CN109055621A - Cho细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质 - Google Patents

Cho细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种CHO细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质，方法包括：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型，根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数，确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，根据雷诺数与预设雷诺数的关系及内部温度与预设温度范围的关系，调整变化边界条件参数，将最终确定出的搅拌轴转速及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度，提高了最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性。

Description

CHO细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质
技术领域
本发明实施例涉及细胞培养技术，尤其涉及一种中国仓鼠卵巢(ChineseHamsterOvary，CHO)细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质。
背景技术
CHO细胞培养工艺中，反应环境的近似放大是确保工艺成功的重要一环。
目前的反应工艺放大过程中，通常使用等功率体积比(Power/Volume，P/V)或等端速度的经验公式确定大型反应器的搅拌轴转速。
但是，当反应器规模有较大比例提升后，经验公式的准确度会有所下降。这是因为，当前常用的一次性大型反应器通常使用磁力驱动的六叶搅拌桨，而小试平台常用的1～3L玻璃反应器使用的是三叶机械搅拌桨，六叶搅拌桨与三叶机械搅拌桨的结构及动量传递模式均存在差异。因此，目前采用经验公式确定大型反应器的搅拌轴转速的方式，导致确定出的大型反应器的搅拌轴转速的准确性较低。
发明内容
本发明提供一种CHO细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质，以解决根据目前的大型反应器的搅拌轴转速的确定方式，确定出的搅拌轴转速准确性较低的技术问题。
第一方面，本发明实施例提供了一种CHO细胞培养工艺的优化方法，包括：
根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型；其中，所述大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器；
根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数；其中，所述恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积；
确定所述网格模型的变化边界条件参数，根据所述网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和所述变化边界条件参数，确定所述大型反应器内的雷诺数和内部温度，当所述大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整所述变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为所述变化边界条件参数，返回执行本步骤，直至所述大型反应器内的雷诺数小于所述预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度位于所述预设温度范围；所述变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度；
将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为所述大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
第二方面，本发明实施例还提供了一种CHO细胞培养工艺的优化装置，包括：
第一确定模块，用于根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型；其中，所述大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器；
第二确定模块，用于根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数；其中，所述恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积；
第三确定模块，用于确定所述网格模型的变化边界条件参数，根据所述网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和所述变化边界条件参数，确定所述大型反应器内的雷诺数和内部温度，当所述大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整所述变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为所述变化边界条件参数，返回执行第三确定模块的开始步骤，直至所述大型反应器内的雷诺数小于所述预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度位于所述预设温度范围；所述变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度；
第四确定模块，用于将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为所述大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
第三方面，本发明实施例还提供了一种电子设备，所述电子设备包括：
一个或多个处理器；
存储器，用于存储一个或多个程序，
当所述一个或多个程序被所述一个或多个处理器执行，使得所述一个或多个处理器实现如第一方面提供的CHO细胞培养工艺的优化方法。
第四方面，本发明实施例还提供一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，该程序被处理器执行时实现如第一方面提供的CHO细胞培养工艺的优化方法。
本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法、装置、设备及介质，包括：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型，根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数，确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，根据雷诺数与预设雷诺数的关系以及内部温度与预设温度范围的关系，调整变化边界条件参数，将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。实现了对大型反应器进行建模，再采用循环仿真的方式对初始搅拌轴转速和环境温度进行优化，提高了最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性，确保了大型反应器中的流体环境与放大前的小型反应器中的流体环境相似。
附图说明
图1为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例一的流程示意图；
图2为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例二的流程示意图；
图3为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化装置实施例一的结构示意图；
图4为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化装置实施例二的结构示意图；
图5为本发明提供的一种电子设备的结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。可以理解的是，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，而非对本发明的限定。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部结构。
图1为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例一的流程示意图。本实施例可适用于在大型生物反应器中，培养CHO细胞时，确定该大型反应器的搅拌轴转速和环境温度的情况。该方法可以由CHO细胞培养工艺的优化装置来执行，该CHO细胞培养工艺的优化装置可以由软件和/或硬件的方式实现，该装置可以集成于计算机或者电子设备中。如图1所示，本实施例提供的CHO细胞培养工艺的优化方法包括如下步骤：
步骤101：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型。
其中，大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器。
具体地，本实施例中所涉及的CHO细胞培养工艺的优化方法指的是在反应器放大过程中，确定大型反应器的搅拌轴转速和环境温度的优化方法。反应器放大指的是在小试或者中试工艺研究基础上，运用化学工程原理进行工业规模反应器设计的技术，其要求是在大型反应器中重现小试或者中试的过程结果。
本实施例中的大型反应器指的是最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器。更进一步地，本实施例中的大型反应器中设置有搅拌轴或磁力搅拌器。一般情况下，大型反应器内的一部分空间填充细胞培养液，另一部分空间为空气。大型反应器的最大工作体积指的是在大型反应器内全部充满细胞培养液时的体积。
本实施例中，可以通过流体模拟程序确定大型反应器的网格模型。示例性地，流体模拟程序可以是CFX、CFD或者Fluent等。
一种实现方式中，可以通过如下方式确定大型反应器的网格模型：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的内部结构模型；通过流体模拟软件将大型反应器的内部结构模型转换为网格模型。
大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数指的是大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的形状以及尺寸。大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间除了大型反应器的侧壁外，还可以有大型反应器内的搅拌轴、搅拌桨以及挡板等。本实施例中，大型反应器内但凡与CHO细胞的培养液接触的空间内设置的部件均需要在建立大型反应器的内部结构模型时，进行还原。进一步地，大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间内还可以设置有检测PH值的探头、检测温度的探头以及检测溶氧量的探头，在这种情况中，在确定大型反应器的内部结构模型时，这些探头均需要进行还原。
可以通过工程制图软件，例如，AutoCAD，或者，通过流体模拟程序自带的制图模块，确定大型反应器的内部结构模型。之后，流体模型程序将大型反应器的内部结构模型转换为网格模型。转换为网格模型的目的是为了便于进行有限元计算。
步骤102：根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数。
其中，恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积。
具体地，本实施例中的与网格模型对应的计算模型指的是与网格模型对应的拟合算法。一种实现方式中，根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型；另一种实现方式中，根据CHO细胞培养的工艺环境以及CHO细胞的培养液的性质，确定与网格模型对应的计算模型。
网格模型的恒定边界条件参数指的是只要CHO细胞培养的工艺环境确定，就不会发生变化的边界条件参数。
恒定边界条件参数中的转动方向指的是大型反应器中搅拌轴的转动方向。工作体积指的是大型反应器内填充CHO细胞的培养液的体积。可选地，恒定边界条件参数中还可以包括CHO细胞的密度。
步骤103：确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，当大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为变化边界条件参数，返回执行本步骤，直至大型反应器内的雷诺数小于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度位于预设温度范围。
其中，变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度。
具体地，步骤103在进行第一次循环时，可以根据等P/V或者等端速度的经验公式，确定大型反应器的初始搅拌轴转速，根据确定环境温度的经验公式，确定大型反应器的初始环境温度。
在确定了初始搅拌轴转速和初始环境温度后，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和初始的变化边界条件参数，通过流体模拟软件确定大型反应器内的雷诺数和内部温度。需要说明的是，本实施例中的环境温度指的是大型反应器的夹套对大型反应器加热时的温度。大型反应器内的雷诺数可以根据大型反应器内的流体速度和流体向量确定，这里的流体指的是CHO细胞的培养液。
之后，确定大型反应器内的雷诺数与预设雷诺数阈值的关系大小，以及，确定大型反应器内的内部温度与预设温度范围的关系。当大型反应器内的雷诺数大于或者等于预设雷诺数阈值，以及，大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，说明初始搅拌轴转速和初始环境温度不准确，需要进行调整。
之后，调整初始搅拌轴转速和初始环境温度，将调整后的搅拌轴转速和环境温度作为步骤103的第一个子步骤中的搅拌轴转速和环境温度，返回执行步骤103。会再次获取到大型反应器内的雷诺数和内部温度。当大型反应器内的雷诺数大于或者等于预设雷诺数阈值，以及，大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，说明第一次调整后的搅拌轴转速和初始环境温度依然不准确，需要继续进行调整。
第二次调整搅拌轴转速和环境温度，将调整后的搅拌轴转速和环境温度作为步骤103的第一个子步骤中的搅拌轴转速和环境温度，返回执行步骤103。会第三次获取到大型反应器内的雷诺数和内部温度。当大型反应器内的雷诺数大于或者等于预设雷诺数阈值，以及，大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，说明第二次调整后的搅拌轴转速和初始环境温度依然不准确，需要进行第三次调整。
重复上述步骤，直至某次调整后，确定出的大型反应器内的雷诺数小于预设雷诺数阈值，以及，大型反应器内的内部温度位于预设温度范围内时，停止调整。当大型反应器内的雷诺数小于预设雷诺数阈值，以及，大型反应器内的内部温度位于预设温度范围内时，说明此时的搅拌轴转速和环境温度较为准确，符合反应器放大的需求。
步骤103中确定出的大型反应器内的雷诺数和内部温度指的是以流体模拟软件模拟运行出的大型反应器内的雷诺数和内部温度，即，本步骤中确定出的雷诺数和内部温度是仿真结果，并不是实际运行中的大型反应器中真实的雷诺数和内部温度。
需要说明的是，在比较雷诺数与预设雷诺数阈值以及比较内部温度与预设温度范围时，可以是比较大型反应器内，某个特定区域中的雷诺数与预设雷诺数阈值以及该特定区域中的内部温度与预设温度范围，还可以是比较大型反应器内的平均雷诺数与预设雷诺数阈值以及平均内部温度与预设温度范围。本实施例对此不做限制。当然，不同的比较方式中，预设雷诺数阈值可能是不同的。预设温度范围可以是由预设温度上限与预设温度下限限定的一段温度。
步骤104：将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
具体地，将最后一次调整后的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的实际中的搅拌轴转速以及环境温度。之后，采用该搅拌轴转速及环境温度进行CHO细胞的培养。
相较于植物及酵母细胞，CHO细胞的结构更为脆弱，对环境更加敏感。目前在进行反应器放大时，着重分析了反应器内部的速度传递与剪切力分布。研究表明不同温度对CHO细胞生长及代谢产物存在着显著影响，然而反应器在放大到生产规模后，温度的分布状况与小型反应器内存在着差异。在反应器内，不同的搅拌方式既会影响培养体系内的速度传递，也会影响内部的温度分布。转速降低，可以减少细胞受到的剪切力，但可能造成反应器内局部地区受热偏高，反之，提高转速有助于热量传递，但细胞将受到更多机械压力。
本实施例确定大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度的方式，通过流体模拟软件对大型反应器进行建模，再采用循环仿真的方式对初始搅拌轴转速和环境温度进行优化，相较于目前采用经验公式的方式，本实施例确定出的搅拌轴转速和环境温度更为准确，确保了大型反应器中的流体环境与放大前的小型反应器中的流体环境相似。本实施例中所涉及的小型反应器指的是最大工作体积在15L以下的生物反应器。
本实施例提供的CHO细胞培养工艺的优化方法，包括：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型，根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数，确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，根据雷诺数与预设雷诺数的关系以及内部温度与预设温度范围的关系，调整变化边界条件参数，将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。实现了对大型反应器进行建模，再采用循环仿真的方式对初始搅拌轴转速和环境温度进行优化，提高了最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性，确保了大型反应器中的流体环境与放大前的小型反应器中的流体环境相似。
图2为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例二的流程示意图。本实施例在实施例一所给出各个可选方案的基础上，对恒定边界条件参数中包括的其他数值以及该优化方法包括的其他步骤作一详细说明。如图2所示，本实施例提供的CHO细胞培养工艺的方法包括如下步骤：
步骤201：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型。
其中，大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器。
步骤201与步骤101的实现过程和技术原理类似，此处不再赘述。
步骤202：根据CHO细胞在生长过程中的热代谢，确定CHO细胞的产热值。
具体地，本实施例中的恒定边界条件参数还包括CHO细胞的产热值。
在本步骤中，可以通过文献调研及小型实验的方式，确定CHO细胞在生长过程中的热代谢。再根据CHO细胞在生长过程中的热代谢，确定CHO细胞的产热值。
需要说明的是：若CHO细胞的产热值为正，则说明CHO细胞在生长过程中会放热；若CHO细胞的产热值为负，说明CHO细胞在生长过程中会吸热。
步骤203：根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数。
其中，恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积。
具体地，步骤203与步骤102的实现过程和技术原理类似，此处不再赘述。
步骤204：验证大型反应器的网格模型以及网格模型对应的计算模型的准确性。
具体地，本实施例中，为了进一步保证最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性，需要对步骤201中确定出的网格模型和步骤203中确定出的与网格模型对应的计算模型进行验证。
可选地，验证的过程具体可以为：在实际运行的大型反应器内部选择采样点，测量采样点的实际流速、实际温度及实际压强；根据大型反应器的网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定网格模型中与采样点对应位置的理论流速、理论温度以及理论压强；若实际流速与理论流速的差值小于流速阈值、实际温度与理论温度的差值小于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值小于压强阈值，则确定大型反应器的网格模型及网格模型对应的计算模型设置准确。
本实施例中的实际运行的大型反应器中的转动方向与网格模型的恒定边界条件参数中的转动方向相同，实际运行的大型反应器中的培养液粘度与网格模型的恒定边界条件参数中的培养液粘度相同，实际运行的大型反应器中的工作体积与网格模型的恒定边界条件参数中的工作体积相同。实际运行的大型反应器中的搅拌轴转速是根据等P/V或者等端速度的经验公式确定出的，实际运行的大型反应器中的环境温度为根据环境温度的经验公式确定出的。本实施例中的初始变化边界条件参数中的初始搅拌轴速度指的是根据等P/V或者等端速度的经验公式，确定的大型反应器的搅拌轴转速，初始环境温度指的是根据确定环境温度的经验公式，确定的大型反应器的环境温度。
根据实际运行的大型反应器内的采样点的实际流速、实际温度以及实际压强，以及，根据大型反应器的网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定出的网格模型中与采样点对应位置的理论流速、理论温度以及理论压强，确定大型反应器的网格模型以及网格模型对应的计算模型是否准确。当上述的三个理论值与上述三个实际值的差值在预设范围内时，确定大型反应器的网格模型以及网格模型对应的计算模型设置准确。
若实际流速与理论流速的差值大于或者等于流速阈值、实际温度与理论温度的差值大于或者等于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值大于或者等于压强阈值，则调整网格模型及与网格模型对应的计算模型，根据调整后的网格模型、调整后的计算模型、恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定调整后的网格模型中与采样点对应位置的调整后的理论流速、调整后的理论温度以及调整后的理论压强，将调整后的理论流速作为理论流速、将调整后的理论温度作为理论温度以及将调整后的理论压强作为理论压强，返回执行本步骤，直至实际流速与理论流速的差值小于流速阈值、实际温度与理论温度的差值小于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值小于压强阈值；将最终获取到的调整后的网格模型作为网格模型，将最终获取到的调整后的计算模型作为与网格模型对应的计算模型。
当上述的三个理论值与上述三个实际值的差值不在预设范围内时，需要对步骤201中确定出的网格模型和步骤203中确定出的与网格模型对应的计算模型进行调整。再根据调整后的网格模型、调整后的计算模型、恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定调整后的网格模型中与采样点对应位置的调整后的理论流速、调整后的理论温度以及调整后的理论压强。将调整后的理论流速作为比较时的理论流速，将调整后的理论温度作为比较时的理论温度，将调整后的理论压强作为比较时的理论压强，返回执行确定实际流速与理论流速的差值是否大于或者等于流速阈值、实际温度与理论温度的差值是否大于或者等于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值是否大于或者等于压强阈值的步骤。如果实际流速与理论流速的差值大于或者等于流速阈值、实际温度与理论温度的差值大于或者等于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值大于或者等于压强阈值，则继续调整网格模型以及计算模型。循环执行上述步骤，直至实际流速与理论流速的差值小于流速阈值、实际温度与理论温度的差值小于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值小于压强阈值。将最终获取到的网格模型以及网格模型对应的计算模型确定为步骤205中将使用的网格模型和计算模型。
步骤205：确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，当大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为变化边界条件参数，返回执行本步骤，直至大型反应器内的雷诺数小于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度位于预设温度范围。
其中，变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度。
步骤205与步骤103的实现过程和技术原理类似，此处不再赘述。
步骤206：将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
步骤206与步骤104的实现过程和技术原理类似，此处不再赘述。
本实施例提供的CHO细胞培养工艺的优化方法，通过根据CHO细胞在生长过程中的热代谢，确定CHO细胞的产热值，限定恒定边界条件参数中还包括CHO细胞的产热值，验证大型反应器的网格模型以及网格模型对应的计算模型的准确性，一方面，实现了在大型反应器的搅拌轴转速和环境温度的确定过程中考虑到了CHO细胞的产热值的影响，进一步提高了最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性，另一方面，通过验证大型反应器的网格模型和计算模型的准确性，实现确定精确的网格模型和计算模型，更进一步提高了最终确定出的搅拌轴转速和环境温度的准确性。
图3为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化装置实施例一的结构示意图。如图3所示，本实施例提供的CHO细胞培养工艺的优化装置包括如下模块：第一确定模块31、第二确定模块32、第三确定模块33以及第四确定模块34。
第一确定模块31，用于根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的网格模型。
其中，大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器。
可选地，第一确定模块31具体用于：根据大型反应器内与CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定大型反应器的内部结构模型；通过流体模拟软件将大型反应器的内部结构模型转换为网格模型。
第二确定模块32，用于根据CHO细胞培养的工艺环境，确定与网格模型对应的计算模型以及网格模型的恒定边界条件参数。
其中，恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积。
第三确定模块33，用于确定网格模型的变化边界条件参数，根据网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和变化边界条件参数，确定大型反应器内的雷诺数和内部温度，当大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为变化边界条件参数，返回执行第三确定模块的开始步骤，直至大型反应器内的雷诺数小于预设雷诺数阈值以及大型反应器内的内部温度位于预设温度范围。
其中，变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度。
第四确定模块34，用于将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
本发明实施例所提供的CHO细胞培养工艺的优化装置可执行本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例一的步骤，具备执行方法相应的功能模块和有益效果。
图4为本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化装置实施例二的结构示意图。如图4所示，本实施例在上述装置实施例一所给出各个可选方案的基础上，对该装置包括的其他模块作一详细说明。本实施例中，恒定边界条件参数还包括CHO细胞的产热值。如图4所示，本实施例提供的CHO细胞培养工艺的优化装置还包括：第五确定模块41以及验证模块42。
第五确定模块41，用于根据CHO细胞在生长过程中的热代谢，确定CHO细胞的产热值。
验证模块42，用于验证大型反应器的网格模型以及网格模型对应的计算模型的准确性。
可选地，验证模块42具体用于：在实际运行的大型反应器内部选择采样点，测量采样点的实际流速、实际温度及实际压强；根据大型反应器的网格模型、网格模型对应的计算模型、网格模型的恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定网格模型中与采样点对应位置的理论流速、理论温度以及理论压强；若实际流速与理论流速的差值小于流速阈值、实际温度与理论温度的差值小于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值小于压强阈值，则确定大型反应器的网格模型及网格模型对应的计算模型设置准确。
验证模块42还用于：若实际流速与理论流速的差值大于或者等于流速阈值、实际温度与理论温度的差值大于或者等于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值大于或者等于压强阈值，则调整网格模型及与网格模型对应的计算模型，根据调整后的网格模型、调整后的计算模型、恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定调整后的网格模型中与采样点对应位置的调整后的理论流速、调整后的理论温度以及调整后的理论压强，将调整后的理论流速作为理论流速、将调整后的理论温度作为理论温度以及将调整后的理论压强作为理论压强，返回执行本步骤，直至实际流速与理论流速的差值小于流速阈值、实际温度与理论温度的差值小于温度阈值以及实际压强与理论压强的差值小于压强阈值；将最终获取到的调整后的网格模型作为网格模型，将最终获取到的调整后的计算模型作为与网格模型对应的计算模型。
本发明实施例所提供的CHO细胞培养工艺的优化装置可执行本发明提供的CHO细胞培养工艺的优化方法实施例二的步骤，具备执行方法相应的功能模块和有益效果。
图5为本发明提供的一种电子设备的结构示意图。如图5所示，该电子设备包括处理器70和存储器71。该电子设备中处理器70的数量可以是一个或多个，图5中以一个处理器70为例；该电子设备的处理器70和存储器71可以通过总线或其他方式连接，图5中以通过总线连接为例。
存储器71作为一种计算机可读存储介质，可用于存储软件程序、计算机可执行程序以及模块，如本发明实施例中的CHO细胞培养工艺的优化方法对应的程序指令以及模块(例如，CHO细胞培养工艺的优化装置中的第一确定模块31、第二确定模块32、第三确定模块33以及第四确定模块34)。处理器70通过运行存储在存储器71中的软件程序、指令以及模块，从而执行电子设备的各种功能应用以及数据处理，即实现上述的CHO细胞培养工艺的优化方法。
存储器71可主要包括存储程序区和存储数据区，其中，存储程序区可存储操作系统、至少一个功能所需的应用程序；存储数据区可存储根据电子设备的使用所创建的数据等。此外，存储器71可以包括高速随机存取存储器，还可以包括非易失性存储器，例如至少一个磁盘存储器件、闪存器件、或其他非易失性固态存储器件。在一些实施例中，存储器71可进一步包括相对于处理器70远程设置的存储器，这些远程存储器可以通过网络连接至电子设备。上述网络的实施例包括但不限于互联网、企业内部网、局域网、移动通信网及其组合。
本发明实施例还提供一种包含计算机可执行指令的存储介质，所述计算机可执行指令在由计算机处理器执行时用于执行一种CHO细胞培养工艺的优化方法，该方法包括：
根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型；其中，所述大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器；
根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数；其中，所述恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积；
确定所述网格模型的变化边界条件参数，根据所述网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和所述变化边界条件参数，确定所述大型反应器内的雷诺数和内部温度，当所述大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整所述变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为所述变化边界条件参数，返回执行本步骤，直至所述大型反应器内的雷诺数小于所述预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度位于所述预设温度范围；所述变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度；
将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为所述大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
当然,本发明实施例所提供的一种包含计算机可执行指令的存储介质,其计算机可执行指令不限于如上所述的方法操作,还可以执行本发明任意实施例所提供的CHO细胞培养工艺的优化方法中的相关操作。
通过以上关于实施方式的描述，所属领域的技术人员可以清楚地了解到，本发明可借助软件及必需的通用硬件来实现，当然也可以通过硬件实现，但很多情况下前者是更佳的实施方式。基于这样的理解，本发明的技术方案本质上或者说对现有技术做出贡献的部分可以以软件产品的形式体现出来，该计算机软件产品可以存储在计算机可读存储介质中，如计算机的软盘、只读存储器(Read-Only Memory,ROM)、随机存取存储器(RandomAccess Memory,RAM)、闪存(FLASH)、硬盘或光盘等，包括若干指令用以使得一台计算机设备(可以是个人计算机，电子设备，或者网络设备等)执行本发明各个实施例所述的方法。
值得注意的是，上述CHO细胞培养工艺的优化装置的实施例中，所包括的各个单元和模块只是按照功能逻辑进行划分的，但并不局限于上述的划分，只要能够实现相应的功能即可；另外，各功能单元的具体名称也只是为了便于相互区分，并不用于限制本发明的保护范围。
注意，上述仅为本发明的较佳实施例及所运用技术原理。本领域技术人员会理解，本发明不限于这里所述的特定实施例，对本领域技术人员来说能够进行各种明显的变化、重新调整和替代而不会脱离本发明的保护范围。因此，虽然通过以上实施例对本发明进行了较为详细的说明，但是本发明不仅仅限于以上实施例，在不脱离本发明构思的情况下，还可以包括更多其他等效实施例，而本发明的范围由所附的权利要求范围决定。

Claims (10)

1.一种中国仓鼠卵巢CHO细胞培养工艺的优化方法，其特征在于，包括：
根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型；其中，所述大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器；
根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数；其中，所述恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积；
确定所述网格模型的变化边界条件参数，根据所述网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和所述变化边界条件参数，确定所述大型反应器内的雷诺数和内部温度，当所述大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整所述变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为所述变化边界条件参数，返回执行本步骤，直至所述大型反应器内的雷诺数小于所述预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度位于所述预设温度范围；所述变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度；
将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为所述大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型，包括：
根据所述大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的内部结构模型；
通过流体模拟软件将所述大型反应器的内部结构模型转换为所述网格模型。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述恒定边界条件参数还包括：所述CHO细胞的产热值；
所述根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数之前，所述方法还包括：
根据所述CHO细胞在生长过程中的热代谢，确定所述CHO细胞的产热值。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数之后，所述确定所述网格模型的变化边界条件参数之前，所述方法还包括：
验证所述大型反应器的网格模型以及所述网格模型对应的计算模型的准确性。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述验证所述大型反应器的网格模型以及所述网格模型对应的计算模型的准确性，包括：
在实际运行的所述大型反应器内部选择采样点，测量所述采样点的实际流速、实际温度及实际压强；
根据所述大型反应器的网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和初始变化边界条件参数，确定所述网格模型中与所述采样点对应位置的理论流速、理论温度以及理论压强；
若所述实际流速与所述理论流速的差值小于流速阈值、所述实际温度与所述理论温度的差值小于温度阈值以及所述实际压强与所述理论压强的差值小于压强阈值，则确定所述大型反应器的网格模型及所述网格模型对应的计算模型设置准确。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述验证所述大型反应器的网格模型以及所述网格模型对应的计算模型的准确性，还包括：
若所述实际流速与所述理论流速的差值大于或者等于所述流速阈值、所述实际温度与所述理论温度的差值大于或者等于所述温度阈值以及所述实际压强与所述理论压强的差值大于或者等于所述压强阈值，则调整所述网格模型及与所述网格模型对应的计算模型，根据调整后的网格模型、调整后的计算模型、所述恒定边界条件参数和所述初始变化边界条件参数，确定所述调整后的网格模型中与所述采样点对应位置的调整后的理论流速、调整后的理论温度以及调整后的理论压强，将所述调整后的理论流速作为所述理论流速、将所述调整后的理论温度作为所述理论温度以及将所述调整后的理论压强作为所述理论压强，返回执行本步骤，直至所述实际流速与所述理论流速的差值小于所述流速阈值、所述实际温度与所述理论温度的差值小于所述温度阈值以及所述实际压强与所述理论压强的差值小于所述压强阈值；
将最终获取到的调整后的网格模型作为所述网格模型，将最终获取到的调整后的计算模型作为与所述网格模型对应的计算模型。
7.一种中国仓鼠卵巢CHO细胞培养工艺的优化装置，其特征在于，包括：
第一确定模块，用于根据大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的网格模型；其中，所述大型反应器为最大工作体积大于或者等于1000L的生物反应器；
第二确定模块，用于根据所述CHO细胞培养的工艺环境，确定与所述网格模型对应的计算模型以及所述网格模型的恒定边界条件参数；其中，所述恒定边界条件参数包括：转动方向、培养液粘度以及工作体积；
第三确定模块，用于确定所述网格模型的变化边界条件参数，根据所述网格模型、所述网格模型对应的计算模型、所述网格模型的恒定边界条件参数和所述变化边界条件参数，确定所述大型反应器内的雷诺数和内部温度，当所述大型反应器内的雷诺数大于或等于预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度超出预设温度范围时，调整所述变化边界条件参数，将调整后的变化边界条件参数作为所述变化边界条件参数，返回执行第三确定模块的开始步骤，直至所述大型反应器内的雷诺数小于所述预设雷诺数阈值以及所述大型反应器内的内部温度位于所述预设温度范围；所述变化边界条件参数包括：搅拌轴转速以及环境温度；
第四确定模块，用于将最终确定出的搅拌轴转速以及环境温度作为所述大型反应器的搅拌轴转速以及环境温度。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，所述第一确定模块具体用于：
根据所述大型反应器内与所述CHO细胞的培养液接触的空间的参数，确定所述大型反应器的内部结构模型；
通过流体模拟软件将所述大型反应器的内部结构模型转换为所述网格模型。
9.一种电子设备，其特征在于，所述电子设备包括：
一个或多个处理器；
存储器，用于存储一个或多个程序，
当所述一个或多个程序被所述一个或多个处理器执行，使得所述一个或多个处理器实现如权利要求1-6中任一所述的CHO细胞培养工艺的优化方法。
10.一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序，其特征在于，该程序被处理器执行时实现如权利要求1-6中任一所述的CHO细胞培养工艺的优化方法。
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