CN109120819B - 对微型板的井进行成像 - Google Patents

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Abstract

提供了一种成像系统和方法，其中微型板(050)的井通过包括放大光学器件(112)的摄像机(110)进行成像。该摄像机被控制以获取所述井的具有不同曝光的一系列图像。该系列图像包括具有基础曝光的基础图像和具有比所述基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像。该系列图像然后被合并成一个输出图像，所述输出图像在所述井的中心区域中包括来自所述基础图像的图像内容并且在所述井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容。有利地，与任何个体图像相比，所述输出图像可以允许更好地化验或分析该井中的样品。

Description

对微型板的井进行成像
技术领域
本发明涉及用于对微型板(microplate)的个体井(well)进行成像的方法和成像系统。本发明还涉及包括用于导致处理器系统执行所述方法的指令的计算机程序。
背景技术
可以以光学方式对微型板的一个或多个井的内容物进行化验或分析所用的设备和装置已经为人所知有一段时间，且通常还被称为“微型板读取器”。
被化验或被分析的微型板通常是具有布置成阵列的多个井或容器的多井板。这样的微型板可以例如在它们的占地尺寸方面是标准化的。这样的标准的一个实施例是ANSI/SLAS标准，例如，其中ANSI SLAS1-2004(R2012)限定了占地尺寸，ANSI SLAS 2-2004(R2012)限定了高度尺寸，ANSI SLAS 3-2004(R2012)限定了底外侧凸缘尺寸，ANSISLAS 4-2004(R2012)限定了井位置且ANSI SLAS 6-2012限定了井底标高。多种标准微型板是已知的，例如具有装备有圆底、平坦底或V形底的井。
已知的微型板读取器可以装备有一个或多个光源和/或检测器，以基于微型板的井中的样品的吸收和/或荧光和/或冷光来化验或分析所述样品。例如，摄像机作为检测器可以被用来获取井中的样品的一个或多个图像。
JP2016071117A2描述了一种用于对通过将液体注射到样品容器内所形成的样品进行成像的成像装置以及成像方法。声称的是，在这样的成像装置中，当使照明光从样品上方入射并且通过接收从容器的底表面透射的光来执行成像时，因注射液体表面的弯液面(meniscus)而发生照明光的折射。因此，声称的是，该图像在接近于样品容器壁表面的样品的外围部分处变暗。
为解决此问题，JP2016071117A2将一个孔径光阑相对于物镜的聚焦位置布置在图像拾取装置的一侧上，以使由于液体表面的弯液面效应导致其路径弯曲的光聚集。声称的是，通过使孔径光阑移动远离物镜，可以让光从相对于光轴具有大倾角的方向进入，并且可以增加由成像装置所接收的光的量。通过利用这一事实，可以补偿由于在样品的外围部分处弯液面的影响所导致的光量的降低。
因此，JP2016071117A2提供了一种机械可移动孔径光阑，以补偿由于弯液面所导致的获取图像中的光减少。
Wei Xiong等人的2011年的论文“Detection of unstained livingneurospheres from phase contrast images with very large illuminationvariations”描述了一种通过采用高动态范围的成像和水平集方法来对相差显微镜下所成像的神经球进行分段的方法。该方法涉及以不同的曝光获取神经球的相差图像。
WO2012/138775A1描述了一种以标准曝光时间和长于标准曝光时间获得测试板的井内的物质的多个图像以及使用多个图像生成合成图像的方法。
发明内容
将有利的是，获得用于获取井的图像的改进的解决方案，在所述图像中弯液面的影响被减少。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于对微型板的个体井进行成像的成像系统，所述成像系统包括：
-摄像机，包括放大光学器件，以在井被定位在所述摄像机的视场内时建立包围所述井的视场；
-摄像机接口，被配置为向所述摄像机提供控制数据以控制通过所述摄像机进行的成像，并且接收通过所述摄像机所获取的图像数据；
-光源，用于照明所述井；
-存储器，包括表示一组指令的指令数据；以及
-处理器，被配置为与所述摄像机接口和所述存储器通信，并且执行该组指令，其中当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器：
-控制所述摄像机以获取该井的具有不同曝光的一系列图像，该系列图像包括具有基础曝光的基础图像和具有比所述基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像，并且
-将该系列图像合并成一个输出图像，所述输出图像在所述井的中心区域中包括来自所述基础图像的图像内容并且在所述井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容，其中所述合并包括从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量，以用于包括在所述输出图像中，其中选择该组不同的频率分量包括：
-从所述基础图像选择至少较低频率分量；以及
-从所述其他图像选择较高频率分量，同时省略选择较低频率分量。
根据本发明的另一方面，提供了一种用成像系统对微型板的个体井进行成像的计算机实施的方法，所述成像系统包括：
-摄像机，包括放大光学器件，以在井被定位在所述摄像机的视场内时建立包围所述井的视场；
-摄像机接口，被配置为向所述摄像机提供控制数据以控制通过所述摄像机进行的成像，并且接收通过所述摄像机所获取的图像数据；
-光源，用于照明所述井；
所述方法包括：
-控制所述摄像机以获取所述井的具有不同曝光的一系列图像，该系列图像包括具有基础曝光的基础图像和具有比所述基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像，并且
-将该系列图像合并成一个输出图像，所述输出图像在所述井的中心区域中包括来自所述基础图像的图像内容并且在所述井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容，其中所述合并包括从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量，以用于包括在所述输出图像中，其中选择该组不同的频率分量包括：
-从所述基础图像选择至少较低频率分量；以及
-从所述其他图像选择较高频率分量，同时省略选择较低频率分量。
根据本发明的另一方面，提供了一种暂时或非暂时计算机可读介质，包括计算机程序，所述计算机程序包括用于导致处理器系统执行所述方法的指令。
本发明的以上方面涉及对微型板的井进行成像。出于该目的，提供了摄像机，所述摄像机可以包括图像传感器和光学器件，诸如一个或多个镜头。特别地，所述摄像机包括放大光学器件，所述放大光学器件在井被合适地定位在所述摄像机的视场内时建立可以包围整个所述井的视场。这样的定位可以是手动的，但也可以是自动的。自动定位的一个实施例可以通过微型板读取器的微型板运输机构定位。例如，所述放大光学器件可以被选定为配合标准微型板(诸如但不限于根据ANSI/SLAS标准的96井微型板)的井。这样，所述摄像机可以将96井微型板的一个井捕获在单个图像中，而不需要例如获取覆盖该井的不同部分的多个图像且将它们拼接在一起。此外，提供了摄像机接口，所述摄像机接口允许通过处理器控制所述摄像机，并且允许将所获取的图像数据传输到所述处理器。
所述处理器被配置为通过软件获取该井的具有不同曝光的一系列图像。例如，所述摄像机可以使用不同的孔径、快门速度和/或灵敏度设置(例如，ISO设置)。附加地或替代地，如果光源能够通过所述处理器控制，例如经由可选的光源控制接口，则可以使用不同的光强度来不同地照明该井。因此，可以获取相对于该井中的样品提供一系列不同曝光的一系列图像。例如，可以相对于基础曝光设置渐进地增大曝光。在此，术语“增大”和“较大”指的是捕获较大量的光，例如通过使用所述摄像机的较大的孔径、较慢的快门速度、较高的灵敏度设置和/或所述光源的较高的照明强度。因此，该系列图像中的每个图像提供同一井的不同曝光的视图。
发明人已经认识到，当图像被曝光以最佳地捕获该井的中心区域时，例如，通过使中心区域中的图像内容的剪裁量最小化，井的部分外围是曝光不足的，这是由于由该井内的液体所形成的弯液面引导透射光或反射光远离所述摄像机。这减小外围区域中的图像细节的可见性，从而减少样品中的物体的可见性，诸如个体细胞、细菌、孢子等。已经发现，当使用较大的曝光设置时，可以获得该井的外围的更好的可见性，但是以中心区域曝光过度为代价。为了解决此问题，以上措施在不同的曝光下获取上文提及的系列图像，并且通过将它们合并成一个输出图像来将它们组合。特别地，所述输出图像被生成为使得该井的外围区域包括来自具有较大曝光的一个或多个图像的图像内容，而该井的中心区域包括来自具有较小曝光的一个或多个图像的图像内容。在此“来自图像的图像内容”应被理解为包括从图像选择像素，但还包括选择特定的频率分量或频率带。有效地，各自可以包括不同的良好曝光区域的不同曝光的图像被合并在一起，以获得一个输出图像。从而减少弯液面的效应。
当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量以用于包括在所述输出图像中来将该系列图像合并成所述输出图像。从所述基础图像选择较低频率分量，并且从所述其他图像选择较高频率分量，而省略从所述其他图像选择较低频率分量。发明人已经考虑到，所述外围区域即使被最佳地曝光以使剪裁最小化，仍然可能使较低空间频率失真，且可以通过从所述区域仅选择较高空间频率来改善图像质量。这样的较高空间频率仍然可以示出物体，诸如细胞。因此，较低空间频率(其可以是选自所述基础图像以用于包括在所述输出图像中)可以不选自所述其他图像。在此，术语“较高”和“较低”是相对于彼此而不是按绝对值计算限定的，并且不表示一个特定的频率带而是它们的相对频率内容。
有利地，与任何个体图像相比，通过所述成像系统所生成的输出图像可以允许更好地化验或分析该井中的样品。通过在不同的曝光下获取图像并且使用图像处理来将所获取的图像组合，不需要在机械方面复杂的解决方案来减少所述输出图像中弯液面的效应。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器选择基础曝光，以在所述基础图中使该井的中心区域中的剪裁最小化。基础曝光设置可以被选择为使该井的中心区域最佳地曝光，同时附加地获取一个或多个较大曝光的图像，以使该井的外围区域最佳地曝光。这样的基础曝光设置可以被预先限定或使用任何已知的用于为一个特定的图像区域选择最佳曝光设置的技术被自动地选择，例如从摄像技术领域或相关技术领域已知的。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量：
-生成所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示；以及
-生成所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示，与所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示相比，所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示包括更少的层(level)，从而省略较低频率分量。
图像的高斯拉普拉斯(LoG)金字塔表示本身是已知的，其中高斯拉普拉斯滤波器也被称为“Mexican hat”滤波器。常规地，这样的金字塔的最低层表示最高空间细节，例如，具有与输入图像相同的分辨率，其中每个附加层不断地添加较低频率空间细节。通过生成高斯拉普拉斯金字塔表示以使所述其他图像比所述基础图像具有更少的层，所述表示与所述基础图像的表示相比较少地延伸朝向较低频率。这提供了在所述输出图像中包括所述其他图像的较高空间频率而不包括较低空间频率的有效率的方式。应注意的是，替代地，可以使用将图像分解成多个分量的任何其他合适的线性变换，例如，通过乘以一组变换函数。例如，可以使用高斯差分金字塔表示或奇异值分解。替代多尺度或金字塔表示，也可以基于离散傅里叶、离散余弦或小波变换从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量以用于包括在所述输出图像中。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式生成所述输出图像：
-从所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示计算一个中间基础输出图像；
-从所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示计算一个中间其他输出图像；以及
-将所述中间基础输出图像和所述中间其他输出图像合并。
例如，将所述中间基础输出图像和所述中间其他输出图像合并可以包括对所述中间基础输出图像和所述中间其他输出图像求和或求平均值。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式生成所述输出图像：
-将所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示和所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示组合，以获得组合的高斯拉普拉斯金字塔表示；以及
-从所述组合的高斯拉普拉斯金字塔表示导出所述输出图像。
在此，“导出”也被称为“重构”，指的是图像的分解的逆向步骤，例如“重排”。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器：
-控制所述摄像机以获取相对于所述井具有第一聚焦位置的所述井的第一系列图像；
-控制所述摄像机以获取相对于所述井具有第二聚焦位置的所述井的第二系列图像；
-将所述第一系列图像合并成第一输出图像；
-将所述第二系列图像合并成第二输出图像；以及
-生成明视野输出图像作为所述第一输出图像和所述第二输出图像的总和或平均值。
因此，对于两个不同的聚焦位置，以先前描述的方式生成分立的输出图像。例如，两个聚焦位置可以位于距初始聚焦位置一预先限定的距离处。该初始聚焦位置可以被预先确定，但是也可以在成像系统的操作期间被确定，例如使用自动聚焦。例如，自动聚焦可以将位于该井的底部处或该井的底部附近的位置确定为初始聚焦位置。因此，可以为称为“Z-正”的一个聚焦位置可以在该井的底部上方，例如在样品内，而被称为“Z-负”的另一聚焦位置可以在该井的底部下方。两个聚焦位置可以导致图像焦点略微地未对准。已经发现的是，与通过仅仅聚焦在该井中的样品的中心上相比，通过对所述输出图像求和或求平均值，可以获得样品中的物体的更好的可见性。在此，术语“平均值”包括加权平均值。应注意的是，所得到的输出图像被称为“明视野”输出图像，以使此输出图像与稍后描述的“相位对比度”输出图像区别开。替代地，可以仅使用所述输出图像中的一个，例如使用“Z-正”聚焦位置所生成的输出图像。
可选地，当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器生成相位差输出图像作为所述第一输出图像和所述第二输出图像的差异。两个不同的聚焦位置所生成的输出图像之间的差异对化验或分析样品也可以是有用的。此类型的输出图像可以以粗略类似的方式将物体(诸如，细胞)示出为通过相位对比成像所获取的图像，且因此被称为“相位对比”输出图像，而实际上不是通过相位对比成像获取的。相位对比输出图像可以是除了明视野输出图像之外或替代明视野图像通过所述成像系统生成的。
可选地，所述成像系统可以包括光源控制接口，用于控制所述光源。因此，所述处理器可以控制光源，例如其照明强度，从而影响或确定该井在该系列获取的图像中的不同曝光。
本领域技术人员应领会的是，上文提及的本发明的实施方案、实施方式和/或方面中的两个或更多个可以以任何认为有用的方式组合。
基于目前的描述，本领域技术人员可以实施对应于所述成像系统的所描述的修改和变化的所述方法和/或所述计算机程序的修改和变化。
附图说明
本发明的这些和其他方面从下文中所描述的实施方案显现，且将参考下文中所描述的实施方案阐明本发明的这些和其他方面。在附图中，
图1示出了用于使微型板的个体井成像的成像系统，该成像系统被示出为包括摄像机和处理器子系统；
图2A示出了用基础曝光设置获取的一个井的图像；
图2B指示了图2A的图像中的良好曝光的中心区域；
图2C示出了用较大的曝光设置获取的该井的图像；
图2D指示了图2C的图像中的良好曝光的外围区域；
图3A示出了中间基础输出图像，该中间基础输出图像可以通过生成基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示并且将该表示转换成一个输出图像来获得；
图3B示出了中间其他输出图像，该中间其他输出图像可以通过生成其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示并且将该表示转换成一个输出图像来获得；
图4A示出了明视野输出图像；
图4B示出了相位差输出图像；
图5示出了对微型板的个体井进行成像的方法；以及
图6示出了包括非暂时性数据的计算机可读介质，其中所述数据表示用于执行该方法的计算机程序。
应注意的是，在不同的图中具有相同的附图标记的项具有相同的结构特征和相同的功能，或是相同的信号。在已经解释了这样的项的功能和/或结构的情况下，没有必要在具体实施方式中对其进行重复解释。
参考和简称列表
提供了下面的参考和简称列表以便于解释附图，并且不应被解释为限制权利要求。
050 微型板
060 井
100 成像系统
110 摄像机
112 放大光学器件
114 视场
120 光源
122 发射的光
130 处理器子系统
140 摄像机接口
142 摄像机控制数据
144 图像数据
146 内部数据通信
150 光源控制接口
152 光源控制数据
154 内部数据通信
160 处理器
170 存储器
172 存储器数据通信
200 基础图像
202 中心部分
210 其他图像
212 外围部分
300 中间基础输出图像
310 中间其他输出图像
400 明视野输出图像
410 相位对比输出图像
500 用成像系统对井进行成像的方法
510 控制摄像机以获取图像系列
520 将图像系列合并成输出图像
600 计算机可读介质
610 非暂时性数据
具体实施方式
图1示出了用于对微型板050的个体井进行成像的成像系统100的一个实施例。成像系统100被示出为包括摄像机110，该摄像机可以是用于对微型板中的样品进行成像的任何合适的类型。例如，该摄像机可以是装备有CMOS或CCD型传感器的静态图像摄像机或视频摄像机。该摄像机被示出为包括放大光学器件112，从而建立一定的视场114。视场114被选择为使得当使微型板050进入成像位置时，该成像系统能够获取微型板050的大体上整个井的图像。出于该目的，放大光学器件的类型、微型板050到摄像机的距离以及光学参数可以被选择为使得该井适配在摄像机的视场内。例如，成像系统100可以包括微型板保持器，该微型板保持器将微型板050放在距摄像机110一预定距离或可确定距离处。这样的设计参数的选择在技术人员所能及的范围内。在一个具体实施例中，该摄像机可以是具有5兆像素分辨率和2/3”传感器尺寸的CMOS摄像机，该光学器件可以包括tubus 5x镜头和2x放大物镜，例如具有0.08的数值孔径(NA)、6.20mm的工作距离、13.25mm的视场和4.19μm的XY分辨率。此外，微型板050可以是ANSI尺寸96井微型板。
成像系统100还被示出为包括用于对该井进行照明的光源120。例如，光源120可以是发光二极管(LED)或LED的布置，或者通常可呈现为任何另一种合适类型的光源。在图1的实施例中，光源120被示出为从上方对该井进行照明，而摄像机110被布置在该井下方。替代地，摄像机110和光源120的放置可以被颠倒，因为光源120可以从下方对该井进行照明，且摄像机110可以被布置在该井上方。应注意的是，通常，由于摄像机110和光源120被定位在微型板的相对侧处，所以由摄像机所捕获的光122可以是透射穿过该井中的样品的光122。为使得光122能够这样透射穿过样品，该井可以具有透明底部分和/或整个微型板050可以是透明的。替代地，摄像机110和光源120可以被定位在微型板的相同侧处，在该情况下，光122可以是反射光。尽管在图1中未示出，但是可以使用一个或多个镜头使光源120在无穷远处成像。结果，由光源120发射并且入射在微型板050上的光可以形成光的平行射线，例如平行照明束。
成像系统100还被示出为包括处理器子系统130，该处理器子系统可以包括摄像机接口140、存储器170和处理器160，其中处理器160经由数据通信146与摄像机接口140通信，并且经由数据通信172与存储器170通信。
该摄像机接口可以被配置成向摄像机110提供控制数据142，以使得处理器160能够控制由摄像机110的成像，并且使得处理器160能够接收由摄像机110所获取的图像数据144。
存储器170可以包括表示一组指令的指令数据，当在成像系统100的操作期间通过处理器160执行该组指令时，该组指令导致处理器160控制摄像机110以获取该井的具有不同曝光的一系列图像。该系列图像可以包括具有基础曝光的基础图像和具有比基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像。通过指令数据，处理器160可以被进一步配置成将该系列图像合并成一个输出图像，该输出图像在该井的中心区域中包括来自所述基础图像的图像内容，并且在该井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容。
可选地，处理器子系统130可以包括用于控制光源120的光源控制接口150。处理器160可以经由数据通信154与光源控制接口150通信。
将参考图2A-图4B进一步解释成像系统100的操作的多个实施例，包括其可选方面。
通常，摄像机接口140可以采取任何合适的形式，包括但不限于USB、FireWire、Wi-Fi以及相似类型的有线数据通信接口和无线数据通信接口。应注意的是，该摄像机接口可以包括多个接口或由多个接口组成，所述多个接口例如是并联和/或串联布置的。例如，摄像机接口140可以包括用于从摄像机接收图像数据的HDMI接口和用于控制摄像机的I2C接口。尽管在图1中没有明确示出，但是摄像机110可以包括对应的摄像机接口。
在一些实施方案中，处理器子系统130可以被实施为与摄像机110分立的设备、装置或系统。例如，处理器子系统130可以呈现为工作站、服务器、个人计算机等，它们可以经由摄像机接口140连接到摄像机110。在一个具体实施方案中，摄像机110可以是微型板读取器的一部分，该微型板读取器还可以包括光源120和微型板运输机(未示出在图1中)，且该微型板读取器可以经由一个或多个数据通信接口连接到呈现处理器子系统130的设备、装置或系统，所述一个或多个数据通信接口包括但不限于摄像机接口140。替代地，摄像机110和处理器子系统130可以是同一设备、装置或系统(例如，具有能够或被配置成执行参考处理器160所描述的操作的一个或多个嵌入式处理器的微型板读取器)的一部分。
通常，处理器子系统130可以呈现为一个设备、装置或系统或呈现在一个设备、装置或系统中。所述设备、装置或系统可以包括执行适当的软件的一个或多个处理器，诸如微处理器。实施处理器160的所描述的操作的软件可以已经被下载和/或被存储在对应的存储器170或多个存储器中，例如存储在易失性存储器(诸如，RAM)中或在非易失性存储器(诸如，闪存)中。替代地，处理器160可以以可编程逻辑的形式实施在设备、装置或系统中，例如被实施为现场可编程门阵列(FPGA)。摄像机接口和可选的光源控制接口可以各自通过设备、装置或系统的相应的接口来实施。通常，该处理器子系统的每个单元可以以电路的形式和/或以分布式方式来实施，例如涉及不同的设备或装置。例如，分布可以是根据客户-服务器模型，例如使用一个服务器和一个客户工作站。
图2A示出了微型板的井的图像200，该图像可以是用如在此说明中所描述的成像系统获取的。例如，图像200可以是用2x放大光学器件从96板微型板的单个井获取的。图像200是用基础曝光设置获取的。因此，图像200可以被称为基础图像200。该基础曝光设置可以是避免曝光过度的设置。在一个具体实施例中，且如在图2B中所例示的，该基础曝光设置可以被选择为使井060的中心区域202良好曝光。这样的曝光设置可以被预先确定，或使用任何已知的用于选择曝光设置的技术被动态地确定，例如，如在摄影技术领域和相关技术领域中本身已知的。在图2A和图2B中可以看到，基础图像200示出了图像细节，诸如中心区域202中的细胞，但在该井的外围中曝光不足，导致图像细节可见性很差或根本不可见。这样的曝光不足可能至少部分地由井060中的液体所形成的弯液面所导致。
基础图像200可以是通过该成像系统用越来越大的曝光设置所获取的一系列图像的一部分。例如，曝光可以被渐进地增加，或每次增加相同倍数，例如增加到两倍或四倍。因此，该系列图像包括至少两个图像，例如该基础图像和一个其他图像，但可能地包括更多个图像。
应注意的是，也可以在渐进地减少曝光设置的同时获取该系列图像，在该情况下，该基础图像可以是待被获取的最后一个图像，或以任何其他合适的获取顺序。
图2C和图2D示出了用较大的曝光设置所获取的这样的一个其他图像。为了强调相对于图2A和图2B的基础图像的差异，已经用4x作为大曝光设置，例如4x作为低快门速度，来获取图2C和图2D的其他图像210。可以看到，较大的曝光设置导致井060的中心区域中的曝光过度，从而导致图像细节剪裁，且进而导致可见性很差或根本不可见。然而，如还在图2D中所示出的，在基础图像中曝光不足的外围区域212(由白色虚线外部线和黑色虚线内部线表示，因此是环形的)在其他图像210中被更好地曝光，从而增加图像细节(诸如，外围区域212中的细胞)的可视性。
已经用不同的曝光设置获取了所述基础图像和所述其他图像或通常一系列图像之后，所述图像可以被合并成一个输出图像，该输出图像在该井的中心区域中包括来自该基础图像的图像内容，且在该井的外围区域处包括来自所述其他图像的图像内容。出于该目的，可以使用多种技术。一般而言，对于该输出图像中的一个给定区域，可以通过选择图像中提供该区域的良好曝光成像的图像内容来生成该输出图像。应领会的是，无论一个特定区域是否被良好曝光都可以被动态地确定，例如使用包括曝光检测技术或剪裁检测技术的已知技术，或可以被预先确定。在一个具体实施例中，可以在所述图像中的每个中检测剪裁的像素，并且该输出图像可以被生成为横跨不同的图像的、未剪裁的像素的平均值、中值或其他统计函数。另一个实施例是，该输出图像的一个固定中心区域可被选定以用于包括来自基础图像，而周围的环形区域可被选定以用于包括来自所述其他图像。
在一个实施方案中，可以通过从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量以用于包括在该输出图像中而将该系列图像合并成该输出图像。例如，可以生成该基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示，以及可以生成所述其他图像中的每个的高斯拉普拉斯金字塔表示。自此，这样的高斯拉普拉斯金字塔表示也可以被简单地称为“LoG金字塔”。与基础图像的LoG金字塔相比，所述其他图像的LoG金字塔可以包括更少的层，从而从该表示省略较低的频率成分。在不止一个其他图像的情况下，每个表示可以逐渐地包括更少的层，从而获得逐渐地含有较少的低频率分量的表示。在一个具体实施例中，如果该基础图像的LoG金字塔被生成为具有N层，则所述其他图像的LoG金字塔可以被生成为具有N-1层，且又一其他图像的LoG金字塔可以被生成为具有N-2层。从而，可以从相应的图像的表示来省略越来越多的低频率。
然后，LoG金字塔可以被组合以获得一个输出图像。这可以以若干方式来实现。例如，所述表示可以首先被组合，例如通过求平均值、求和或以任何其他方式组合每个层的LoG金字塔，从而获得组合的LoG金字塔，该组合的LoG金字塔可以通过已知的手段(例如，横跨所有层求和和添加偏移)而被转换成一个输出图像。例如，在所得到的图像应具有0和1之间的归一化强度值的情况下，该偏移可以是0.5。另一个实施例是，每个金字塔可以被单独地转换成一个中间输出图像，其中所述中间输出图像然后被合并成单个输出图像，例如通过求平均值、求和或以任何其他方式。后一个实施例被例示在图3A和图3B中：图3A示出了从图2A和图2B的基础图像的LoG金字塔所生成的中间输出图像，且图3B示出了从图2C和图2D的其他图像的LoG金字塔所生成的中间输出图像。两个图像然后可以被组合，例如通过求平均值或求和，在求平均值的情况下可以产生与图4A中所示出的输出图像类似的输出图像。
代替高斯拉普拉斯金字塔表示，还可以使用高斯差分金字塔表示，或表示图像的频率分解的任何其他合适的金字塔表示。
然而，图4A示出了这样的输出图像的略微变化，因为图4A的输出图像400是这样获得的：通过处理器控制摄像机以获取聚焦位置在井的底部上方(“Z-正”)的井的第一系列图像、控制摄像机以获取聚焦位置在井的底部下方(“Z-负”)的井的第二系列图像、将所述第一系列图像合并成第一输出图像、将所述第二系列图像合并成第二输出图像，并且将明视野输出图像400生成为所述第一输出图像和所述第二输出图像的总和或(加权)平均值。有效地，从不同的焦距处获取的图像系列所获得的输出图像可以通过求和或求平均值而被组合，产生被称作“明视野”输出图像的输出图像400。注意的是，“井的底部”可以指井底部和液体之间的边界。自动聚焦可以聚焦在此边界上。“上方”聚焦位置和“下方”聚焦位置然后可以被确定为相对于自动聚焦位置的偏移。替代地，明视野输出图像400可以仅被生成为第一输出图像，例如，从“Z-正”聚焦位置。
此外，如图4B中所示出的，附加地或替代地，相位差输出图像410可以被生成为所述第一输出图像和所述第二输出图像的差异。亮视野输出图像400、差异输出图像410和/或任何其他(中间)输出图像然后可以被显示给用户，并且被存档在存储介质上或通过处理实体(诸如，成像系统自身或另一工作站、服务器等)而被进一步处理。
应领会的是，图2A-图4B已经被增强对比度和增强亮度，以便于复制在专利公开文本中，且可以并非是通过该成像系统生成的输出图像的直接表示。在这些图中，已经用最大增益值增强了图3A-图4B，否则当它们的内容被复制在专利公开中时将并非是(容易)可辨认的。
应领会的是，在此说明书中所描述的任何(中间)输出图像在一些实施方案中可以包括带符号的值。如果这样的图像将被显示在显示器上或以标准图像格式被存档，则可能需要向该带符号的值添加偏移，例如，如果显示范围是8比特(从0至255)，则需要添加128的偏移。此外，在添加偏移之前可以施加比例系数，以更好地使用显示器的动态范围或标准图像格式的动态范围。例如，如果中间输出图像包括-0.5至0.5的范围内的带符号的值，则可以施加256的比例系数，在此之后可以添加128的偏移。这样的数据转换在技术人员所能及的范围内。
应领会的是，当在提到基于多个输入图像生成一个输出图像使用术语“合并”和“组合”时，术语“合并”和“组合”可以指代根据或基于这些输入图像中的一个或多个的图像内容在相同或类似的区域处生成的输出图像中的一个特定区域。一个非限制实施例是逐像素处理。这样，所述术语将不被理解为包括简单地并排地示出输入图像，例如通过图像拼接，或全部不同类型的输出图像的生成。
图5示出了计算机实施的、用成像系统对微型板的个体井进行成像的方法。所述成像系统可以是如在此说明书中所描述的类型，但是也可以是不同的类型，只要它包括摄像机、光源和摄像机接口，并且允许该摄像机被配置成获取井的一系列图像且获得图像数据。
在题为“控制摄像机以获取图像系列”的操作中，方法500包括控制510摄像机以获取井的具有不同曝光的一系列图像，该系列图像包括具有基础曝光的基础图像和具有比所述基础图像更大的曝光的至少一个其他图像。在题为“将图像系列合并成输出图像”的操作中，方法500还包括将该系列图像合并520成一个输出图像，该输出图像在该井的中心区域中包括来自该基础图像的图像内容，且在该井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容。
方法500可以被实施在处理器系统上，例如在计算机上被实施为计算机实施的方法、被实施为专用硬件或被实施为二者的组合。另外如在图6中所例示的，用于计算机的指令(例如，可执行代码)可以被存储在计算机可读介质600上，例如以一系列610机器可读物理标记的形式和/或作为一系列具有不同电气(例如，磁性)或光学性能或值的元件。可以以暂时方式或非暂时方式存储所述可执行代码。计算机可读介质的实施例包括存储器设备、光学存储设备、集成电路、服务器、在线软件等。图6示出了光盘600。
实施例、实施方案或可选特征，无论是否被指示为非限制性的，都不应被理解为限制所要求保护的发明。
应注意的是，上文提及的实施方案例示而不是限制本发明，并且在不脱离所附权利要求的范围的前提下，本领域技术人员将能够设计许多替代实施方案。
在权利要求书中，放置在括号之间的任何附图标记不应被解释为限制权利要求。使用动词“包括”及其词形变化不排除在权利要求中所陈述的元件或步骤之外的其他元件或步骤的存在。元件之前的冠词“一”或“一个”不排除存在多个这样的元件。本发明可以借助于包括若干个分立元件的硬件并且借助于合适编程的计算机来实施。在列举若干装置的设备权利要求中，这些装置中的一些可以通过同一个硬件项来呈现。在相互不同的从属权利要求中记载某些措施的这一事实不指示这些措施的组合不能够被用于使得优点更加突出。

Claims (13)

1.一种用于对微型板的个体井进行成像的成像系统(100)，所述成像系统包括：
-摄像机(110)，包括放大光学器件(112)，以在井被定位在所述摄像机的视场内时建立包围所述井(060)的视场(114)；
-摄像机接口(140)，被配置为向所述摄像机提供控制数据(142)以控制通过所述摄像机进行的成像，并且接收通过所述摄像机所获取的图像数据(144)；
-光源(120)，用于照明所述井；
-存储器(170)，包括表示一组指令的指令数据；以及
-处理器(160)，被配置为与所述摄像机接口和所述存储器通信，并且执行该组指令，其中当通过所述处理器执行该组指令时，该组指令导致所述处理器：
-控制所述摄像机以获取该井的具有不同曝光的一系列图像(200，210)，该系列图像包括具有基础曝光的基础图像(200)和具有比所述基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像(210)，并且
-将该系列图像合并成一个输出图像(400)，所述输出图像在所述井的中心区域(202)中包括来自所述基础图像的图像内容并且在所述井的外围区域(212 )处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容，其中所述合并包括从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量，以用于包括在所述输出图像中，其中选择该组不同的频率分量包括：
-从所述基础图像(200)选择至少较低频率分量；以及
-从所述其他图像(210)选择较高频率分量，同时省略选择较低频率分量。
2.根据权利要求1所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器选择基础曝光，以使所述基础图像(200)中所述井(060)的中心区域(202)中的剪裁最小化。
3.根据权利要求1所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量：
-生成所述基础图像(200)的高斯拉普拉斯金字塔表示；以及
-生成所述其他图像(210)的高斯拉普拉斯金字塔表示，与所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示相比，所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示包括更少的层，从而省略较低频率分量。
4.根据权利要求3所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式生成所述输出图像(400)：
-从所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示来计算一个中间基础输出图像(300)；
-从所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示来计算一个中间其他输出图像(310)；以及
-将所述中间基础输出图像和所述中间其他输出图像合并。
5.根据权利要求4所述的成像系统(100)，其中将所述中间基础输出图像(300)和所述中间其他输出图像(310)合并包括对所述中间基础输出图像和所述中间其他输出图像求和或求平均值。
6.根据权利要求3所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器通过以下方式生成所述输出图像(400)：
-将所述基础图像的高斯拉普拉斯金字塔表示和所述其他图像的高斯拉普拉斯金字塔表示组合，以获得组合的高斯拉普拉斯金字塔表示；以及
-从所述组合的高斯拉普拉斯金字塔表示导出所述输出图像(400)。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器：
-控制所述摄像机(110)，以获取相对于所述井具有第一聚焦位置的所述井的第一系列图像；
-控制所述摄像机，以获取相对于所述井具有第二聚焦位置的所述井的第二系列图像；
-将所述第一系列图像合并成第一输出图像；
-将所述第二系列图像合并成第二输出图像；以及
-生成明视野输出图像(400)作为所述第一输出图像和所述第二输出图像的总和或平均值。
8.根据权利要求7所述的成像系统(100)，其中当通过所述处理器(160)执行该组指令时，该组指令导致所述处理器生成相位差输出图像(410)作为所述第一输出图像和所述第二输出图像的差异。
9.根据权利要求1至6中的任一项所述的成像系统(100)，还包括光源控制接口(150)，用于控制所述光源(120)。
10.根据权利要求1至6中的任一项所述的成像系统(100)，其中所述成像系统是微型板读取器。
11.根据权利要求1至6中的任一项所述的成像系统(100)，其中所述微型板(050)是96井微型板。
12.一种用成像系统对微型板的个体井进行成像的计算机实施的方法(500)，所述成像系统包括：
-摄像机，包括放大光学器件，以在井被定位在所述摄像机的视场内时建立包围所述井的视场；
-摄像机接口，被配置为向所述摄像机提供控制数据以控制通过所述摄像机进行的成像，并且接收通过所述摄像机所获取的图像数据；
-光源，用于照明所述井；
所述方法包括：
-控制(510)所述摄像机以获取所述井的具有不同曝光的一系列图像，该系列图像包括具有基础曝光的基础图像和具有比所述基础曝光更大的曝光的至少一个其他图像，并且
-将该系列图像合并(520)成一个输出图像，所述输出图像在所述井的中心区域中包括来自所述基础图像的图像内容并且在所述井的外围区域处包括来自所述至少一个其他图像的图像内容，其中所述合并包括从该系列图像中的每个图像选择一组不同的频率分量，以用于包括在所述输出图像中，其中选择该组不同的频率分量包括：
-从所述基础图像(200)选择至少较低频率分量；以及
-从所述其他图像(210)选择较高频率分量，同时省略选择较低频率分量。
13.一种暂时或非暂时计算机可读介质(600)，包括计算机程序(610)，所述计算机程序包括用于导致处理器系统执行根据权利要求12所述的方法的指令。
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