CN109152919A - 活性视网膜植入物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于植入眼睛的活性视网膜植入物，包括：刺激电极(17)的阵列，发射刺激信号至视网膜的细胞。至少一个信号发生器(31)用于产生至少一个包括至少一个可调节信号参数的连续正弦刺激信号，并且该至少一个信号发生器(31)与至少一个刺激电极(17)电连接。

Description

活性视网膜植入物

本发明涉及一种用于植入眼睛的活性视网膜植入物，包括刺激电极的阵列，其将刺激信号传递到视网膜的细胞。

例如从WO 2005/000395 A1中已知一种相应的视网膜植入物。

已知的视网膜植入物用于抵抗由于视网膜变性或退化引起的视力丧失，其基本思想是将微电子刺激芯片植入患者的眼睛中，通过神经细胞的电刺激来代替失去的视力。

有两种不同的方法来实现这种视网膜假体。

例如，前面所述的WO 2005/000395 A1以及(例如)EP 0 460 A2中描述的视网膜下的方法使用在视网膜的色素上皮层和外视网膜之间的视网膜下空间植入的刺激芯片，该刺激芯片将入射在集成在刺激芯片中的光电二极管阵列上的环境光转换成电刺激信号用于刺激神经细胞。这些刺激信号驱动刺激电极阵列，刺激电极阵列使用与通过光电二极管阵列“看到”的图像信息对应的空间分辨刺激信号来刺激视网膜神经元。

视网膜植入物刺激退化的视网膜剩余的完好的神经元或神经细胞，即水平细胞、双极细胞、无长突细胞以及(也可能是)神经节细胞。刺激芯片将落在光电二极管阵列或更复杂的元件上的视图转换成电刺激模式(pattern)。随后该电刺激模式导致神经元的电刺激，随后，将该电刺激引导至内视网膜的神经节细胞，并由内视网膜的神经节细胞经由视神经进入视觉皮层。

换句话说，视网膜下方法利用先前存在而现在至少部分退化或丢失的光感受器细胞与神经节细胞之间的自然互联，以常规方式向视觉皮层提供神经冲动，该神经冲动与所见图像相对应。因此，现有的植入物是丢失的光感受器细胞的代替物，并像光感受器细胞一样，将图像信息转换成电刺激模式。

另一方面，视网膜前方法使用一种由眼外部分和眼内部分组成的装置，眼外部分和眼内部分以适当的方式通信。眼外部分包括一种摄像机/照相机和微电子电路，用于对捕获到的光(即图像信息)编码，并将图像信息作为刺激模式传送至眼内部分。眼内部分包括刺激电极的阵列，刺激电极阵列与内视网膜的神经元接触，从而直接电刺激该处的神经节细胞。

从许多出版物可知，来自刺激电极的电刺激信号至与其接触的细胞的传输(对于这些植入物来说是必要的)需特别注意。刺激电极和与其接触的组织之间的耦合本质上主要是电容性耦合，使得只有瞬态信号可用于电刺激。电容性耦合是基于眼内的电极和电解质之间的界面处由于电极极化生成电容(亥姆霍兹双层)的事实。

在此背景下，已知的视网膜植入物的刺激信号以方波形式的单相或双相信号脉冲的以一定的重复频率、幅值和脉冲持续时间传播。

在根据前述的WO 2005/000395的视网膜下植入物中，例如，入射光被转换成具有约500μs脉冲长度、脉冲间隔优选50ms的电压脉冲，由此得到重复频率20Hz，该重复频率已被证明足以实现无闪烁视觉。该脉冲距离应足以完全恢复或重置电极极化。20Hz是低亮度环境下的生理闪烁频率。

Humayun等人在Vision Research 39(1999)2569-2576刊登的“PatternElectrical Stimulation of the Human Retina”中报道了使用双相脉冲进行视网膜前刺激的实验，该双相脉冲每一个具有2毫秒阳极相位、中间相位和阴极相位。在40Hz至50Hz之间的刺激频率，即明显高于生理闪烁频率的刺激频率，在实验中的两名患者中可以观察到无闪烁的感知/知觉。

Jensen and Rizzo在Journal Neural Eng 4(2007)，S1-S6刊登的″Responses ofganglion cells to repetitive electrical stimulation of the retina″中报道了在兔子的离体视网膜上的视网膜下刺激实验，该视网膜下刺激试验采用不同持续时间和重复频率的双相电流脉冲。在实验中已经观察到，在脉冲间隔小于400毫秒时，随后的脉冲的刺激活动减小。

WO 2007/128404 A1解决了如何通过适当选择电刺激信号的脉冲持续时间和重复频率来进一步改善感知的问题。

该发明人报道了如下试验，其中用达4毫秒持续时间的双相阳极启动脉冲以电极对盲人患者的视网膜进行视网膜下刺激。使用不同的重复频率，即用一定频率的连续序列的“闪光灯”刺激，得到以下观察：

当电刺激在约10Hz以上的较高频率时，患者仅感觉到短时间的闪烁，然后主观上，闪光感的感知消失了。但是当电刺激的平均频率低于10Hz时，至少有几秒钟的时间刺激脉冲被感知为独立的闪光。当电刺激在几Hz和更低频率时，每个闪光被感知为独立的闪光，感知保持稳定几分钟。

基于这些具有植入的视网膜下植入物的实验研究，WO2007/128404 A1提出将多个刺激电极分成至少两组刺激电极，它们被控制以便以时间顺序一个接一个发射刺激信号。

所视图像并不是作为一个整体以高重复频率提供给刺激电极，相反，该图像被分成至少两个子图像，这些子图像以较低的重复频率交替传递至刺激电极。

例如，如果分别以5Hz的重复频率分别输出四个部分图像作为刺激电极的四分之一刺激信号，则从刺激电极到视网膜细胞的刺激信号(即脉冲)形式的新的(部分)图像仍以20Hz的部分图像频率输出。

这可能略微降低空间分辨率，但仍能实现生理无闪烁视觉所需的20Hz刷新率。

如果可以实现想要的空间分辨率，则根据刺激电极的数量和空间密度，也可以使用更多的部分图像。在更多的部分图像的情况下，可以进一步减小单个部分图像的重复频率，仍以刺激脉冲的形式每50毫秒(即帧重复频率为20Hz)输出一个部分图像。

Im和Fried在Journal Neural Eng 13(2016)，1-12刊登的″Temporal propertiesof network-mediated responses to repetitive stimuli are dependent uponretinal ganglion cell type″中报道了用5个连续单相正弦阴极刺激脉冲在兔子的离体视网膜上进行视网膜前刺激实验，其中，每个刺激脉冲的持续时间为4毫秒，静息间隔为10到1000毫秒。实验结果证明了用户提供的5-7Hz为最佳重复频率。

Weitz等人在Science Translational Medicine 7(318)，318ra203，16December2015刊登的″Improving the spatial resolution of epiretinal implants byincreasing stimulus pulse duration″中报道了在视网膜前刺激实验中，与较短的脉冲持续时间相比，脉冲持续时间为25毫秒使得患者能够识别具有更高分辨率的图像。他们提到，20Hz的盲离体视网膜的双极细胞的正弦刺激脉冲比相同频率的方波更有效。

Twyford and Fried在IEEE Transactions on Neural Systems andRehabilitation Engineering，TNSRE-2014-00035.R2刊登的″The retinal response tosinusoidal electrical stimulation″中讨论到，在视网膜植入物和许多其他神经元植入物中，使用矩形脉冲作为刺激信号。他们报道了视网膜外实验，该实验是关于观察在离体视网膜上分别施加5Hz、10Hz、25Hz和100Hz的正弦刺激脉冲，每个刺激脉冲持续施加5秒钟，并产生测量结果。然而，作者得到的结论为：在视网膜假体中使用低频正弦刺激信号可能没有意义，因为药理学实验表明刺激是通过光感受器细胞产生，而盲视网膜没有光感受器细胞。

US 2012/0083861 A1中描述了使用低频正弦刺激信号(LFSS)来选择性地刺激神经节细胞。对于刺激频率，分别使用低于100Hz和低于25Hz的激发频率，如25Hz和5Hz。在该实验中，将刺激电极放置于视网膜前。作者讨论了，通过使用LFSS，会降低对刺激电极定位精度的要求。因此，他们看到视网膜下布置的进一步优势。作者还推测，通过使用LFSS选择适当频率，可以选择性地激活神经节细胞或双极细胞的某些亚群。

通常，将电视网膜植入物的刺激电极放置在视网膜前或视网膜下，与眼睛中待被刺激的组织紧密接触以传输刺激信号。以此方式选择刺激信号，使得患者能够尽可能以高时间分辨率无地看到闪烁，以使得患者不仅可以准静态地捕获/看到环境(定向视觉)，而且能够快速地改变环境印象。

为了刺激电极附近的神经细胞，已知的植入物以施加至电极的特定重复频率(约5-100Hz)应用短(约0.1-10ms)的矩形电压脉冲或短(约0.1-10ms)的矩形电流脉冲。这导致各个刺激脉冲之间的静息间隔约为10-200ms。在分离的情况中也提出了正弦刺激脉冲。

然而，在这种视网膜刺激中，观察到“衰减或时强时弱”，这意味着受刺激的神经元没有被每个脉冲刺激。前面所述的WO2007/128404A1试图通过所说的部分图像的叠加来缓解/解决该问题，其中每个部分图像，即每个指定的神经元区域被以5Hz的重复频率刺激。

这使得能够实现定向视觉，这对于盲人患者是巨大的一步。然而，目标还是实现患者能够获取快速变化的场景的高分辨率图像，如走路或看电视时的图像，然而目前使用的视网膜植入物尚不能使患者满意。

此外，现有的植入物应用大于1伏特的电压幅值以便可靠地刺激神经元。该电压值可能会导致电极损坏，因为该电压在所谓的“水窗”之外，在该“水窗”中没有化学表面反应或发生非常低的化学表面反应。1.6V的电压(具有单相刺激)也可以导致细胞电穿孔，即损伤受刺激的细胞膜。

现有的视网膜植入物的另一个问题是刺激芯片的能量供应。

用于产生电刺激信号的能量对于视网膜下植入物，也不能从入射的有用光本身获得，从而需要额外的外部能量。该外部能量可以从辐射至眼睛中的附加的不可见光从外部收集，例如通过线圈感应耦合，或者经由电线传导至眼睛中。

WO 2005/000395 A1中已知的植入物通过辐射的红外光或电感耦合的高频能量无线地提供电能，因此，该外部供应的外部能量可包含用于控制植入物的信号。

然而，用于人类应用的无线视网膜植入物还不能以令人满意的质量被应用，因此，目前用于视网膜前和视网膜下的植入物，通过电线向该植入物提供其所需的外部能量。

例如，WO 2007/121901 A1描述了一种视网膜下视网膜植入物，外部能量和控制信号经电线传输至被已植入眼睛的刺激芯片。应用电线并将其固定于眼睛的巩膜上，以避免该电线向植入物施加力。

由于一方面，通常植入物的集成电路以直流电压运行，另一方面，植入物本身上几乎没有可用空间，因此大多数已知的植入物被直接提供直流电压。在使用交流电源的情况下，植入物上所需的整流器会占用太多空间，尤其地，由于所需的是平滑电容器，或者，在技术上，可能无法在集成电路中实现。

然而，长时间的直流电压电线结合传输会导致电线周围的组织中的电解分解过程，因此，这种提供外部能量给植入物的方法也不能让人满意。

WO 2008/037362 A2提出为植入物提供至少一个实质上矩形交流电压，其在时间平均上相对于组织块几乎没有直流电流。可以以这样的方式选择电位电平，使得供给电压在时间上被平均为至少几乎无直流的。因此，在很大程度上避免了电解分解的过程。

尽管上述方法有希望解决与视网膜前尤其是视网膜下视网膜植入物相关的主要技术挑战/问题，但是，目前可用的视网膜植入物可能尚未全面满足患者的所有要求。

目前正在研究视网膜外层或视网膜下的方法是否适合所有由于自然光感受器细胞丧失而导致的视力损害的患者，如色素性视网膜炎或年龄相关性黄斑退化的情况。

可知视网膜植入物的另一个要求是以可能最低的刺激强度(电压或电流幅值)触发可靠的神经元活动。努棒的、可靠的刺激是指每次存在刺激时受刺激的神经组织产生电响应的能力。

降低细胞的努棒的激活所需的电压仍然是所有电植入物的目标。如可以通过使用具有低阻抗的材料来实现这一目标，其中这些材料的长期稳定性仍然需要探索。

在这样的背景下，本发明的目的是提供一种视网膜植入物，其考虑这些观察结果/因素，并避免或减少现有技术的解决方案的缺点。

根据本发明一方面，解决了问题，其中上述的活性视网膜植入物至少包含一个信号发生器，该信号发生器产生至少一个连续正弦刺激信号，该刺激信号包含至少一个可调节信号参数，并且其中，所述至少一个信号发生器电耦合到至少一个刺激电极，该信号发生器提供所述刺激信号至该刺激电极，其中所述信号参数优选选自频率、幅值、相位、偏移和/或波形。

根据本发明另一方面，用与正弦信号一起操作的刺激电极的阵列实现刺激。例如，通过至少一个连续操作的正弦信号发生器产生这些正弦信号。施加到单个刺激电极的正弦信号的幅值、频率、偏移或相位关系可以单独设置，且对于每个刺激电极或多组刺激电极随时间变化。基于入射在视网膜上并通过光电二极管测量的光的强度调节所述信号参数。增加的入射光被转换为增加的刺激幅值或增加的刺激频率。当视野变暗时发生的活动的抑制通过减小刺激幅值或减小相移刺激来实现。电压零线的漂移，即偏移，也可用于考虑/评估入射光的增加或减少。

输出的刺激信号的刺激参数是数学计算的结果，该数学计算是模拟的或数字的。

本发明中的“正弦刺激信号”是纯正弦信号和连续信号导出，该纯正弦信号遵循三角公式，该连续信号例如是通过数学由纯的正弦信号得出，该正弦信号的纵横比不对称和/或正半波与负半波的时间分量不对称和/或正边缘斜率与负边缘的斜率之间的比率不对称。

输出到相邻刺激电极的刺激信号具有可调节的相位关系，该刺激电极的容量有助于调节刺激信号的相位。

在视网膜植入物的植入和启动之后，单独调节正弦刺激信号的刺激频率，使得患者反应稳定的视觉印象。所用的刺激电极可以是基于金属材料或基于电容材料。当使用电容电极时，正弦刺激会导致相移。

根据本发明的一个方面，细胞的努棒活性所需的电压不是通过使用先前未测试的低阻抗材料来降低，而是通过允许使用经过测定的材料的新的刺激方案。

新的植入物包括包括至少一个信号发生器，其在最简单的情况下包括正弦信号发生器，该正弦信号发生器包含可通过外部控制参数调节的特定信号参数。植入物还可包括多个正弦信号发生器或复合信号发生器，该复合信号发生器包括电流源、数模转换器、微控制器等，用于产生任何波形、频率、幅值和相位关系的刺激信号。

在下面讨论的两个刊物中描述的系统，如果它们被相应地调整，可以用于实施本发明。

US 6,591,138 B1描述了一种可植入在患者大脑中的控制装置，该装置测量大脑的电活动，并且对于某些测量信号，通过植入电极向大脑发射基频为低于10Hz的正弦刺激信号。电极至电极的刺激信号，其频率、相位、波形、持续时间和幅值可以有变化。因此，应防止或终止非期望的神经状况。

Ghovanloo和Najafi在IEEE Transactions on Neural Systems andRehabilitation Engineering，vol.15，No.3，September 2007上刊登的″A wirelessimplantable multichannel microstimulating system-on-a-chip with modulararchitecture″描述了一种微系统，其设想成例如一种视网膜前植入物，该视网膜前植入物可提供高达64个刺激点、进一步发展可达2048个刺激点的单相刺激脉冲或双相刺激脉冲。植入物构造为单片集成电路作为ASIC，并且允许产生任何波形的刺激脉冲以及广泛调整单个刺激信号的参数。

使用每个被单独地提供有正弦刺激信号的刺激电极的阵列的刺激能够降低用于稳定刺激所需要的刺激电压。这保护了刺激电极和受刺激的组织。

此外，增加刺激频率并超过先前的最佳范围(即5-7Hz)成为可能。通过将刺激频率增加至少10Hz，可以减轻或完全消除患者描述的“衰减或时强时弱”，即刺激电活动的衰减。

应用彼此具有不同频率和相位关系的刺激信号可以实现特定位置或特定部位的刺激。

根据本发明的一方面，用低电流幅值或低电压幅值实施刺激，每个半波的最大电压幅值可小于1V，优选50-300mV。

例如，在每个半波的电压幅值为100mV时，刺激信号的总的电压摆动为200mV，其可以关于零线对称，或者当零线偏移时，该总的电压摆动可以具有偏移。

此外，可以以大于10Hz，优选10-100Hz范围的频率进行连续刺激。

在该刺激频率下，如果每次重复刺激序列，则会持久地/不变地产生期望的刺激效果。因此，视网膜下刺激不会导致“衰减或时强时弱”。

进一步，本发明还提供了应用复杂时间-空间刺激模式的可能，使得单独地最大化生理效果。

以这种方式，充分地/完全地实现本发明的目的。

优选的，可以单独调节用于每个刺激电极的信号参数，因此，优选地，信号发生器包括用于每个刺激电极的专用正弦信号发生器。

进一步改进的实施例中，优选地，提供图像接收器，该图像接收器将入射的环境光转换成电信号，该电信号被馈给至至少一个信号发生器，以影响或调整至少一个信号参数。

因而，电信号包括所需的空间分辨的图像信息，基于该电信号以此方式控制信号发生器，使得信号发生器可输出一种模式的电刺激信号，该模式的电刺激信号具有针对各个刺激电极相应地设置的信号参数，使得刺激信号以这样的方式刺激神经元，使得患者可以看到图像接收器接收到的图像。

优选的，图像接收器包括图像单元阵列，每个图像单元与刺激电极相关联，并且，其中图像单元生成的电信号被用于调整刺激信号的信号参数，其中该刺激信号被提供给其相连的刺激电极。

每个图像单元影响被馈给至相关联的刺激电极的刺激信号的信号参数。

图像接收器可以被实施为布置在眼睛外部的外部图像传感器或外部图像接收器。

外部的记录和处理的图像信息以电信号的形式经由电线或无线地传输到植入物，如现有的视网膜外植入物那样。此处，视情况，信号被进一步处理，并将处理后的信号用作“内部图像”来以一种方式控制信号发生器，使得刺激信号的信号参数适于以使得随后经由刺激电极以能够识别所看到的图像的方式刺激神经元。

可以从已知的视网膜外植入物获取外部图像接收器的设计和构造细节、处理电子器件和进入眼睛的“数据传输”，如果有需要，可做适当调整。

替换地，也可以植入图像传感器或图像接收器作为可以植入在眼睛中的可植入图像接收器。

该替代方案具有显著的优点。

眼睛运动在寻找物体方面有重要作用，而将图像接收器安装在眼睛外侧，则不能使用眼睛运动。只要头部保持静止，即使在不同的眼镜位置的情况下患者将总是看到相同的图像。这会使得患者困惑，并且，根据发明人的理解/领悟，会降低植入物的有益功能/优势。已有建议使用所谓的眼睛跟踪控制用于外部图像接收器，其中，眼睛移动可以被检测和利用。但是，这种方法证实是非常复杂的，并且还没有相关经验可利用是否可能足够精确地实现这一方法。

然而，如果将图像接收器植入眼睛中，则患者可以以通常的方式使用眼睛运动和头部运动来查看图像并扫描或搜索物体。

如果需要，植入的光电二极管阵列、控制和处理电子器件以及传输至眼睛中的能量的设计细节在适当的调整的情况下，从上面提到的视网膜下植入物可采用，这是上述提到的知识产权的公开内容可以通过引用成为本申请主题的原因。

新的植入物可用于视网膜外或视网膜下。

优选的，图像接收器和信号发生器集成在芯片中。

本实施例的优点在于，新的芯片比由两个芯片或部件组成的植入物容易植入。

通常，优选的，植入物包括关闭装置，该关闭装置可基于外部控制信号接通和关闭至少信号发生器或多个信号发生器。

本实施例的优点在于，连续的刺激信号可以实现闭合眼睑的效果。

根据说明书和附图，其他优点显而易见。

应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，上面指出的特征和下文中仍将阐明的特征不仅可以以所指出的特定组合使用，而且可以以其他组合或单独使用。

附图中示出了本发明的示例性实施例，并在下文的描述中进行详细阐述，附图显示

图1示出了新的视网膜植入物的第一示例性实施例的示意图，其中示意图未按比例绘制。

图2示出了新的视网膜植入物的第二示例性实施例的示意图，其中示意图未按比例绘制。

图3示出了被插入了根据图2的视网膜植入物的人眼的示意图，其中示意图也未按比例绘制。

图4示出了新的视网膜植入物的第三示例性实施例的示意图，其中示意图未按比例绘制。

图5示出了图1至图4中的植入物中使用的信号发生器的示意图，用于根据接收到的具有相应信号参数的图像信号产生正弦刺激信号。

图6示出了可用于刺激信号的具有不对称纵横比的正弦信号波形。

图7示出了可用于刺激信号的另一种具有不对称梯度的正弦信号波形。

图8示出了使用25Hz的正弦激励信号对离体盲视网膜进行5分钟视网膜下连续波刺激后的结果。

图9示出了使用40Hz的正弦激励信号对离体盲视网膜进行5分钟视网膜下连续波刺激后的结果。

图10示出了使用120ms周期的不对称激励信号对离体盲视网膜进行5分钟视网膜下连续波刺激后的结果。

图11示出了交替使用10Hz的正弦激励信号和25Hz的正弦激励信号对离体盲视网膜进行5分钟视网膜前连续波刺激后的结果。

图1示意性示出了活性视网膜10的第一实施例，未按比例绘制尺寸。

视网膜植入物10通过电线11连接至供应单元12和可植入图像接收器13，在可植入图像接收器13上设置有图像单元15的阵列14，图像单元15例如是光电二极管。用于发射电刺激信号的刺激电极17的阵列16布置在视网膜植入物10上。

供应单元12通过电线11向视网膜植入物10供应电能，并且，若有需要，提供可以影响或调节视网膜植入物的多种功能的控制信号。

图像接收器13通过其图像单元15将入射的环境光转换成空间分辨的电信号，该电信号被传输至视网膜植入物10，并且若有需要，在后续处理中，该电信号作为电刺激信号，经刺激电极17提供给视网膜细胞用于刺激该视网膜细胞。

视网膜植入物10可用在视网膜前或视网膜下。

电线11设置有附接带或浸出物(leach)18，利用该附接带或浸出物18，电线11可以附接至植入视网膜植入物10的人的眼睛的巩膜。可以防止将力施加在视网膜植入物10上导致视网膜10的机械加载和/或移位。

关于图1的视网膜植入物10，图像接收器13布置在眼睛外部，如患者佩戴的眼镜中。随后以例如视网膜外的方式植入视网膜植入物10，由此，可以无线地实现能量传输、控制信号传输和图像信息传输，如各种出版物中已知的那样。

然而，在优选的示例性实施例中，图像接收器13适于可植入的，使得与视网膜植入物10本身一样，被植入在眼睛中。该实施例如图2所示，其中图像接收器13与视网膜植入物10相邻地布置，在所示示例性实施例中，图像接收器13通过电线19连接至视网膜植入物10。

鉴于图像接收器也与视网膜下植入物一起被植入眼睛中，因此，患者可以通过以通常的方式使用自然的眼睛运动和头部运动来查看图像和扫描物体。

如果必要，在合适的适应情况，可以从上文提到的视网膜下植入物中采用植入的光电二极管阵列、控制和处理电子器件、传输至眼睛中的能量的设计或构造细节。

图2中的视网膜植入物10和图像接收器13适于被植入人眼20，并在图3中极为示意性地示出。简单起见，仅示出了已经植入植入物10和图像接收器13的透镜21和视网膜22。

优选的，将视网膜植入物10和图像接收器13放置形成在色素上皮层和感光层之间的所谓的视网膜下空间中。如果感光层退化或失去，则所述视网膜下空间形成在色素上皮层和双极与水平细胞层之间。视网膜植入物10放置成使得图2所示的刺激电极17可以将电刺激信号传输至视网膜22中的细胞。

箭头23标示出的可见光，其光线路径在24处示出，该可见光经透镜21后被传输至图像接收器13，在此可见光(参见箭头23)被转换成电信号，然后电信号被传输至视网膜植入物10，并在视网膜植入物10中被转换成电刺激信号。

视网膜植入物10和可植入图像接收器13可彼此相邻地布置，如图2所示，其中它们可以作为单独的单元植入，如使用不同的技术。植入物10和13也可以彼此相邻地或上下布置在相同箔片上，或者集成至一个微芯片中。

图3中，黑色区域为图像单元15的阵列14。

刺激电极17以限定的几何布置设置，并且刺激电极17彼此之间具有50μm的间隔，如图2中“a”所示。

这样的布置可以是具有多个行和列的矩阵形状，如图1和2所示，或者是波束形状，以便生成确保最佳的检测或识别的不同的模式。

图3中可进一步看出，在电线被引导至侧部并使用固定带18固定于此的巩膜的外部，之后电线11继续被引导至外部供应单元12。

随后，例如，将供应单元12附接至患者眼睛外部的颅骨，其方式未进一步详细示出。电能经供应单元12被传送至植入物10和图像接收器13，其中同时，影响植入物功能的控制信号也被传输过来，如前面提到的WO 2005/000395 A1中描述的，该文献内容在此作为本申请的主题。

可通过实质上矩形的交流电压实现能量供应，该交流电压时间平均相对于组织质量几乎没有直流电流，如WO 2008/037362中所描述，其内容也作为本发明的主题。

还应提到的是，图1图2和图3中的视网膜植入物10、图像接收器13、固定带18以及外部供应单元12的尺寸既不是彼此按比例显示，也不是以彼此准确的尺寸关系显示。

替换地，图像接收器13和视网膜植入物10也可以集成在芯片26中，如图4所示意性示出。芯片26比两个芯片或部件构成的植入物容易被植入。此外，获取图像信息(通过图像接收器13)的位置与提供电刺激信号的位置非常接近，使得患者几乎不会注意到任何棱镜误差。

芯片26包括载体27，载体27上可看到输入台28，通过电线11向输入台18提供外部能量和视情况而定的控制信号。输入台28耦合至单元29，在本实施例中，单元29有多个图像单元15，图像单元15将入射的可见光转换成电信号，然后，电信号通过各个图像单元15相邻的刺激电极17以电刺激模式提供给视网膜的神经细胞。

图像单元15产生的电信号通过信号发生器31处理，信号发生器31生成正弦刺激信号，这些正弦刺激信号对不同的刺激电极17具有单个信号参数，随后正弦刺激信号被提供给刺激电极17。

这种情况下，应指出，图4是仅反映逻辑结构的芯片26的示意图。单个部件的实际几何布置可以导致例如每个图像单元15具有紧邻的信号发生器31。

芯片26通过32表示的外部物质连接至插入植入物的组织。此外，还示出了内部电接地33，在示例性实施例中未连接至外部电接地32。

目前位置所描述的接线的电源的替代方案，芯片26可以通过外部发射器线圈以感应方式提供射频能量，该射频能量通过眼睛内/处的接收线圈接收并进行整流，然后向芯片26提供所需要的直流电压，如例如WO 2009/090047A1所描述。

芯片26也可以通过红外辐射提供能量，如WO 2004/067088 A1中所详细描述的，其内容也是本申请的主题。

图5示出信号发生器31的一个示例，与信号发生器31相对，具有示意性示出的视网膜22和其后的神经元组织33，神经元组织33通过神经通路34连接至视觉皮层，视觉皮层未在图中示出。在完整的视网膜22中，入射光(参见箭头23)被视网膜22转换成电信号并发射至神经元组织33的细胞，随后神经组织33通过神经通路34将电信号传递至视觉皮层。

对于各个患者不具有或不再具有完全功能的视网膜22的功能通过根据本发明一方面的视网膜植入物10实现。

信号发生器31包括用于每个刺激电极17的正弦信号发生器35，其产生具有可调节信号参数的正弦刺激信号。

每个正弦信号发生器35分配有一个设置装置36，图像单元15输出的电信号通过线路37提供给设置装置36，其中，电信号表示看到的图像。

图像单元15的电信号影响分别生成的刺激信号的频率、幅值、(涉及相邻刺激电极的刺激信号)相对相位和/或(还涉及相邻刺激电极的刺激信号)相对偏移，该刺激信号随后经由线路38被传输至刺激电极17。

信号发生器31也可以依赖于线路37上的电信号确定的各个信号参数借助电流源、模数转换器、微处理器等产生刺激信号。

图4中还示出了线路37和线路38，其中，双破折号分别表示提供的若干线路37和线路38。

例如，患者可以通过电线11上的控制信号来主动地打开和关闭视网膜植入物10，从而实现与休息阶段或夜晚闭合眼睑时(黑暗状态)相同的效果。通过向刺激电极17连续输出正弦刺激信号，可以向患者提供不变的“基本图像”，即使眼睑闭合时该“基本图像”也不会消失。

实现该目的的关闭装置39在图4中以矩形在输入台28中示出。关闭功能可由硬件模块或软件模块实现。

操作期间，被提供给单个刺激电极17或多组刺激电极17的刺激信号的频率可被单独调节，从而使得患者能够在整个刺激图像上感知到一致的视觉印象。

根据发明人的发现，单独的频率调节可以允许将个体患者的不同生理状况考虑进去，因此，所有刺激电极17提供其刺激信号给神经元组织33相应的关联细胞。

在不限于此的情况下，现阶段对该效果的解释是，通过改变刺激信号的窦性频率，可以选择由刺激信号寻址的神经元组织细胞。

除纯三角正弦信号之外，还可以使用偏离纯正弦形状的刺激信号，如图6和图7所示。

图6示出了正弦信号41，具有不对称纵横比的振幅摆动40，其中，阳极部件42与阴极部件43不同，此处阳极部件42有更大的振幅。

这考虑到了在视网膜前和视网膜下刺激中，阳极信号分量与阴极信号分量有不同的刺激阈值。

因此，可以在不必增加幅值摆动40的情况下提供更有效的刺激。

图7示出的正弦信号44具有不对称梯度或斜率，其中下降边沿(edge)45的梯度与上升边沿46不同，比上升边沿46的梯度大。

这考虑到了在视网膜前和视网膜下刺激中刺激活动可能取决于刺激频率主要与两个侧面(flank)中的一个相关的发现。

通过从纯三角正弦信号的简单数学运算可以产生纵横比和/或斜率不对称的正弦信号。

本申请的发明人的测量表明，可以使用经由视网膜下和视网膜前定位的电极的正弦电压刺激盲视网膜。实验包括记录神经节细胞活动和记录刺激期间的总电流流动，以便随后确定每个刺激阶段转移的电荷。为了与临床应用中的刺激参数进行比较，用相同持续时间的双相刺激脉冲和具有相同频率的短脉冲形状阳极刺激脉冲刺激视网膜。

以盲鼠(rdl，8周龄，参考：Charles River)的视网膜作为参考，其中视网膜应用视网膜下或视网膜前的配置的微电极阵列(MEA)。在测量期间，用气化的(卡波金(carbogen))Ame培养基(σ)灌注视网膜。浴池内的温度保持在37℃。

使用具有氧化铱电极的两种不同微电极阵列类型：(i)具有200μm电极间距和30μm电极直径的标准微电极阵列；(ii)高密度微电极阵列(HD-MEAs)(电极间距为30μm且电极直径为10μm)。用8个电极同时刺激430μm×430μm或70μm×70μm的电极场。电极材料为氧化铱。使用的所有刺激电压均由STG 2004(多通道系统MCS GmbH)生成。对于正弦激励，在STG2004和MEA适配器之间连接分压器来实现最高的可能分辨率。外部的银/氯化银作为对电极置于浴池。

使用柔性微电极阵列(Flex MEA)测量针对视网膜下刺激由电刺激触发的细胞反应。通过银/氯化银电极和系统物质之间的电阻(10Ω)确定刺激电流。

在15mV、50mV、100mV、150mV和200mV的信号幅值下测试频率为10Hz和25Hz的正弦刺激信号。信号幅值为200mV时，这两个频率的视网膜刺激是可测的。

然后评估5分钟刺激时间段内的刺激活动的稳定程度，即，第一脉冲触发的活动与最后的脉冲触发的活动是否相当。当对比使用200mV幅值和25Hz频率下5分钟刺激的前18秒和后18秒的刺激活动时，刺激活动没有差别，即，此时没有衰减或时强时弱发生，这被报道为脉冲刺激的示例。

从获得的结果可以得出结论，正弦连续刺激产生稳定的响应，其中在70％(通常100％)的刺激周期中，在5分钟时间内，至少产生一个视网膜动作电位。

与相同频率的矩形刺激脉冲的激励相比，200mV激励幅值下的正弦刺激在被刺激的神经节细胞中产生高得多的活动。

可以证明的是，在视网膜下的情况下施加幅值为200mV的正弦电压，可以可靠地刺激盲视网膜。平均而言，在10Hz(25Hz)的刺激频率下，所有刺激的80％(70％)在测量细胞中产生至少一个动作电位/尖峰。

诱发的响应的稳定性比在双相矩形刺激或之后的阳极短脉冲高。与控制刺激相比，正弦电压的情况下每次刺激可以触发更多的动作电位。

进一步的实验表明，在视网膜前和视网膜下方法中，即使在刺激的60分钟后，测得的刺激响应也没有减少。

刺激频率和刺激幅值的变化直接反映在刺激响应中。

图8示出了盲离体视网膜的5分钟视网膜下连续波刺激的结果。上图中的每条线对应一个测量的动作电位。第一和最后二十正弦曲线的测量结果被示出。

下图示出频率25Hz、总摆动400mV的纯正弦波的激励信号的瞬态变化或时间变化。

图8首先示出刺激是努棒的，即使在5分钟的连续刺激后，仍可重复激发动作电位，没有明显的衰减或时强时弱。

此外，图8中可以看到，动作电位主要在阳极刺激部分中被触发。例如，可以通过非对称地设计刺激信号的波形来考虑这一结果，如采用较短的阴极部件和/或较陡的负边沿。

图9以与图8相同的图表示出离体视网膜的5分钟视网膜下连续波刺激的结果，但是刺激信号是频率为40Hz、总摆动为400mV的纯正弦波。

图9显示，即使在用40Hz的正弦波刺激时刺激也是努棒的。在5分钟的连续刺激后，仍可重复刺激动作电位，没有明显的衰减或时强时弱。

图10的下图显示，(也与图7对比)周期持续时间为120ms的非对称激励信号，该激励信号具有急速上升的正弦边沿和平坦的下降边沿。图10的上图示出通过激励信号的下降边沿的起始刺激的细胞反应。

图11以与图8一样的图表示出，频率从10Hz到25Hz再到10Hz的视网膜网络遵循一种变化。通过增加并随后降低激励频率，细胞响应随时间轴线重复移动。每秒钟触发的细胞响应数量也在变化，这表示将入射光信号转换成细胞响应的可能性。

图11中所示的结果表明，可以通过改变刺激频率在几毫秒内调节细胞响应。

实验建立和对对图8和图9所示的结果的测量值的评估对应于以上前面图8的讨论的设置。图8和图9的测试是通过视网膜下刺激实施的，图10和图11的测试是通过视网膜前刺激实施的。

通过商用的基于CMOS的微电极阵列“CMOS MEA 5000”(多通道系统MCS GmbH)来获得图10和图11中示出的实验建立和测量值对结果的评估。刺激电流为500nA。电极材料为用25nm氧化钛层隔离的氧化钛。

使用CMOS MEA 5000系统的传感器电极测量对于视网膜前刺激使用CMOS MEA电刺激触发的细胞响应。通过银/氯化银电极和系统物质之间的电阻(10Ω)确定刺激电流。

Claims (14)

1.用于眼睛中的植入的活性视网膜植入物，包括：

刺激电极(17)的阵列(16)，所述刺激电极(17)的阵列(16)将刺激信号传递至视网膜(22)的细胞，

其特征在于，设置至少一个信号发生器(31)用于产生至少一个连续正弦刺激信号，该连续正弦刺激信号包括至少一个可调节信号参数，并且，所述至少一个信号发生器(31)电耦合至至少一个所述刺激电极(17)。

2.如权利要求1所述的视网膜植入物，其特征在于，所述信号参数选自频率、幅值、相位、偏移和/或波形。

3.如权利要求1或2所述的视网膜植入物，其特征在于，每个刺激电极的所述信号参数是可单独调节的。

4.如权利要求1-3中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述信号发生器(31)包括用于每个刺激电极(17)的专用正弦信号发生器(35)。

5.如权利要求1-4中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述至少一个正弦信号的频率大于10Hz。

6.如权利要求5所述的视网膜植入物，其特征在于，所述至少一个正弦信号的频率在10Hz-100Hz的范围内。

7.如权利要求1-4中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述至少一个正弦信号在每个半波中的幅值小于1V。

8.如权利要求7所述的视网膜植入物，其特征在于，所述至少一个正弦信号在每个半波中的幅值在50mV-300mV的范围内。

9.如权利要求1-8中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，设置图像接收器(13)，其用于将入射环境光转换成电信号，该电信号被馈给至所述至少一个信号发生器(31)以影响所述至少一个信号参数。

10.如权利要求9所述的视网膜植入物，其特征在于，图像接收器(13)包括图像单元(15)的阵列(14)，其中，每个图像单元(15)与刺激电极(17)相关联，并且其中，所述图像单元(15)产生的电信号被用于调节被提供给相关联的刺激电极(17)的刺激信号的信号参数。

11.如权利要求9或10所述的视网膜植入物，其特征在于，所述图像接收器(13)为外图像接收器(13)，其布置在眼睛(20)外部。

12.如权利要求9-11中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述图像接收器(13)为可植入图像接收器(13)。

13.如权利要求9-12中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述图像接收器(13)和所述信号发生器(31)或所述多个信号发生器(31)集成在一芯片(26)中。

14.如权利要求1-13中任一项所述的视网膜植入物，其特征在于，所述视网膜植入物包括关闭装置(39)，该关闭装置(39)根据外部控制信号接通和关断至少所述信号发生器(31)或所述多个信号发生器(31)。