过程的子集的效果和/或相互作用进行建模，例如通过对应于此类元件或过程的总体效果和/或相互作用的多个参数代表多个微生物组分的操作而非直接代表每个元件或过程。此外，本文描述的模型和系统可以根据所描述的应用来配置和/或使用，或者可以相对于一些其他应用来配置和/或使用。预期微生物模型和用于开发、细化和/或使用此类模型的系统和方法的其他应用。
III.示例性方法
如本文所述的微生物模型可包括许多对应于微生物结构和功能特性的参数。此类模型的效用可以与使用模型进行的预测的准确性和/或模型相对于微生物的逼真性有关。因此，测定模型参数的准确值可以是有利的。
可以使用多种信息源来测定和/或生成此类模型的结构和/或参数值。在一些实例中，来自科学文献的信息可用于测定模型的特性。这可以包括将微生物的特定物理特性的实验测量和/或微生物的元件的公开模型(以及此类模型的任何实验或其他方式测定的参数)掺入模型中。此类信息可以与感兴趣的特定微生物，与相关微生物(例如，在模型的至少一个方面的背景下已知或怀疑类似于感兴趣的微生物表现的微生物)，与分离的系统(例如，已知或怀疑存在于微生物中的特定代谢过程或途径，分离的蛋白质、酶或微生物的其他组分的活性)，或以某种其它方式与模型和/或微生物的元件或过程的一个或多个方面相关。
还可以通过对微生物和/或元件或过程进行实验或者与微生物相关联以测定关于微生物内部特征的信息改进模型(例如，可以改变模型的参数、结构或其他方面以改善使用模型做出的微生物对一组或多组规定环境条件的预测响应的准确性)。微生物的内部特征可包括微生物的结构和/或内容物的任何特征或特性以及此类内容物之间相互作用的特性。例如，微生物的内部特征可包括微生物的组分(例如，蛋白质、具有特定序列的RNA链、核糖体、辅因子、ATP、试剂、反应产物、通道、受体)之一的量、微生物的两种或更多种组分之间的相互作用程度(例如，蛋白质和辅因子、底物或微生物中的一些其他物质之间的亲和力，描述微生物中的试剂或其他物质之间反应的反应系数)、微生物的物质或组分的特性、此类物质或组分之间相互作用的特性、或微生物结构或内容物、此类结构或内容物之间的相互作用、和/或微生物的过程的一些其他特性。
进行测量微生物内部特征的实验可以包括通过实验直接测量微生物和/或微生物的元件或过程的物理特性。测量的内部特征可以包括微生物中一种或多种组分或其他物质的量、一种或多种化学过程的反应常数、微生物中物质的解离和/或结合常数、配体或其他微生物组分对各种底物或其他物质的亲和力、微生物区室(例如，细胞核)的体积和/或渗量、或微生物的一些其他物理特性。测量的内部特征可以是微生物的特定元件或过程的特性(例如，从特定基因或基因变体转录的多肽的折叠几何形状)和/或元件或过程组或者微生物的此类方面的系统的特性(例如，将各种试剂、酶、辅因子或微生物的其他特性的浓度与微生物内物质的产生速率相关的参数)。然后可以使用这些测量的内部特征来设定或更新微生物模型的相应参数。
例如，微生物中特定蛋白质、DNA或RNA序列或其他物质或组分的量(例如，物质的基线量，当某些环境条件存在时存在于微生物中的物质的量)可以通过实验测定(例如，通过分离微生物的一个或多个情况的样品的组分，通过对微生物的一个或多个情况进行成像，通过对微生物进行遗传修饰以对物质添加荧光或其他方式可检测的元件，和/或通过一些其他手段或过程)。可以更新对应于测量量的模型参数(例如，模型微生物中的物质的基线量，模型微生物中的某些过程的性能比率，所述过程对应于由测量物质进行的过程)以反映实验测定的物质量。
为了测定此类模型的参数和/或结构，可以通过实验测量微生物的每种组分和过程的内部特征。然而，微生物可以包括多个此类组分和/或过程，使得对于模型的每个参数进行此类测量在成本、时间或一些其他考虑方面是禁止的。进行此类实验测量以测定特定模型参数的值可以是有利的，对于所述特定模型参数测定更新的(例如，更准确的)值可以增加模型的预测的准确性。此类模型参数可以包括参数，其在文献中没有准确描述(例如，已经报道具有宽误差棒的参数)，其已经在文献中描述用于与被建模的微生物不相同但是其数值可用于产生微生物的初始模型的微生物，其尚未在文献中描述，或者对于该参数，当前参数值具有低置信度。此类参数可以包括对模型的预测具有大幅度影响的参数，使得准确测量参数的值可以增加当模型已被更新以掺入参数的测量数值时使用模型预测的微生物行为的准确性。
另外/或者，当微生物暴露于多种不同的环境条件时，可以进行实验以检测微生物的一个或多个情况(例如，微生物的培养样品)的一些外部特征。微生物的外部特征可包括通过暴露于不同环境条件而产生的微生物的生长速率和/或量(例如，微生物的情况数目，一个或多个微生物情况的体积)、微生物环境中的物质量(例如，微生物释放的抗体、蛋白质、废物质或其他物质的量、微生物吸收的试剂、代谢物、糖或其他物质的量)、微生物对环境的影响(例如，pH的改变、温度的变化、发射的光)、或微生物的一些其他特性和/或微生物与环境的相互作用。在多个不同的应用环境条件间测量的此类外部特征可用于拟合微生物模型的参数。然而，可以难以测定模型的哪些参数调节为使得模型预测微生物的外部特征对应于通过实验测量的外部特征。例如，可以调节模型的参数，使得模型准确地预测实验测量的外部特征，尽管模型参数具有与微生物的相应物理特性(例如，相应的内部特征)的数值不相似的数值。
可以使用微生物内部特征的测量(例如，对应于微生物模型的参数的特征)和测量微生物的温育样品的外部特征的组合来开发微生物的准确模型。特别地，可以对微生物样品进行一种或多种不同环境条件的实验，并在暴露于不同环境条件时测量微生物的一种或多种外部特征。然后可以使用该信息来测定微生物模型的离散参数组，其可以调节为使得模型更准确地预测微生物的测量的外部特征。然后可以测量对应于这些测定的参数的微生物的内部特征，并且可以更新模型以反映内部特征的测量。此类方法可以在微生物模型的开发和/或细化中具有多种益处。这些益处可包括减少微生物内部特征的实验测量数目，通过基于测量的微生物内部特征(而不是仅基于测量的外部特征)的模型更新来避免模型的过度拟合，以及相对于开发和/或细化此类模型的其他方法的其他益处。
此类方法可以由自动化系统进行。此类系统可以包括多种培养箱、自动化实验室设备、传感器、成像装置、化学装置、机器人系统或其他元件，以便在最小人为干预或没有人为干预的情况下促进方法各方面的性能。此外，方法的此类自动化性能可以允许方法的快速迭代的性能，使得微生物的模型可以快速细化并且相对于微生物的实际结构和功能更准确。
图2示出了此类方法200的元件。方法200包括使微生物在培养箱中在规定的测试期期间经受促进或抑制微生物生长的规定环境条件组(210)。微生物的生长与吸收或释放物质(例如，糖、氧、二氧化碳、水、化学能源、代谢物、离子、维生素、蛋白质、酶、抗体、代谢废物、氨、尿素)的微生物有关并且微生物的每个情况包括多种组分(例如，蛋白质、酶、DNA或RNA链、通道、受体、肌动蛋白、肌球蛋白、细胞骨架元件、膜、磷脂)。由微生物摄取或释放的物质可以是微生物的组分。
方法200还包括操作偶联到培养箱以在规定的测试期期间获得指示微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量(220)的传感器。外部特征可包括培养箱中微生物的量(例如，微生物的一个或多个情况的体积，微生物的情况的数目，微生物的质量)、微生物摄取或释放的物质的量(例如，分泌物情况的浓度、质量、体积、数目)。
方法200还包括访问微生物的模型(230)。模型能够用于基于多个可调节参数在规定的测试期期间预测微生物对规定的环境条件组的响应。预测微生物的响应可以包括预测微生物的量(例如，预测生长速率、微生物的情况数目、微生物的体积或质量)、微生物摄入或释放的一种或多种物质的量、微生物对环境的影响(例如，pH的变化、发射的热能的量、发射的光能的量)或微生物的一些其他外部特征。预测微生物的响应可以进一步包括预测微生物的多个内部特征。
方法200还包括测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在规定测试期期间微生物对规定环境条件组的预测响应对应于一个或多个由传感器获得的测量(240)。测定的至少一个可调节参数涉及微生物的至少一个内部特征。此类内部特征可包括微生物的一种或多种组分的量(例如，分泌物情况的浓度、体积、质量、数目)、此类组分的状态或特性(例如，DNA链的磷酸化的状态，多肽的折叠状态)、两种或更多种此类组分之间的相互作用程度(例如，配体和底物之间的结合亲和力)、或微生物的一些其他内部特征。方法200还包括操作自动化实验室以测量与测定的多个可调节参数中的至少一个参数相关的微生物的至少一个内部特征(250)。
方法200可以包括其他元件。例如，方法200可以包括基于测量的微生物的至少一个内部特征更新微生物的模型(例如，调节与测量的内部特征相关的模型的一个或多个参数以对应于内部特征的测量值)。另外/或者，可以基于当微生物暴露于一种或多种不同的规定的环境条件组时测量的微生物的外部特征来更新模型。除了模型的更新参数之外，可以将新结构或机制(例如，代谢途径、用于在模型的区室之间转移物质的手段)添加到模型和/或可以基于微生物的测量内部或外部特征从模型中移除机构或结构。
方法200可以包括使用该模型以便于在暴露于感兴趣的环境时和/或当已经对微生物应用遗传修饰时测定关于微生物行为的一些信息。例如，方法200可以包括预测微生物对暴露于物质(例如，化疗药物、抗生素、生长培养基)和/或添加或修饰一种或多种基因(例如，应用一种或多种规定的单核苷酸多态性)的响应。方法200可以包括进行多个此类预测或使用一些其他方法(例如，将优化算法应用于模型)以测定所应用的环境条件组的修改和/或微生物的基因组的修改以改善微生物行为的某些方面，例如，增加微生物产生的物质的速率或量(例如，增加抗体或重组基因产物的产生速率)，以增加微生物产生此类物质的化学能量效率，提高或降低微生物的生长和/或死亡率或概率，或增加或减少微生物行为的某些其他特性。然后可以根据测定的修饰(例如，用修饰的基因组和/或暴露于修饰的环境条件组)温育微生物样品。
可以迭代地进行方法200的元件。也就是说，除了方法的重复进行元件以外，模型的参数可以基于微生物的温育样品的外部特征的各轮测量和微生物的内部特征的测量来迭代更新。例如，可以基于测量的微生物的至少一个内部特征来更新模型。在第二规定的测试期期间，微生物可以经受规定的第二环境条件组。此外，可以操作传感器以在第二规定测试期期间获得微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量。方法200可以进一步包括测定可以调节更新模型的多个可调节参数中的另外的至少一个参数，使得微生物对第二规定环境条件组的预测响应对应于在第二规定的测试期期间由传感器获得的一个或多个测量。然后，方法200可以包括操作自动化实验室以测量微生物的另外的至少一个内部特征。然后可以基于测量的另外的内部特征和/或基于在第一和/或第二规定时间段期间测量的微生物的外部特征来进一步更新更新的模型。
方法200可以包括以此类方式迭代地更新模型多次。方法200可以迭代地将模型更新规定的次数，直到模型的预测相对于微生物的内部和/或外部特征的实验测量的准确性超过规定的阈值，或者直到达到某些其他条件。在一些情况中，可以在方法200的迭代中规定应用于微生物和/或微生物基因组的环境条件组，以增加或减少微生物的一些特性，例如，增加微生物产生抗体、重组基因产物或其他物质的速率。在一些情况中，可以在方法200的迭代间规定应用于微生物和/或微生物基因组的环境条件组，以在迭代间以某种方式改善模型(例如，以提高使用模型进行的预测的准确性)，这通过应用对所应用的环境条件组的修改和/或对迭代间微生物基因组的修饰来探测不测定和/或对模型的预测准确性具有更大影响的模型的方面(例如，模型参数组)。可以使用机器学习、人工智能和/或系统识别中使用的技术来测定对环境条件和/或基因组的此类修改。
使微生物在培养箱中在规定测试期期间经受促进或抑制微生物生长的规定环境条件组(210)可以包括由多种系统进行的多种过程。使微生物经受规定环境条件组的培养箱可以包括使微生物经受规定温度、光强度或光谱、机械应力或应变、流体流动、压力或一些其他环境条件。此外，培养箱可以使微生物经受液体、固体、凝胶或其他生长培养基阶段或具有渗量、pH、一种或多种物质(例如，糖、氧、代谢物)浓度的其他支持物质、或根据规定环境条件的一些其他特性。
使微生物在培养箱中经受规定的环境条件组(210)可包括产生微生物样品并将样品置于培养箱中。这可以包括使用一个或多个自动化过程和/或系统(例如，菌落挑选器)从微生物来源移动微生物样品(例如，自另一个培养箱、自相同培养箱、自用于存储微生物样品的装置)进入培养箱的室或其他位置或元件中。使微生物在培养箱中经受规定的环境条件组(210)可以进一步包括对微生物的基因组应用修饰(例如，将规定的SNP应用于微生物的基因组，选择微生物基因组的基因的特定变体，将基因添加到微生物的基因组)或以某种其他方式修饰微生物的样品。
方法200可以包括温育多种不同的微生物样品。例如，方法200可以包括控制培养箱，或控制另外的培养箱，以在第二规定测试期(其可以在时间上与第一规定的测试期完全或部分重叠)期间使微生物的第二样品经受第二规定环境条件组。可以操作传感器(或另外的传感器)以在第二规定测试期期间获得指示微生物的第二样品的至少一个外部特征的一个或多个测量并测定多个可调节的参数中的至少一个参数可以调节为使得微生物的预测响应对应于由传感器获得的测量(240)可以包括进行此类测定，使得预测的响应对应于从微生物的这两个样品获得的测量。微生物的不同样品可以就微生物的基因组而言不同。另外/或者，微生物的不同样品可以暴露于不同的规定环境条件组。
操作偶联到培养箱的传感器以在规定的测试期期间获得指示微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量(220)可以包括以多种方式操作多种不同的传感装置。这可以包括在一个或多个时间点检测培养箱中微生物的量(例如，微生物的情况数目、质量、体积)。此类检测可以包括光学或其他非破坏性检测(例如，使用显微镜或其他成像手段)和/或破坏性检测(例如，包括离心、层析、细胞裂解或用于测定样品中微生物的量的其他手段)。此类检测可以包括直接检测微生物的量(例如，视觉检测微生物情况的数目，检测微生物发射的光的吸收量)或间接检测(例如，通过添加荧光团或其他造影剂到微生物和/或含有微生物的培养箱的体积，或通过改变微生物的基因组以包括一种或多种荧光或其他方式可检测的组分)。操作传感器以获得一个或多个测量(220)可以包括检测微生物摄入或释放的物质的量；这可以包括检测微生物所在的培养基中此类物质的浓度。检测到的物质可包括离子、蛋白质、代谢物(例如糖、尿素、氨、氧、乳酸、二氧化碳)、抗体或一些其他物质。操作传感器以获得一个或多个测量(220)可以包括检测温度、pH、强度、光谱或发射光的其他特性、粘度或微生物和/或微生物所在的环境的一些其他特性。操作传感器以获得一个或多个测量(220)可以包括获得单个物理变量的超过一个测量和/或获得多个不同物理变量中的每个的一个或多个测量。
访问微生物的模型(230)可以包括多种计算或其他过程。例如，访问微生物的模型(230)可以包括从数据存储装载模型(例如，经由因特网或通过一些其他用于通信的装置)。访问微生物的模型(230)可以进一步包括将模型编译成可以用于生成微生物模拟，例如，预测微生物响应于规定环境条件组和/或微生物基因组的规定修饰的行为的格式。访问微生物的模型(230)可以包括基于关于微生物的信息组(例如，基于关于微生物的信息)生成模型。此类信息可包括测定微生物和/或相关的不同微生物的特性的公开实验。另外/或者，访问微生物的模型(230)可以包括修改通用模型(例如，通用细菌的模型，通用哺乳动物细胞的模型)以对应于微生物，例如，基于关于微生物的信息和/或关于微生物和通用模型之间差异的信息。访问微生物的模型(230)可以包括另外的或备选的过程。
测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在规定测试期期间微生物对规定环境条件组的预测响应对应于由传感器获得的一个或多个测量(240)可以包括多种不同的过程。调节模型的至少一个参数使得微生物的预测响应对应于由传感器获得的测量可以包括调节至少一个参数，使得预测响应在数值上更接近于测量的外部特征。这可以包括调节至少一个参数，使得多个预测的外部特征(例如，微生物摄入或释放的多种不同物质的预测浓度)对应于由传感器获得的测量。此类对应性可以通过接收预测的测量数值和传感器获得的测量数值作为输入的线性或非线性代价函数来评估。此外，在温育和测量多个微生物样品的实例中，可以在多个样品的测量外部特征间测定此类对应性。
可以以多种方式进行至少一个参数的测定和/或选择。此类测定可以基于每个参数的测量的或以其他方式测定的不测定性。此类不测定性可以基于科学文献(例如，基于测量参数的一个或多个报告的可能范围的宽度和/或基于参数的报告值之间的不同程度)，基于微生物的内部和/或外部特征的先前测量(例如，使用由机器学习、人工智能和/或系统识别提供的技术)，或者基于其他一些考虑。在此类实例中，若特定参数的值的不测定性较小，则不太可能测定特定参数；也就是说，具有较低不测定性的参数值不太可能被直接测量。至少一个参数的测定和/或选择可以基于评估微生物的相关内部特征的代价。例如，相比于与微生物的容易测量的内部特征相关的模型参数，不太可能选择与对于测量而言更困难和/或更昂贵的微生物的内部特征相关的参数。在一些实例中，可以测定所测定的至少一个参数的测量准确性程度，并且可以以准确性和/或灵敏度测量微生物的一个或多个相关内部特征，所述准确性和/或灵敏度足以以规定的准确性程度测量所测定的至少一个参数。
操作自动化实验室以测量与所测定的多个可调节参数中的至少一个参数相关的微生物的至少一个内部特征(250)可以包括由自动化实验室的多种系统实现的多种过程。作为微生物体积和/或面积上的分布，或者根据一些其它考虑，这可以包括测定微生物的一个或多个区室或区域中，作为整体的微生物中的组分情况的浓度、体积、质量、离散数目、或组分量的一些其它测量。另外/或者，测量微生物的至少一个内部特征(250)可以包括测定微生物的两种或更多种组分之间的相互作用程度。这可以包括测定两种或更多种物质之间(例如，酶和辅因子之间、酶与由酶促进的反应的试剂或底物之间、受体和配体之间、两种蛋白质之间的结合、在通道的亚基、受体、核糖体或微生物的其他组分之间)结合的亲和力、两种或更多种物质之间反应的反应速率或其他特性、两种或更多种物质的结合或解离常数、或关于可以在微生物中发现的两种或更多种元件之间的相互作用的一些其它信息。
测量微生物的至少一个内部特征(250)可以包括测量关于微生物的结构或功能的一些其他信息。测量微生物的至少一个内部特征(250)可以包括测量关于微生物和/或其组分或物质的构造或功能的一些其他信息，例如，测定荧光团的光学特性、多肽的折叠状态或几何形状、RNA链的折叠状态或几何形状、DNA链的磷酸化状态、通道的特性(例如，浓度梯度之间的关系、受体的存在、电位差或某些其他因素和一种或多种物质通过通道的通量率)，或关于微生物的一些其他信息。
微生物的某些内部特征的测量可以包括测量分离的或其它情况下在微生物情况外的微生物的组分或物质的特性。也就是说，微生物的组分和/或可以在微生物中发现的其他物质可以在微生物外部提供(例如，在反应容器中，在培养皿中，在不同的微生物中)，并且可以测量物质的一种或多种特性(例如，反应速率、物质的某些特性的pH依赖性、配体与一些其他物质之间的亲和力、物质的某些特性的温度依赖性)。在此类测量中使用的组分或物质可以从用于存储此类物质的装置(例如，材料存储转盘(carousel)或自动化实验室的其他元件或从库房中的容器)接收，或者可以从微生物样品中获得。例如，可以将微生物(或不同微生物)的样品裂解，分离(例如，通过层析、离心或一些其他分离手段)、起化学反应或以其他方式处理以提供用于测量微生物内在特征的材料来源。或者，可以在完整微生物的一个或多个情况中测量此类内部特征，例如通过荧光或其他成像手段，通过量热法，或者测量在微生物情况中定位和/或发生的物质或过程的特性的一些其他手段。
测量微生物的至少一个内部特征(250)可以包括直接测量内部特征(例如，使用成像或其他手段直接测量微生物和/或微生物的区室或区域的体积或面积)或间接测量内部特征。间接测量内部特征可包括测量与内部特征相关的物理变量。这可以包括测量反应产物的量以间接测量反应的特征和/或参与反应的酶或试剂的特征，测量通过过程产生的物质，或测量一些其他特性以测定关于微生物内部特征的一些信息，所述过程使用反应产物作为输入以间接测量反应的特征和/或参与反应的酶或试剂的特征。
间接测量微生物的内部特征可包括对微生物和/或其组分进行反应或过程。例如，可以进行聚合酶链反应的过程或一些其他过程以增加DNA或RNA，DNA或RNA的特定序列或链，或微生物的一些其他组分的量，并且可以测量组分的增加量以测定微生物中组分的量。
间接测量微生物的内部特征可包括添加造影剂、报告物或其他物质以促进内部特征的检测。例如，可以将荧光报告物添加到一种或多种特定组分以促进组分的荧光成像，以例如测定微生物中组分的数目、量、位置或分布，以测定两种或更多种标记的组分之间的相互作用程度(例如，通过两种或更多种标记的组分的荧光团之间的Forster共振能量转移的成像)，或测定关于微生物的一些其他信息。对微生物和/或微生物的组分添加造影剂、报告物或其他物质可以包括添加荧光团，添加配置为选择性地与感兴趣物质相互作用(例如，结合，反应)的荧光物质，遗传修饰微生物以产生包含荧光元件的组分的形式，或一些其他过程。
测量微生物的至少一个内部特征(250)可以包括测量DNA或RNA序列与微生物的其他组分(例如通过转录DNA或RNA产生的蛋白质)的一种或多种特性之间的效果或关系。这可以包括测定特定SNP、基序重复、可变剪接、基因变体或微生物基因组的其他修饰对蛋白质、酶、通道、核糖体或由与基因组修饰有关的DNA或RNA序列的转录和/或折叠产生的微生物的其他组分的特性的影响。此类内部特征的测量可以促进微生物模型的各方面的发展，所述方面将关于微生物基因组的序列或其他信息与微生物的其他特性(例如，酶、受体、通道、或微生物的其他蛋白质或组分的结合亲和力)相关联。进行此类测量可以包括在微生物的相应样品中诱导微生物基因组的一个或多个修饰(例如，通过敲除、重组、敲入(floxing)或用于遗传操作的一些其他技术)并且进行每个微生物样品和/或微生物的每个样品的分离元件(例如，细胞器、蛋白质、酶、通道、膜片段、折叠的RNA链)特性的测量。
方法200可以包括图2中所示的那些块的另外或备选的块。使用方法200开发的模型可以用于多种应用。
IV.示例系统
本文描述的方法可以由包括广泛自动化的系统来进行，使得可以最小化人为干预。此类系统可以进行迭代实验以测量感兴趣的微生物的内部和外部特征，并基于此类测量来细化微生物的模型。此类系统可以包括自动培养箱、实验室设备、机器人或其他系统，以促进此类测量的进行。此类系统可以接收材料(例如，化学试剂、蛋白质、抗体)的输入和/或可以产生材料，例如通过温育微生物或一些不同生物体的样品并从此类温育的生物体中提取材料和/或通过对系统可用的材料进行化学反应或其他过程。此类系统的元件可以位于单一位置(例如，单个建筑物、单个房间、单个运输容器)和/或可以位于多个不同的位置并且配置为彼此通信以便于系统的操作(例如，便于控制培养箱、自动化实验室设备、传感器或系统的其他元件和接收来自培养箱、自动化实验室设备、传感器或系统的其他元件的测量或其他信息)。
图3是示出根据示例实施方案的此类系统的组件的简化框图。系统300可以采用多种形式。例如，系统300的元件可以位于单一位置，例如，在运输容器或其他易于运输的装置内。或者，系统300的元件可以位于不同的位置并且例如通过因特网彼此通信。在具体的实例中，可以提供控制器310的某些元件或系统300的其他计算元件作为云计算系统的一部分。系统300还可以采用其他形式。
具体地，图3示出了系统300的示例，所述系统300具有控制器310、培养箱340、与培养箱340偶联的传感器344、自动化实验室320、实验室机器人330和材料存储器350。实验室320包括显微镜320a和分离器320b，但可包括另外的或备选的元件。此外，系统300可以包括图3中所示的那些元件的另外或备选的元件，例如，一个或多个元件、一个或多个通信接口、用户接口或一些其他元件的多个情况。
培养箱340是可控的，以使微生物(例如，使一个或多个微生物样品)经受促进或抑制微生物生长的不同环境条件。这可以包括对培养皿或用于微生物样品的其他容器提供受控温度、光照水平、流体流动或其他条件。使微生物经受不同环境条件的培养箱340可以包括提供培养基(例如，液体、固体、凝胶。或用于支持微生物样品的其他材料)，其具有许多规定特性，例如粘度、渗量、pH、一种或多种物质(例如，糖、氧、醇、化学治疗剂或其他药物、抗生素)的浓度、一种或多种其他微生物的存在、或一些其他规定特性。培养箱可以包括菌落挑选器或用于转运、除去微生物样品和/或以其他方式与微生物样品相互作用和/或为微生物准备环境(例如，培养基和/或培养皿)的装置。
在培养箱340中温育的微生物样品可以从培养箱340本身，从材料存储器350或从一些其他来源提供。材料存储器350可以包括微生物的存储样品、用于在培养箱340中温育微生物的其他材料的存储样品(例如，生长培养基、代谢物、气体、用于遗传修饰微生物样品的手段的样品)、其他微生物的存储样品(例如，可用于产生材料以在培养箱340中温育微生物和/或使用传感器344和/或自动化实验室320测量微生物的一些内部或外部特征的微生物)或其他物质。此类材料可以使用实验室机器人330在材料存储器350、培养箱340、自动化实验室320或系统300的其他元件之间和/或内部转运。实验室机器人330可以包括移液器、集落挑选器、高通量筛选机器人、机器人臂或甲胄(armatures)、用于系统300的元件之间移动实验室机器人330的元件的轨道和/或底盘、转盘存储和/或培养系统(或者/另外，其可以是培养箱340、材料存储器350、或者系统300的其他元件的一部分)，或其他元件或装置。
在另一个实例中，自动化实验室320可用于产生和/或制备微生物样品。这可以包括温育微生物样品，分开或分隔微生物样品(例如，选择具有期望特征的微生物的情况)，引起微生物样品基因组的改变(例如，通过将微生物样品暴露于逆转录病毒、质粒或一些其他基因组改变物质)，或通过进行一些其他温育和/或样品制备过程。
传感器344配置成测量微生物的至少一个外部特征。这可以包括当微生物位于培养箱中时检测微生物的一种或多种特性，例如，使用成像来测定一个或多个时间点的微生物的量，微生物内和/或在微生物的环境中的光学可检测物质的量(例如，配置成结合感兴趣的物质的荧光报告物的量)，或测定微生物的一些其他外部特征。另外/或者，检测微生物的外部特征可以包括将来自培养箱的物质(例如，一定量的样品培养基，已经离心或以其他方式处理的微生物样品)提供给传感器344。在此类实例中。传感器344可以是自动化实验室320的一部分。例如，作为自动化实验室320的一部分的液相层析仪器可以用作传感器344的一部分，以检测被微生物吸收或释放的物质的量(例如，通过检测微生物生长的生长培养基样品中的物质的量)；此类液相层析仪也可用于测量微生物的内部特征，例如，通过基于微生物的制备(例如，离心和裂解)样品测定微生物组分的量。
传感器344可以配置成检测微生物环境中的由微生物吸收和/或释放的物质的量。这可以包括传感器344，其包括电极、含受体的膜、成像系统(例如，荧光成像系统)、造影剂和/或用于向样品提供造影剂的装置、或用于检测微生物环境中或来自微生物环境的离子、蛋白质、抗体、代谢物、小分子或一些其他物质的量的其他装置。传感器344可以配置成在一个或多个时间点检测微生物的量。这可以包括对微生物成像(例如，计数存在于微生物样品的图像中的微生物的情况的数目，测定微生物样品吸收、散射、反射或以其他方式相互作用的光的量)，称量微生物和/或测定微生物的体积(例如，在离心包含微生物的材料样品之后)，或使用一些其他手段来测定微生物的体积、质量、数目或量的其他量度。
自动化实验室320配置成测量微生物的至少一个内部特征。自动化实验室320可以测量如本文其他地方所述的此类内部特征。此类测量可以在微生物的完整情况中进行(例如，微生物中物质的数目或量和/或位置可以通过微生物中物质的荧光成像来测定)，在源自微生物的材料或样品中进行(例如，使用已经通过裂解微生物膜、层析或其他手段从微生物中分离的酶样品测量酶的一种或多种特性和/或酶与其他物质之间的相互作用)，和/或在由一些其他来源(例如，来自材料存储器350)提供的材料中进行。此外，可以操作自动化实验室320以为培养箱340、传感器344或系统340的其他元件提供材料。这可以包括制备物质以提供给培养箱340中的微生物(例如，代谢物、化学疗法或其他药物、抗体)，制备物质以修饰培养箱中微生物的基因组(例如，提供规定的DNA或RNA序列，提供病毒或用于将此类序列呈递到微生物中的其它手段)，产生基因修饰的微生物样品到培养箱340，或制备供系统300使用的一些其他物质。
显微镜320a可用于通过多种手段对微生物样品成像和/或对其他材料成像，例如荧光成像、光学成像、超分辨率成像、高光谱成像、相衬成像、结构化照明成像或其他一些成像方法。显微镜320a可用于测定关于微生物组分的数目、浓度、量、分布或一些其他信息。这可以包括对内在荧光的、有色的或其他方式光学可检测的物质成像，对微生物样品添加配置成选择性地与感兴趣的物质相互作用的荧光团或其他造影剂，并对造影剂成像，用一种或多种波长的光检测微生物的吸收、散射、反射或其他光学相互作用的程度，或进行一些其他成像过程以测定微生物的一个或多个情况中的组分的量。显微镜320a可用于测定微生物的两种或更多种组分之间的相互作用程度。这可以包括检测微生物的两种(或更多种)不同组分之间的Forster能量共振转移量，以测定不同组分的情况是否接近。显微镜320a可用于测定关于微生物的内部或外部特征的一些其他信息。
分离器320b可用于分离样品的组分以促进多种应用。此分离可以包括分离微生物的一个或多个情况的内容物，例如，将特定组分与微生物的剩余内容物分离。然后，系统300可以使用此类分离的物质来进行某些功能，例如，以测定酶、蛋白质或其他分离物质的特性。分离器320b可包括用于通过一种或多种手段分离样品内容物的多种装置。例如，分离器320b可包括液相或气相层析柱。分离器320b可包括离心机、滤器、筛、蒸馏装置或用于根据一个或多个物理变量将样品内的物质彼此分离的其他装置。分离器320b可以包括配置成选择性地与感兴趣的物质结合或以其他方式相互作用的物质(例如，蛋白质，抗体)，并且此类物质可以用于从样品中分离一种或多种感兴趣的组分(例如，使用酶联免疫吸附测定)。分离器320b可包括用于进行物质电泳的装置，例如用于对来自微生物的一个或多个情况的多个DNA或RNA片段进行电泳。分离器320b可包括用于进行样品的质谱法的装置。
或者/另外，分离器320b可以用于测量样品的一些特性。例如，分离器320b的层析柱可用于测量施加到待分离的层析柱的样品的一种或多种组分的相对量。分离器320b可包括用于分离样品(例如包括微生物的样品)的内容物的另外或备选的装置。
如所示，自动化实验室320包括显微镜320a和分离器320b，但实际上，自动化实验室320可包括另外的或备选的元件。例如，自动化实验室320可以包括培养箱或用于进行聚合酶链反应以增加DNA或RNA样品量的其他装置，用于进行凝胶电泳的装置或用于对DNA或RNA样品进行测序或测定关于此类样品的特性的一些其他信息的其它装置，或用于测定关于DNA或RNA样品的信息的一些其他装置。例如，自动化实验室320可以包括用于测量存在于微生物的一个或多个情况中的一个或多个规定RNA序列的多个情况的装置(例如，通过进行上述的扩充和其他过程，通过标记一种或多种具有荧光团或其他造影剂的规定序列，并对微生物的一个或多个情况成像)。自动化实验室320可以包括量热计，例如，以测量由一种或多种化学过程发射的能量的量。自动化实验室320可包括用于进行X射线晶体学，原子力显微术的装置或用于表征蛋白质或微生物的其他组分的几何形状的其他装置。自动化实验室320可以包括配置成测量微生物和/或其组分的另外或备选特性的其他装置。
控制器310可以被提供为包括一个或多个处理器310a的计算设备。一个或多个处理器310a可以配置为执行计算机可读程序指令，其存储在计算机可读数据存储器310b中，并且可执行以提供如本文所述的系统300的功能。控制器310的元件可以作为云计算系统的一部分、服务器或不与系统300的其他元件共定位的一些其他计算系统实现(例如，控制器300的元件可以是物理上远离培养箱340、传感器344、自动化实验室320、实验室机器人330和/或材料存储器350)。例如，配置和/或编程为更新微生物的模型以测定微生物经受的环境参数和/或遗传修饰组，使用自动化实验室320研究的模型的参数组，或以进行与更新模型和/或计划实验相关的其它过程的控制器310的元件可以作为云计算服务的一部分或者作为服务器实现。控制器310的其他元件(配置并且/或编程为操作培养箱340、传感器344、自动化实验室320、实验室机器人330、材料存储器350或系统300的其他元件)可以位于系统300的那些元件附近，并且可以例如通过因特网与控制器310的其他元件通信。
计算机可读数据存储器310b可包括或采用可由至少一个处理器310a读取或访问的一个或多个非暂时性计算机可读存储介质的形式。一个或多个计算机可读存储介质可以包括易失性和/或非易失性存储组件，例如光学、磁性、有机或其他存储器或盘存储器，其可以与一个或多个处理器310a中的至少一个整体或部分集成。在一些实施方案中，计算机可读数据存储器310b可以使用单个物理装置(例如，一个光学、磁性、有机或其他存储器或盘存储单元)来实现，而在其他实施方案中，计算机可读数据存储器310b可以使用两个或更多个物理装置实现。
由控制器310执行的程序指令可以包括用于进行本文描述的任何方法的指令。例如，程序指令可以包括用于控制培养箱340以在规定测试期期间使微生物经受规定的环境条件组的指令。另外，程序指令可以包括操作传感器344以获得指示在规定测试期期间微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量。程序指令还可以包括访问微生物的模型并测定可以调节模型的多个可调节参数中的至少一个参数使得在规定测试期期间微生物对规定的环境条件组的预测响应对应于由传感器344获得的一个或多个测量。程序指令还可以包括操作自动化实验室330以测量微生物的至少一个内部特征，其与微生物模型的测定的至少一个参数有关。程序指令可以包括进一步的指令，例如，操作实验室机器人340、材料存储器350或系统300的其他元件的指令，以便于系统300的应用。程序指令可以包括测定规定环境条件组，更新模型，和/或将进一步的环境条件组应用于微生物的进一步样品的指令。
V.结论
附图中所示的规定排列不应视为限制。应当理解的是，其他实施方案可以或多或少包括给定附图中所示的每个元件。此外，可以组合或省略一些所示元件。此外，示例性实施例可包括图中未示出的元件。
另外，虽然本文已经公开了各种方面和实施方案，但是其他方面和实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本文所公开的各个方面和实施方案是出于说明的目的而包括在内，并非意图为限制性的，真实范围和精神由所附权利要求书指示。在不脱离本文提出的主题的精神或范围的情况下，可以利用其他实施方案，并且可以进行其他改变。容易理解的是，如本文一般描述的并且在附图中示出的本公开的方面可以以极其多种不同的配置来布置、替换、组合、分离和设计，它们都是本文中涵盖的。

Claims (20)

1.系统，其包含：
包含微生物的培养箱，其中所述培养箱是可控的，以使所述微生物经受促进或抑制所述微生物生长的不同环境条件，其中所述微生物的生长与吸收或释放物质的所述微生物相关，并且其中所述微生物的每个情况(instance)包括多种组分；
偶联到所述培养箱的传感器，其中所述传感器是可操作的，以测量所述微生物的至少一个外部特征，其中所述至少一个外部特征包括所述培养箱中所述微生物的量或所述培养箱中所述物质的量；
自动化实验室，其中所述自动化实验室是可操作的，以测量所述微生物的至少一个内部特征，其中所述至少一个内部特征包括所述组分之一的量或两种或更多种所述组分之间的相互作用程度；
控制器，其中所述控制器可操作地偶联到所述培养箱、所述培养箱传感器和所述自动化实验室，其中所述控制器包含编程为进行操作的计算装置，所述操作包括：
控制所述培养箱以在规定的测试期期间使所述微生物经受规定的环境条件组；
操作所述传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值；
访问所述微生物的模型，其中所述模型基于多个可调节参数预测所述微生物在所述规定测试期期间对所述规定的环境条件组的响应；
测定可以调节所述多个可调节参数中的至少一个参数，使得在所述规定的测试期期间所述微生物对所述规定的环境条件组的预测响应对应于由所述传感器获得的所述一个或多个测量值，其中所述至少一个参数涉及所述微生物的所述至少一个内部特征；并且
操作所述自动化实验室以测量所述微生物的所述至少一个内部特征。
2.权利要求1的系统，其中所述操作还包括基于所测量的所述微生物的至少一个内部特征更新所述微生物的模型。
3.权利要求2的系统，其中控制所述培养箱以在规定测试期期间使所述微生物经受规定的环境条件组包括控制所述培养箱以在第一规定测试期期间使所述微生物经受第一规定环境条件组，其中操作所述传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值包括操作所述传感器以获得指示所述第一规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值，其中所述操作还包括：
控制所述培养箱以在第二规定的测试期期间使所述微生物经受第二规定的环境条件组；
操作所述传感器以获得指示在所述第二规定测试期期间所述微生物的所述至少一个外部特征的一个或多个测量值；
测定可以调节更新模型的多个可调节参数中的另外至少一个参数，使得在所述第二规定测试期期间所述微生物对所述第二规定环境条件组的预测响应对应于所述第二规定测试期期间由所述传感器获得的所述一个或多个测量值，其中所述更新模型的至少一个参数涉及所述微生物的另外的至少一个内部特征；并且
操作所述自动化实验室以测量所述微生物的所述另外的至少一个内部特征。
4.权利要求2的系统，其中所述微生物释放所述物质，并且其中所述操作还包括：
基于所述更新模型确定对所述规定环境条件组的修改，以增加由所述微生物产生的物质的量；并且
控制所述培养箱以在进一步的测试期期间使所述微生物经受确定的修改的环境条件组。
5.权利要求2的系统，其中所述微生物释放所述物质，并且其中所述操作还包括：
基于所述更新的模型确定所述微生物的基因组的修饰，以增加由所述微生物产生的物质的量；并且
控制所述培养箱以在进一步的测试期期间使具有修饰的基因组的微生物样品经受所述规定的环境条件组。
6.权利要求1的系统，其中控制所述培养箱以在规定的测试期期间使所述微生物经受规定的环境条件组包括控制所述培养箱以在第一规定测试期期间使所述微生物的第一样品经受第一规定环境条件组，其中操作所述传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的所述至少一个外部特征的一个或多个测量值包括操作所述传感器以获得指示所述第一规定测试期期间的所述微生物的第一样品的至少一个外部特征的一个或多个测量值，其中所述操作还包括：
控制所述培养箱以在第二规定测试期期间使所述微生物的第二样品经受第二规定环境条件组；并且
操作所述传感器以获得指示在所述第二规定测试期期间所述微生物的第二样品的至少一个外部特征的一个或多个测量值，其中测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在所述规定的测试期期间所述微生物对所述规定的环境条件组的预测响应对应于由所述传感器获得的所述一个或多个测量值包括测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在所述第一规定测试期期间所述微生物对所述第一规定环境条件组的预测响应对应于由所述第一样品的传感器获得的所述一个或多个测量值，并且进一步使得在所述第二规定测试期期间所述微生物对所述第二规定环境条件组的预测响应对应于由所述第二样品的传感器获得的所述一个或多个测量值。
7.权利要求6的系统，其中所述第一规定环境条件组和所述第二规定环境条件组不同。
8.权利要求6的系统，其中所述微生物的第一样品和所述微生物的第二样品就所述微生物的基因组而言不同。
9.权利要求1的系统，其中所述自动化实验室包含用于对所述微生物的一个或多个情况进行荧光成像以测量所述微生物中的物质量的装置(means)。
10.权利要求1的系统，其中所述自动化实验室包含显微镜，所述显微镜是可操作的，以测定存在于所述微生物的一个或多个情况中的所述微生物的组分的情况的数目。
11.权利要求1的系统，其中所述自动化实验室包含用于测量存在于所述微生物的一个或多个情况中的一种或多种规定RNA序列的情况的数目的装置。
12.权利要求1的系统，其中所述自动化实验室包含用于分离所述微生物的一个或多个情况的内容物的装置。
13.方法，所述方法包括：
在规定测试期期间使微生物在培养箱中经受促进或抑制所述微生物的生长的规定环境条件组，其中所述微生物的生长与吸收或释放物质的微生物相关，并且其中所述微生物的每个情况包括多种组分；
操作传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值，其中所述传感器偶联到所述培养箱，并且其中所述至少一个外部特征包括培养箱中的所述微生物的量或培养箱中的所述物质的量；
访问所述微生物的模型，其中所述模型基于多个可调节参数预测所述微生物在所述规定测试期期间对所述规定环境条件组的响应；
测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得在所述规定测试期期间所述微生物对所述规定环境条件组的预测响应对应于由所述传感器获得的一个或多个测量值，其中所述至少一个参数涉及所述微生物的至少一个内部特征，并且其中所述至少一个内部特征包括所述组分之一的量或两种或更多种组分之间的相互作用程度；并且
操作自动化实验室以测量所述微生物的所述至少一个内部特征。
14.权利要求13的方法，其还包括：
基于测量的所述微生物的至少一个内部特征更新所述微生物的模型。
15.权利要求14的方法，其中在规定测试期期间使微生物经受促进或抑制所述微生物生长的规定环境条件组包括在第一规定测试期期间使所述微生物经受第一规定环境条件组，其中操作传感器以获得指示在所述规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值包括操作所述传感器以获得指示在所述第一规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值，并且其中所述方法还包括：
在第二规定测试期期间使所述微生物经受第二规定环境条件组；
操作所述传感器以获得指示在所述第二规定测试期期间所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值；
测定可以调节所述更新模型的多个可调节参数中的另外至少一个参数使得在所述第二规定测试期期间所述微生物对所述第二规定环境条件组的预测响应对应于在所述第二规定测试期期间由所述传感器获得的所述一个或多个测量值，其中所述更新模型的至少一个参数涉及所述微生物的另外的至少一个内部特征；并且
操作所述自动化实验室以测量所述微生物的另外的至少一个内部特征。
16.权利要求14的方法，其中所述微生物释放所述物质，并且其中所述方法还包括：
基于所述更新模型确定对所述规定环境条件组的修改以增加由所述微生物产生的物质的量；并且
在进一步的测试期期间使所述微生物经受确定的修改的环境条件组。
17.权利要求14的方法，其中所述微生物释放所述物质，并且其中所述方法还包括：
基于所述更新模型确定所述微生物的基因组的修饰，以增加由所述微生物产生的物质的量；并且
在进一步的测试期期间使具有修饰的基因组的微生物样品在所述培养箱中经受所述规定的环境条件组。
18.权利要求13的方法，其中在规定的测试期期间使微生物经受促进或抑制所述微生物生长的规定环境条件组包括在第一规定测试期期间使所述微生物的第一样品经受第一规定环境条件组，其中操作传感器以在所述规定测试期期间获得指示所述微生物的至少一个外部特征的一个或多个测量值包括操作所述传感器以获得指示所述第一规定测试期期间所述微生物的第一样品的所述至少一个外部特征的一个或多个测量值，并且其中所述方法还包括：
在第二规定测试期期间使所述微生物的第二样品经受第二规定环境条件组；并且
操作所述传感器以获得指示在所述第二规定测试期期间所述微生物的所述第二样品的至少一个外部特征的一个或多个测量值，其中测定可以调节所述多个可调节参数中的至少一个参数使得在所述规定测试期期间所述微生物对所述规定环境条件组的预测响应对应于由所述传感器获得的一个或多个测量值包括测定可以调节多个可调节参数中的至少一个参数使得所述第一规定测试期期间所述微生物的第一样品对所述第一规定环境条件组的预测响应对应于由所述第一样品的所述传感器获得的所述一个或多个测量值，并且进一步使得所述第二规定测试期期间所述微生物的所述第二样品对所述第二规定环境条件组的所述预测响应对应于由所述第二样品的所述传感器获得的所述一个或多个测量值。
19.权利要求18的方法，其中所述第一规定环境条件组和所述第二规定环境条件组不同。
20.权利要求18的方法，其中所述微生物的第一样品和所述微生物的第二样品就所述微生物的基因组而言不同。
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