CN1090776A - 脂肪酸的安全给药的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍 生物或共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法，其中在 注入脂肪酸之前，将剂量为1,000—20,000IU，最好 3,000—10,000IU的肝素或相关的化合物，或相当的 抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药， 或其中将1—100IU/ml，最好10—20IU/ml的肝 素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋 白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或将用类肝 素蛋白质或肽的预治疗和同时给药两者相结合。

该方法用于治疗需要保持高血浆脂肪酸含量的 癌症、病毒传染病和其他疾病。

Description

本发明涉及脂肪酸或脂肪酸的盐或衍生物或共轭脂肪酸的安全静脉内给药的方法。

脂肪酸具有许多治疗作用。这特别适合于n-6和n-3系列的必需脂肪酸。不同的脂肪酸对各种疾病包括炎症疾病、癌症、传染病特别是病毒传染病、精神疾病、心血管疾病、糖尿病、免疫疾病、肾疾病、生殖疾病、骨质疏松症和钙代谢疾病以及皮肤疾病都可具有理想的作用。脂肪酸治疗的可能的应用已描述在文献中（例如Horrobin        DF，Reviews        in        Contemporary        Pharmacotherapy        1卷，1期中的“Omega-Essential        Fatty        Acids”，编辑DF        Horrobin，Wiley-Liss，New        York，1990;和该申请人的许多在先专利申请）。

虽然在各种类型的治疗中已经提出了许多不同的脂肪酸，特别重要的是，以游离脂肪酸或以各种衍生物如盐、酯、甘油酯、酰胺和磷脂的形式应用n-6和n-3系列脂肪酸。脂肪酸的锂盐具有特别重要的意义，因为在各种情况下，它们具有的性质使其具有特殊的价值，参见例如USP        4，328，243、EP        0        068        854（USP        4，386，072）、EP        0        085        579、EP        0        234        733（USP        4，753，964和4，810，497）、EP        0        289        204、EP        0        305        097和UK        2        222        080，这些专利文献论述了以不同的形式包括锂盐本身的形式的锂与EFAS的应用。

在体内的主要系列的多不饱和脂肪酸的转化途径如下述的表1所示：

表1

上述途径通常是不可逆的，在人体内n-3与n-6系列的酸也是不可互变的。

就性质来说，全顺式构型的酸被系统命名为相应的十八烷酸、二十烷酸或二十二烷酸的衍生物，如△-9，12-十八碳二烯酸或△-4，7，10，13，16，19-二十二碳六烯酸，但更方便的是数字命名，如相应地18∶2n-6或22∶6n-6。也可以使用起首字母，对20∶5n-3酸（eicosapentaenoic        acid）为EPA或对22∶6n-3酸（docosohexaenoic        acid）为DHA，但是，当存在相同链长和不饱和度的n-3和n-6酸时便不适合这样使用，例如22∶5酸。在n-6系列中近乎通用的俗名如上所示。在n-3系列中只有18∶3n-3具有通用的俗名α-亚麻酸，不过名称Stearidonic        acid已开始用于18∶4n-3酸，而名称二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸也照此已被使用。对于亚麻酸的α-异构体的描述早于γ-亚麻酸，而且在文献特别是较早的文献中仅仅提到亚麻酸，指的便是α-酸。

对于某些实际应用来说，最好是将脂肪酸的最大容许浓度引入体内。这特别是在具有癌症和具有急性病毒传染的情况下，但其可出现于许多治疗情况中。某些脂肪酸特别是多不饱和脂肪酸和尤其是n-6和n-3系列脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下能够杀死癌细胞，类似的脂肪酸也能够杀死病毒特别是被膜病毒，其中它们是通过破坏病毒的脂类膜而部分地起作用。

近来，我们和其他人已发现，具有不饱和双键的其他脂肪酸，特别是具有C-10链长或更长链长的共轭脂肪酸在不损害正常细胞的浓度下在杀死癌细胞方面也可具有选择的作用（例如，Corneillius        A.S.，Yerram        N.R.，Cratz        D.A.，Spector        A.A.，Cancer        Research        51∶6025-6030，1991）。共轭作用被定义为在碳键中的一系列交替的单键或双键（例如，Hopkins        CY，Topics        in        Lipid        Chemistry        3∶37-87，1972）。双键可以以顺式构型或反式构型存在。这与必需脂肪酸不同，而在所说的必需脂肪酸中，所有的双键必须以顺式构型存在。共轭脂肪酸可以具有2个或多个双键不饱和键，但似乎是具有3个或4个这样的双键可以是特别有效的。许多具有这种共轭特性的脂肪酸都是已知的（例如Hopkins）。十八碳四烯酸（18∶4，9顺式，11反式，13反式，15顺式）和α-桐酸（18∶3，9顺式，11反式，13反式）是很好的实例。正如必需脂肪酸那样，这些脂肪酸抗癌细胞的效能可能取决于它们不寻常的易于氧化的作用。

在这些和其他严重的疾病的情况下，最好是在体液内使脂肪尽可能长时间达到高浓度。这最好可通过静脉内给药来达到。然而，对于锁骨下的或其他中枢静脉而言，当使用上述的方法或使用中枢神经导管时，那么存在外周静脉的血栓形成的危险。

通过对各种方法的试验，现在已研制出一种方法，该方法是，使用肝素或以肝素为基的相关的低分子量的化合物，或使用具有类肝素性质的蛋白质或肽，在没有血栓形成危险的情况下，将脂肪酸本身或其衍生物包括锂盐注入到外周或中枢静脉中。

因此，本发明提供了一种将脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍生物安全地静脉内给药的方法，其中，在脂肪酸注入之前，将剂量为1，000-20，000IU（国际单位），最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药，或者其中将1-100IU/ml，最好10-20IU/ml肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或者其中将用肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽对患者的预治疗和将肝素或相关的化合物或类肝素的蛋白质或肽加入到注入液中两者相结合。

锂盐是脂肪酸给药的特别合适的方式，因为通过监测血浆中的锂含量，可以保持注入速率以防止由于脂肪酸含量过高而引起溶血。正如在尚待批准的欧洲专利申请（Agent′s        Ref·EP30207.01）中所述，如果血浆中的锂含量在开始的48小时内保持低于0.4-0.5毫摩尔，并且此后低于0.7毫摩尔，则通常可防止溶血。

同样包括在本发明范围内的是治疗本文所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症和其他疾病的方法，其中应用上述的方法和包括静脉内注入介质的脂肪酸本身，所说的介质含有如所述的肝素或类肝素蛋白质或肽。

此外，根据本发明，如上所述的肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽和脂肪酸被用来制备用于所说的酸的安全静脉内给药的两组分药物，特别是治疗本文所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的药物。其中第一种组分包括剂量为1，000-20，000IU，最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽，在第二种组分给药之前，上述的第一种组分适合皮下或静脉内给药。所说的第二种组分是包括脂肪酸的注入液，并且任意地还包括1-100IU/ml，最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽。

本发明也涉及制备包括酸和1-100IU/ml最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽的药物。

通常，将制备并一起供给所说的酸和包括各种组分的肝素，但本发明也包括向含有另一物质的标准注入介质中或加入酸或加入肝素物质。

下述的实施例用来说明本发明的申请。

实施例

实施例1

在无菌安瓿中，于适合的溶液如20%乙醇水溶液或0.9%盐水溶液中，以5-500mg/ml最好为50-200mg/ml的浓度配制γ-亚麻酸锂、二十碳五烯酸锂、二高-γ-亚麻酸锂、花生四烯酸锂、二十二碳六烯酸锂、二十二碳五烯酸（n-3或n-6）锂、肾上腺酸锂、亚油酸锂、Lithium        stearidonate、α-亚麻酸锂、十八碳四烯酸锂、α-酮酸锂或其他适合的脂肪酸锂盐。然后，将这样的安瓿加入到适合的常规静脉内液体如0.9%盐水中，或加入到其他适合的静脉内液体中，以便达到在给药的液体中的最终浓度为2-50mg/ml，最好为5-20mg/ml。然后，向其中加入1-100国际单位（IU）/ml，最好为10-20IU/ml的肝素或低分子量肝素或具有相当的抗凝血活性的其他的肽。之后，将这种最终的静脉内液体缓慢地静脉内给药予需要保持高血浆脂肪酸含量的患者，以便对患者释放锂盐为1-5000mg/Kg天，优选为10-1，000mg/Kg/天，更优选为50-250mg/Kg/天，在此之前以1，000-20，000IU优选3，000-10，000IU的剂量将这种肝素或肽皮下或静脉内给药，上述给药方法很少或没有血栓形成的危险。

实施例2

用可溶于静脉内液体的摩尔当量的游离脂肪酸或如本文所述的其他形式代替实施例1中的锂盐。

Claims (8)

1、一种将脂肪酸或脂肪酸的盐或其他衍生物或共轭脂肪酸安全地静脉内给药的方法，其中，在注入脂肪酸之前，将剂量为1，000-20，000IU，最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽皮下或静脉内给药，或其中将1-100IU/ml，最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽加入到带有脂肪酸的注入液中，或其中将用肝素对患者的预治疗和将肝素加入到注入液中两者相结合。

2、根据权利要求1的方法，其中脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。

3、一种治疗本发明所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的方法，其中使用权利要求1或2的方法。

4、一种包括静脉内注入介质的脂肪酸，所说的介质含有如权利要求1或2所述的肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽。

5、肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽和脂肪酸或其盐或其他衍生物或共轭脂肪酸用于制备用于所述酸的安全静脉内给药的两组分药物，特别是用于治疗本发明所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的药物的用途，其中第一种组分包括剂量为1，000-20，000IU，最好为3，000-10，000IU的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽，在第二种组分给药之前，上述的第一种组分适合皮下或静脉内给药，所说的第二种组分是包括脂肪酸的注入液，并且任意地还包括1-100IU/ml最好10-20IU/ml的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽;或所说的酸和/或肝素或相关的化合物，或类肝素蛋白质或肽用于分别引入到这样的组分中，或与另一组分一起使用的用途。

6、根据权利要求5的用途，其中脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、Stearidonicacid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。

7、肝素或相关的化合物或类肝素蛋白质或肽和脂肪酸或其盐或其他衍生物或共轭脂肪酸用于制备用于所述酸的安全静脉内给药的药物，特别是用于治疗本发明所述的需要保持高血浆脂肪酸含量的癌症或任何其他疾病的药物的用途，其中所说的药物包括剂量为1-100IU/ml，最好为10-20IU/ml的肝素或相关的化合物，或相当的抗凝血剂量的类肝素蛋白质或肽。

8、根据权利要求7的用途，其中脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、α-亚麻酸、Stearidonic        acid、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、十八碳四烯酸或α-桐酸。