CN109045011A - 酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，所述酪氨酸激酶抑制剂为AG879或AG17，AG879、AG17的化学结构如下：本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，发现两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879、AG17能抑制基孔肯雅病毒的感染，因此，可以用于制备抗基孔肯雅病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种受体酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
背景技术
基孔肯雅病毒(Chikungunya virus，CHIKV)属于披膜病毒科甲病毒属成员。病毒直径约70nm，有包膜，含有3个结构蛋白(衣壳蛋白C、包膜蛋白E1和E2)和4个非结构蛋白(nsP1、nsP2、nsP3和nsP4)。CHIKV的基因组为不分节段的正链RNA，长度约为11～12kb。病毒基因组编码顺序为5’－NS1－NS2－NS3－NS4－C－E3－E2－E1－3’。通过病毒部分E1基因的系统发生分析可将CHIKV分为3个组：第1组包含了全部西非的分离株，第2组是亚洲分离株，东、中、南部非洲的分离株构成了第3组。
CHIKV感染对人类健康的危害极其严重，主要通过白纹伊蚊和埃及伊蚊传播，引起以发热、皮疹和关节疼痛为主要特征的基孔肯雅热。目前针对基孔肯雅热尚无FDA获批的疫苗及特效抗病毒药物，治疗主要是退热、镇痛等对症治疗，治疗药物包括止痛药、退热药及非甾体类抗炎药。
酪氨酸激酶是人体中存在的一大类能催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白质酪氨酸残基的磷酸化，蛋白经酪氨酸激酶磷酸化之后，可通过激活信号通路发挥促细胞生长、增殖及分化的生物学效应。研究表明已有超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性，多种癌症的发生发展已被证实与酪氨酸激酶密切相关。酪氨酸激酶抑制剂是通过阻断与肿瘤发生发展密切相关的酪氨酸激酶活性，从而起到抑制肿瘤生长增殖的抗肿瘤药物。研究表明，一些酪氨酸激酶也被证明在病毒复制中可以发挥重要作用。例如，酪氨酸激酶抑制剂染料木黄酮可以阻断1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)，单纯疱疹病毒1型(HSV-1)和某些沙状病毒的复制([1].Stantchev,T.S.,I.Markovic,W.G.Telford,K.A.Clouse,and C.C.Broder.The tyrosine kinaseinhibitor genistein blocks HIV-1infection in primary human macrophages.VirusRes.2007,123:178–189.[2].Vela,E.M.,G.C.Bowick,N.K.Herzog,andJ.F.Aronson.Genistein treatment of cells inhibits arenavirusinfection.Antiviral Res.2008,77:153–156.[3].Yura,Y.,H.Yoshida,andM.Sato.Inhibition of herpes simplex virus replication by genistein,aninhibitor of protein-tyrosine kinase.Arch.Virol.1993,132:451–461.)；Src家族激酶对登革热病毒和西尼罗病毒的组装和成熟很重要([4].Chu,J.J.,and P.L.Yang.c-Srcprotein kinase inhibitors block assembly and maturation of denguevirus.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2007,104:3520–3525.[5].Hirsch,A.J.,et al.TheSrc family kinase c-Yes is required for maturation of West Nile virusparticles.J.Virol.2005,79:11943–11951.)；酪氨酸激酶激活的两个主要信号通路(即Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt通路)被发现在流感病毒复制中发挥重要作用([6].Ehrhardt,C.,et al.Bivalent role of the phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)duringinfluenza virus infection and host cell defence.Cell Microbiol.2006,8:1336–1348.[7].Ehrhardt,C.,et al.The influenza A virus NS1 protein activates thePI3K/Akt pathway to mediate antiapoptotic signaling responses.J.Virol.2007,81:3058–3067.[8].Hale,B.G.,D.Jackson,Y.H.Chen,R.A.Lamb,andR.E.Randall.Influenza A virus NS1 protein binds p85beta and activatesphosphatidylinositol-3-kinase signaling.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103:14194–14199.[9].Pleschka,S.,et al.Influenza virus propagation is impaired byinhibition of the Raf/MEK/ERK signalling cascade.Nat.Cell Biol.2001,3:301–305.)。
发明内容
本发明的目的是提供一种酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明的第一个方面是提供一种酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
所述酪氨酸激酶抑制剂为AG879、AG17，AG879、AG17的化学结构如下：
所述抗基孔肯雅病毒药物是指预防或治疗基孔肯雅病毒感染的药物。
所述抗基孔肯雅病毒药物为抑制基孔肯雅病毒RNA合成的药物或抑制基孔肯雅病毒复制的药物。
所述抗基孔肯雅病毒药物是以酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17为唯一的活性成份，或包含酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的药物组合物。
所述包含酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的药物组合物是指酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17与药学上允许的一种或多种辅料构成的药物组合物。
所述抗基孔肯雅病毒药物中酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的含量为0.1～99wt％。
所述辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的至少一种。所述药学上允许的一种或多种辅料是指药学领域常规的药物辅料，其中，稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙或碳酸氢钠；也可以在药物组合物中加入其他辅助剂如香味剂和/或甜味剂。
所述酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
所述药物制剂是胶囊剂、混悬剂、片剂、粉剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂中的至少一种。所述药物制剂可采用医学领域常规的方法，将酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17作为全部或部分活性成分，与药剂学上的常规药用辅料制成各种药物制剂。当口服时，可将其制备成常规的固体制剂，如片剂、粉剂或胶囊剂等；用于注射时，可将其制备成注射剂。
所述药物制剂的给药方式为口服、注射。
由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，对30种受体酪氨酸激酶抑制剂进行抗基孔肯雅病毒活性分析，包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、人表皮生长因子受体-2(HER2)抑制剂和血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂的抗基孔肯雅病毒活性分析；利用基孔肯雅病毒的易感细胞系─猴肾细胞Vero，从30种受体酪氨酸激酶抑制剂中筛选出强效的抗基孔肯雅病毒活性的化合物。通过CCK-8试剂盒检测表现突出的化合物在基孔肯雅病毒易感细胞系：人胚肾成纤维细胞293T、猴肾细胞Vero、人肝癌细胞Huh7、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC中的抗基孔肯雅病毒活性，实时荧光定量PCR测定对基孔肯雅病毒RNA合成的影响；结果显示，两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879和AG17能有效抑制基孔肯雅病毒在Vero细胞中活性，通过抑制基孔肯雅病毒RNA的合成来抑制基孔肯雅病毒的复制，并且毒性较小，能够作为潜在的制备抗基孔肯雅病毒药物，具有进一步开发前景，为寻找抗基孔肯雅病毒药物提供了可能的选择。
本发明提供的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，发现两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879(TrkA/HER2选择性抑制剂)和AG17(PDGFR抑制剂)能抑制基孔肯雅病毒的感染，因此，可以用于制备抗基孔肯雅病毒药物。
附图说明
图1是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒的不同时间内，病毒RNA相对表达的示意图。
图2是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒3h后，病毒RNA相对表达的示意图。
图3是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒5h后，病毒RNA相对表达的示意图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
本发明实施例所用受体酪氨酸激酶抑制剂AG879和AG17可以通过市售方式购买得到。
实施例1
一、实验药物、试剂及材料
1.化合物：30种受体酪氨酸激酶抑制剂，购自美国Selleck Chemicals在上海设立的子公司上海蓝木化工有限公司。
2.人胚肾成纤维细胞293T，猴肾细胞Vero、人肝癌细胞Huh7、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC，购自中国科学院上海细胞所，由中国人民解放军海军军医大学海军医学系生物医学防御教研室保存。
3.DMEM细胞完全细胞培养液，含10％胎牛血清、0.03％谷氨酰胺、非必需氨基酸、氨苄青霉素和链霉素100U/mL，调pH至7.4。
4.细胞消化液，含0.25％胰蛋白酶，用磷酸缓冲液配制。
5.细胞活性检测试剂为同仁化学研究所(Dojindo)开发的检测细胞增殖、细胞毒性的试剂盒Cell Counting Kit-8(CCK-8试剂盒)。
二、实验方法：
(一)基孔肯雅病毒感染实验
1.将处于对数生长期的猴肾细胞Vero细胞传代接种于细胞培养瓶内，每瓶1×106细胞，培养基4mL，置于37℃、5％CO2孵箱内培养过夜。
2.观察细胞生长状况，待细胞60～70％汇合时，进行病毒感染。
3.2h吸除细胞培养上清，加入4mL含10％胎牛血清的完全DMEM培养液，将细胞培养板置于孵箱内培养。72h，收集细胞培养上清，用0.45μm滤器过滤，滤出液用于后续的细胞感染。
4.分别将培养中的人胚肾成纤维细胞293T、猴肾细胞Vero、人肝癌细胞Huh7、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC接种于96孔板内，每孔内1×105个细胞，培养基100μL，置于37℃、5％CO2孵箱内过夜，每种细胞每个孔分别加入0.001μL经0.45μm滤器过滤处理的含基孔肯雅病毒颗粒培养上清，2h后换新鲜含10％胎牛血清的DMEM培养液，继续培养48h，免疫荧光实验，在荧光显微镜下计数绿色荧光阳性的细胞。
结果见表1所示，以未加基孔肯雅病毒颗粒培养上清组为对照组的5种细胞系均未出现荧光，而加基孔肯雅病毒颗粒培养上清组均可感染实验中的5种细胞系。
表1：基孔肯雅病毒感染不同细胞系的绿色荧光阳性细胞数
| 293T | Vero | Huh7 | SHSY5Y | HUVEC | |
| 基孔肯雅病毒孔 | 158 | 580 | 320 | 151 | 101 |
| 对照组 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
(二)从30种受体酪氨酸激酶抑制剂中筛选抗基孔肯雅病毒候选药物
将培养中的猴肾细胞Vero接种于96孔板内，每孔内1×105个细胞，培养基100μL，置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。去培养基，每孔内加入0.1μL基孔肯雅病毒上清，置于37℃、5％CO2孵箱内培养2h。去病毒培养液，PBS洗6遍，每孔分别加入30种受体酪氨酸激酶抑制剂溶液100μL，溶剂是完全DMEM培养液，受体酪氨酸激酶抑制剂终浓度分别为10μM或50μM。置于37℃、5％CO2孵箱内，48h后，吸除孔内培养基，每孔内加入含CCK-8试剂盒10μL的完全DMEM培养液，置于37℃、5％CO2孵箱内，2h后，于酶标仪上检测每个孔细胞在490nm的光密度值。每种药物浓度设三个重复孔，计算测出的光密度值的平均值，以不添加受体酪氨酸激酶抑制剂的基孔肯雅病毒感染组为对照，提供30种受体酪氨酸激酶抑制剂(对应的激酶抑制剂名称见表2)在10、50μM浓度的抑制率。
表2：30种受体酪氨酸激酶抑制剂编号及对应的名称
抑制结果见表3和表4，从表中可以看出，两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879和AG17能有效抑制基孔肯雅病毒在Vero细胞中的活性。
表3：30种受体酪氨酸激酶抑制剂在10μM浓度的抑制率
表4：30种受体酪氨酸激酶抑制剂在50μM浓度的抑制率
(三)AG879和AG17对细胞的毒性作用检测
分别将培养中的人胚肾成纤维细胞293T、猴肾细胞Vero、人肝癌细胞Huh7、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC接种于96孔板内，每孔内1×105个细胞，培养基100μL，置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。去培养基，每孔内加入浓度梯度稀释的AG879或AG17溶液100μL，溶剂是完全DMEM培养液，AG879或AG17终浓度分别为0、0.37、1.11、3.33、10、30、90μM。置于37℃、5％CO2孵箱内，48h后，吸除孔内培养基，每孔内加入含CCK-8试剂盒10μL的完全DMEM培养液，置于37℃、5％CO2孵箱内，2h后，于酶标仪上检测每个孔细胞在490nm的光密度值。每种药物浓度设三个重复孔，计算测出的光密度值的平均值。
结果见表5和表6，从表中可以看出，当浓度低于或等于3.3μM时，AG879和AG17对5种细胞系均没有明显毒性，即在这些浓度下，细胞增殖状态与培养基中不含有AG879或AG17的细胞相似。当AG879或AG17浓度等于或高于10μM时，对5种细胞的生长具有一定抑制作用。因此，进一步检测AG879和AG17在低于或等于10μM浓度时对基孔肯雅病毒感染的抑制活性。
表5：不同浓度AG879对5种细胞系的毒性(光密度值)
| 浓度(μM) | 293T | Vero | Huh7 | SHSY5Y | HUVEC |
| 0 | 1.934 | 1.855 | 1.846 | 1.852 | 1.914 |
| 0.37 | 1.951 | 1.865 | 1.877 | 1.733 | 1.883 |
| 1.11 | 1.846 | 1.835 | 1.833 | 1.680 | 1.852 |
| 3.33 | 1.801 | 1.857 | 1.751 | 1.564 | 1.738 |
| 10 | 1.751 | 1.724 | 1.657 | 1.532 | 1.61 |
| 30 | 1.673 | 1.667 | 1.628 | 1.513 | 1.477 |
| 90 | 1.473 | 1.523 | 1.588 | 1.274 | 1.226 |
表6：不同浓度AG17对5种细胞系的毒性(光密度值)
(四)AG879和AG17抑制基孔肯雅病毒的感染
分别将培养中的人胚肾成纤维细胞293T、猴肾细胞Vero、人肝癌细胞Huh7、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人脐静脉血管内皮细胞HUVEC接种于96孔板内，每孔内1×105个细胞，培养基100μL，置于37℃、5％CO2培养箱培养过夜。去培养基，每孔内加入0.01μL基孔肯雅病毒上清，置于37℃、5％CO2孵箱内培养2h，去病毒培养液，PBS洗6遍，每孔内加入浓度梯度稀释的AG879或AG17溶液100μL，溶剂是完全DMEM培养液。AG879或AG17终浓度为0、0.37、1.11、3.33、10、30μM。继续培养48h，在荧光显微镜下计数绿色荧光阳性的细胞，计算不同浓度药物对基孔肯雅病毒的抑制作用，抑制率＝(浓度为0μM孔绿色荧光阳性细胞数-指定浓度孔绿色荧光阳性细胞数)/浓度为0μM孔绿色荧光阳性细胞数。
结果见表7和表8，从表中可以看出，AG879和AG17能有效抑制基孔肯雅病毒对5种细胞系的感染，当浓度等于或高于10μM时，对基孔肯雅病毒感染的抑制率均超过50％，当浓度等于30μM时，对病毒感染的抑制率达到饱和，接近100％。
表7：不同浓度AG879对基孔肯雅病毒感染的抑制率
| 浓度(μM) | 293T | Vero | Huh7 | SHSY5Y | HUVEC |
| 0 | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ | 0％ |
| 0.37 | 3.6％ | 16.0％ | 13.5％ | 5.3％ | 8.2％ |
| 1.11 | 28.7％ | 41.2％ | 36.7％ | 19.8％ | 19.5％ |
| 3.33 | 67.8％ | 54.9％ | 57.8％ | 53.2％ | 64.3％ |
| 10 | 88.6％ | 81.2％ | 85.6％ | 84.1％ | 88.6％ |
| 30 | 98.1％ | 95.5％ | 94.1％ | 98.7％ | 96.7％ |
表8：不同浓度AG17对基孔肯雅病毒感染的抑制率
(五)AG879和AG17抑制基孔肯雅病毒RNA合成
将培养中的猴肾细胞Vero接种于24孔板内，每孔内5×105个细胞，培养基500μL，置于37℃、5％CO2孵箱内培养过夜。每孔内加入0.1μL基孔肯雅病毒上清，置于37℃、5％CO2孵箱内培养1h，去病毒培养液，PBS洗6遍，每孔内加入浓度为5μM的AG879或AG17溶液500μL，溶剂是完全DMEM培养液，置于37℃、5％CO2孵箱内培养，在感染后的1h、3h、5h分别加入细胞RNA提取试剂TRIZOL抽提细胞中的总RNA，用通用引物反转录为cDNA。以甘油醛三磷酸脱氢酶(GAPDH)基因为内参，用实时荧光定量PCR分析细胞内的基孔肯雅病毒RNA。GAPDH扩增引物序列：正向引物5′-GTC TGT TCT ACA CAA GTA CAC-3′，反向引物5′-ACG ACA CGC ATAGCA CCAC-3′；基孔肯雅病毒扩增引物序列：正向引物5′-TCT CTG CTC CTC CTG TTC GAC-3′，反向引物5′-CGG ATT TGG TCG TAT TGGG-3′。
结果见图1～3，图1是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒的不同时间内，病毒RNA相对表达的示意图；图2是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒3h后，病毒RNA相对表达的示意图；图3是猴肾细胞Vero感染基孔肯雅病毒5h后，病毒RNA相对表达的示意图。从图中可以看出，基孔肯雅病毒感染Vero细胞在3h时，病毒RNA还未开始合成，AG879或AG17处理组和对照组无区别，而当基孔肯雅病毒感染Vero细胞在5h时，5μM的AG879或AG17能有效抑制基孔肯雅病毒在Vero细胞中的RNA合成，且对基孔肯雅病毒感染的抑制率均超过80％。
上述实验结果表明，两种受体酪氨酸激酶抑制剂AG879和AG17通过抑制基孔肯雅病毒RNA的合成来抑制基孔肯雅病毒的复制，具有显著的抗基孔肯雅病毒感染的活性，可用于制备抗基孔肯雅病毒的药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一种酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述酪氨酸激酶抑制剂为AG879或AG17，AG879、AG17的化学结构如下：
3.根据权利要求2所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗基孔肯雅病毒药物是指预防或治疗基孔肯雅病毒感染的药物。
4.根据权利要求3所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗基孔肯雅病毒药物为抑制基孔肯雅病毒RNA合成的药物或抑制基孔肯雅病毒复制的药物。
5.根据权利要求2所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗基孔肯雅病毒药物是以酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17为唯一的活性成份，或包含酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述包含酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的药物组合物是指酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17与药学上允许的或多种辅料构成的药物组合物。
7.根据权利要求5所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述抗基孔肯雅病毒药物中酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17的含量为0.1～99wt％。
8.根据权利要求6所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述辅料为稀释剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、崩裂剂、香味剂、甜味剂中的至少一种。
9.根据权利要求2所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述酪氨酸激酶抑制剂AG879或AG17可以和药剂学上的常规药用辅料制成药物制剂。
10.根据权利要求9所述的酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用，其特征在于：所述药物制剂是胶囊剂、混悬剂、片剂、粉剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂或注射剂中的至少一种；
所述药物制剂的给药方式为口服、注射。
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| CN201810836976.0A Active CN109045011B (zh) | 2018-07-26 | 2018-07-26 | 酪氨酸激酶抑制剂在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109045011B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110950828A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 |
| CN112300094A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-02 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
-
2018
- 2018-07-26 CN CN201810836976.0A patent/CN109045011B/zh active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110950828A (zh) * | 2019-11-05 | 2020-04-03 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 |
| CN110950828B (zh) * | 2019-11-05 | 2021-08-17 | 中国人民解放军第二军医大学 | 一种黄芩素或其衍生物、制备方法与应用 |
| CN112300094A (zh) * | 2020-11-24 | 2021-02-02 | 中国人民解放军海军军医大学 | 一类取代苯甲酰哌嗪类化合物及在制备抗基孔肯雅病毒药物中的应用 |
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| Publication number | Publication date |
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| CN109045011B (zh) | 2021-08-03 |
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