CN109036580B - 基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白‑配体亲和力预测方法，该方法通过分散配体与蛋白口袋的各种相互作用能项到20种氨基酸残基的主侧链上，并用机器学习的方法对PDB库中已知活性的蛋白‑配体相互作用能信息进行训练得到模型，利用所得模型进行配体与蛋白亲和力打分。本发明通过分散相互作用能项，可以充分考虑不同氨基酸残基主侧链对亲和力的影响；利用机器学习进行非线性拟合，有利于处理各个相互作用能之间的关联或耦合作用，从而针对性的减少不同氨基酸结构在亲和力计算过程中带来的误差。利用本发明，更有利于活性分子亲和力的预测，以达到提高预测准确度的目的。
Description
技术领域
本发明涉及打分函数技术领域，尤其涉及一种基于配体与蛋白结合口袋残基相互作用能和机器学习的蛋白质-配体亲和力预测方法。
背景技术
在药物设计过程中，打分函数通常用于蛋白质靶标与其配体之间的结合亲和力的预测，从而提高药物设计的成功率和降低药物筛选的成本。近年来，越来越受到相关科研机构和制药公司的重视。常用的打分函数方法可以分为基于力场的打分函数，基于经验的打分函数和基于知识的打分函数。常用打分函数有PLP,ChemScore,X-Score,和GlideScore等。其中，基于经验的打分函数应用最为广泛。基于经验的打分函数通常是由蛋白质和配体多种物理化学相互作用项组成，如范德华、氢键、静电以及金属-配体相互作用能等。这些项往往通过线性拟合得到相关系数。然而，目前基于经验的打分函数仍然存在如预测值与实验值相关性不佳、靶点依赖性大和对同系物敏感性差等相关问题。而导致这些问题的原因很多，比如相互作用能项过少导致差异化一定程度被忽略，蛋白配体复合物数据集很少导致多样性不够，线性回归忽略了各相互作用能项间的耦合作用。
机器学习已经被广泛的应用于药物设计的各个领域，包括靶标预测、毒性预测、药物相似性预测、药物活性预测等。常用的机器学习方法包括支持向量机、随机森林和人工神经网络等。
因此，利用机器学习发展新的预测蛋白-配体亲和力的打分函数新方法，在基于结构的药物设计和药物创新发展中有着至关重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于氨基酸残基相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，以弥补现有技术的不足。
实现本发明目的的具体技术方案是：
一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，该方法包括以下具体步骤：
步骤1：从PDBbind数据库或RCSB-PDB数据库中得到含配体小分子的蛋白配体复合物结晶体结构，并从PDBbind数据库或文献中得到并提取亲和力的活性数据；其中，所述含配体小分子的蛋白配体复合物结晶体结构为：要求配体的亲和力类型为Kd或Ki，且所有复合物配体亲和力值于皮摩尔级、纳摩尔级、微摩尔级和毫摩尔级均有超过100个的分布；
步骤2：通过PDBFixer软件对所有蛋白进行预处理，其包括补齐缺失氨基酸残基，补齐缺失原子，加氢；
步骤3：基于amber99SB力场获取蛋白原子电荷；
步骤4：计算找出每个蛋白配体小分子结合口袋附近的氨基酸残基，具体为：选定蛋白靶标 PDB晶体结构自身配体周围
范围内的残基作为蛋白结合口袋中的氨基酸残基；
步骤5：计算每个配体小分子的每个原子与蛋白结合口袋中的氨基酸残基每个原子的相互作用能，具体为：计算每个配体小分子的每个原子与氨基酸残基每个原子的范德华、氢键、疏水、静电的相互作用能和金属-配体相互作用能，以及配体自身的可旋转键数量；其具体定义如下：
1>范德华相互作用能为：
其中，VDWij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的范德华相互作用能，i 代表结合口袋残基上第i个原子，j代表配体小分子中的第j个原子，d0代表i原子与j原子的半径之和，dij代表i原子与j原子的实际距离；
2>疏水相互作用能为：
HCmn＝f(dmn) (2)
其中
其中，HCmn代表结合口袋中第m个非极性原子和配体小分子中第n个非极性原子的疏水相互作用能，m代表结合口袋中残基上的第m个非极性原子，n代表配体小分子中的第n个非极性原子，d1代表m原子与n原子的半径之和，dmn代表m原子与n原子的实际距离；
3>氢键相互作用能为：
要求氢键的供体与受体重原子之间的距离小于
供体重原子、供体氢原子、受体重原子三者之间的夹角大于120度；氢键的大小由氢键供体重原子和受体重原子之间的距离确定；反之则氢键相互作用能则为0；
其中，对于满足氢键受体或供体要求的氨基酸残基重原子或配体小分子重原子，HBab代表结合口袋中第a个重原子和配体小分子中第b个重原子的氢键相互作用能，a代表结合口袋中残基上第a个重原子，b代表配体小分子中第b个重原子，dab代表a原子与b原子的实际距离；
4>静电相互作用能为：
其中，eleij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的静电相互作用能，i代表结合口袋中残基上第i个原子，j代表配体小分子中第j个原子，dij代表i原子与j原子的实际距离，qi代表i原子的电荷，qj代表j原子的电荷；
5>金属-配体相互作用能为：
Mkj＝f(dkj) (5)
其中
其中，Mkj代表结合口袋中第k个金属原子和配体小分子中第j个原子的金属-配体相互作用能， k代表结合口袋中第k个金属原子，j代表配体小分子中第j个原子，dkj代表k原子与j原子的实际距离。
步骤6：根据不同氨基酸残基的主侧链形成相互作用能矩阵，具体包括：
1>将与结合口袋中所有氨基酸的主链原子相关的相互作用能按范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能合并为5项；
2>将与结合口袋中所有氨基酸的侧链原子相关的相互作用能按人体20种不同氨基酸类型分别以范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能共合并为100项；
3>配体小分子原子与金属的金属-配体相互作用能合并为1项；
4>配体小分子的可旋转键数量为1项；
共107项相互作用能形成相互作用能矩阵；
步骤7：调用随机森林的非线性回归方法；
步骤8：设置参数并训练得到打分函数模型，其参数n_estimators设置为100；
步骤9：由独立的测试集进行验证，其测试集需与拟合打分函数的训练集没有交叉数据集；
结果评估使用皮尔森相关系数，斯皮尔曼等级相关系数，均方根误差，标准偏差来体现；
步骤10：利用打分函数模型进行亲和力预测，具体包括：
1>输入靶点复合物中蛋白和小分子三维结构数据；
2>对蛋白结构进行预处理；
3>获取蛋白活性中心口袋；
4>生成107项相互作用能；
5>调用打分函数模型并输出给定复合物亲和力预测值。
本发明通过分散配体与蛋白口袋的各种相互作用能项到20种氨基酸残基的主侧链上并形成107项相互作用能项，并用机器学习的方法对各相互作用能项进行训练，构建了一种更加准确的蛋白质-配体亲和力预测方法。
本发明基本功能是预测蛋白质和配体之间亲和力的大小。相比于传统的方法，本发明的有益效果为：第一，分散相互作用项至不同氨基酸残基的主侧链上，有利于充分考虑不同氨基酸的差异性；第二，利用机器学习进行非线性拟合，相较于线性拟合更有利于处理各个相互作用能之间的关联或耦合作用；第三，结果表明利用本发明，蛋白-配体的亲和力预测结果较准确。
附图说明
图1为本发明流程图；
具体实施方式
本发明通过收集PDBbind库3746个蛋白质和配体复合物晶体结构及其结合亲和力实验值，构建了107项针对不同氨基酸残基的不同相互作用项，并采用机器学习方法中的随机森林的方法，从而建立了经验打分函数用于预测给定复合物的亲和力。
本发明的具体步骤：
步骤1：从PDBbing数据库中搜集准备了3746个复合物结构和其亲和力数据。配体的亲和力类型为Kd或Ki，且所有复合物配体亲和力值于皮摩尔级，纳摩尔级，微摩尔级和毫摩尔级均有超过100个的分布。
步骤2：通过PDBFixer对所有蛋白进行预处理。处理步骤包括补齐缺失氨基酸残基，补齐缺失原子，加氢。
步骤3：基于amber99SB力场获取蛋白原子电荷。
步骤4：计算找出每个蛋白配体结合口袋附近的氨基酸残基。选定靶标PDB晶体结构自身配体周围
范围内的残基作为蛋白结合口袋中的氨基酸残基。
步骤5：计算每个配体小分子与结合口袋中的氨基酸残基的相互作用能及配体本身的可旋转键数量，具体是指计算每个小分子的每个原子与氨基酸残基每个原子的范德华、氢键、疏水、静电相互作用能，和金属-配体相互作用能，以及自身的可旋转键数量；几种相互作用的定义如下：
1>范德华相互作用能为：
其中，VDWij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的范德华相互作用能，i 代表结合口袋残基上第i个原子，j代表配体小分子中的第j个原子，d0代表i原子与j原子的半径之和，dij代表i原子与j原子的实际距离，这里采用了8-4形式的范德华相互作用形式；
2>疏水相互作用能为：
HCmn＝f(dmn) (2)
其中
其中，HCmn代表结合口袋中第m个非极性原子和配体小分子中第n个非极性原子的疏水相互作用能，m代表结合口袋中残基上的第m个非极性原子，n代表配体小分子中的第n个非极性原子，d1代表m原子与n原子的半径之和，dmn代表m原子与n原子的实际距离；
3>氢键相互作用能为：
要求氢键的供体与受体重原子之间的距离小于
供体重原子、供体氢原子、受体重原子三者之间的夹角大于120度；氢键的大小由氢键供体重原子和受体重原子之间的距离确定；反之则氢键相互作用能则为0；
其中，对于满足氢键受体或供体要求的氨基酸残基重原子或配体小分子重原子，HBab代表结合口袋中第a个重原子和配体小分子中第b个重原子的氢键相互作用能，a代表结合口袋中残基上第a个重原子，b代表配体小分子中第b个重原子，dab代表a原子与b原子的实际距离；
4>静电相互作用能为：
其中，eleij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的静电相互作用能，i代表结合口袋中残基上第i个原子，j代表配体小分子中第j个原子，dij代表i原子与j原子的实际距离，qi代表i原子的电荷，qj代表j原子的电荷。
5>金属-配体相互作用能为：
Mkj＝f(dkj) (5)
其中
其中，Mkj代表结合口袋中第k个金属原子和配体小分子中第j个原子的金属-配体相互作用能，k代表结合口袋中第k个金属原子，j代表配体小分子中第j个原子，dkj代表k原子与 j原子的实际距离。
其中，Mij代表结合口袋中第i个金属原子和配体小分子中第j个原子的金属-配体相互作用能，i代表结合口袋中第i个金属原子，j代表配体小分子中第j个原子，dij代表i原子与j原子的实际距离。
步骤6：根据不同氨基酸残基的主侧链形成相互作用能矩阵。
1>将与结合口袋中氨基酸的主链原子相关的相互作用能按范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能合并为5项；
2>将与结合口袋中氨基酸的侧链原子相关的相互作用能按人体20种不同氨基酸类型分别以范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能共合并为100项；
3>配体小分子原子与金属的金属-配体相互作用能合并为1项；
4>配体小分子的可旋转键数量为1项；
共107项相互作用能形成相互作用能矩阵。
其中，人体20种不同氨基酸分别为组氨酸、精氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸、缬氨酸、甘氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸和苏氨酸。
步骤7：调用random forest方法。
步骤8：设置参数。其中参数n_estimators设置为100。
步骤9：输出打分函数模型。
步骤10：使用独立的测试集进行验证：这里另外挑选了PDBbind库中共185个复合物作为测试集，该测试集与训练集没有交叉数据集；结果评估使用皮尔森相关系数，斯皮尔曼等级相关系数，均方根误差，标准偏差四个部分来体现。其中，对于测试集评价结果中
1>皮尔森相关系数为0.784，
2>斯皮尔曼等级相关系数为0.786，
3>均方根误差为1.522，
4>标准偏差为1.521。
Claims (7)
1.一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：
步骤1：从PDBbind数据库或RCSB-PDB数据库中得到含配体小分子的蛋白配体复合物结晶体结构，并从PDBbind数据库或文献中得到并提取亲和力的活性数据；
步骤2：通过PDBFixer软件对所有蛋白进行预处理；
步骤3：基于amber99SB力场获取蛋白原子电荷；
步骤4：计算找出每个蛋白配体小分子结合口袋附近的氨基酸残基；
步骤5：计算每个配体小分子的每个原子与蛋白结合口袋中的氨基酸残基每个原子的相互作用能；
步骤6：根据不同氨基酸残基的主侧链形成相互作用能矩阵；
步骤7：调用随机森林的非线性回归方法；
步骤8：设置参数并训练得到打分函数模型；
步骤9：由独立的测试集进行验证；
步骤10：利用打分函数模型进行亲和力预测；其中：
所述根据不同氨基酸残基的主侧链形成相互作用能矩阵，具体包括：
1>将与结合口袋中所有氨基酸的主链原子相关的相互作用能按范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能合并为5项；
2>将与结合口袋中所有氨基酸的侧链原子相关的相互作用能按人体20种不同氨基酸类型分别以范德华相互作用能，氢键相互作用能，疏水相互作用能，正的静电相互作用能，负的静电相互作用能共合并为100项；
3>配体小分子原子与金属的金属-配体相互作用能合并为1项；
4>配体小分子的可旋转键数量为1项；
共107项相互作用能形成相互作用能矩阵；
所述利用打分函数模型进行亲和力预测，具体包括：
1>输入靶点复合物中蛋白和小分子三维结构数据；
2>对蛋白结构进行预处理；
3>获取蛋白活性中心口袋；
4>生成107项相互作用能；
5>调用打分函数模型并输出给定复合物亲和力预测值。
2.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤1中，所述含配体小分子的蛋白配体复合物结晶体结构为：要求蛋白-配体的亲和力类型为Kd或Ki，且所有复合物配体亲和力值于皮摩尔级、纳摩尔级、微摩尔级和毫摩尔级均有超过100个的分布。
3.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤2中，所述通过PDBFixer软件对所有蛋白进行预处理包括补齐缺失氨基酸残基，补齐缺失原子，加氢。
4.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤4中，所述计算找出每个蛋白配体小分子结合口袋附近的氨基酸残基为：选定蛋白靶标PDB晶体结构自身配体周围
范围内的残基作为蛋白结合口袋中的氨基酸残基。
5.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤5中，所述计算每个配体小分子的每个原子与蛋白结合口袋中的氨基酸残基每个原子的相互作用能为：计算每个配体小分子的每个原子与氨基酸残基每个原子的范德华、氢键、疏水、静电的相互作用能和金属-配体相互作用能，以及配体自身的可旋转键数量；其具体定义如下：
1>范德华相互作用能为：
其中，VDWij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的范德华相互作用能，i代表结合口袋残基上第i个原子，j代表配体小分子中的第j个原子，d0代表i原子与j原子的半径之和，dij代表i原子与j原子的实际距离；
2>疏水相互作用能为：
HCmn＝f(dmn) (2)
其中
其中，HCmn代表结合口袋中第m个非极性原子和配体小分子中第n个非极性原子的疏水相互作用能，m代表结合口袋中残基上的第m个非极性原子，n代表配体小分子中的第n个非极性原子，d1代表m原子与n原子的半径之和，dmn代表m原子与n原子的实际距离；
3>氢键相互作用能为：
要求氢键的供体与受体重原子之间的距离小于
供体重原子、供体氢原子、受体重原子三者之间的夹角大于120度；氢键的大小由氢键供体重原子和受体重原子之间的距离确定；反之则氢键相互作用能则为0；
其中，对于满足氢键受体或供体要求的氨基酸残基重原子或配体小分子重原子，HBab代表结合口袋中第a个重原子和配体小分子中第b个重原子的氢键相互作用能，a代表结合口袋中残基上第a个重原子，b代表配体小分子中第b个重原子，dab代表a原子与b原子的实际距离；
4>静电相互作用能为：
其中，eleij代表结合口袋中第i个原子和配体小分子中第j个原子的静电相互作用能，i代表结合口袋中残基上第i个原子，j代表配体小分子中第j个原子，dij代表i原子与j原子的实际距离，qi代表i原子的电荷，qj代表j原子的电荷；
5>金属-配体相互作用能为：
Mkj＝f(dkj) (5)
其中
其中，Mkj代表结合口袋中第k个金属原子和配体小分子中第j个原子的金属-配体相互作用能，k代表结合口袋中第k个金属原子，j代表配体小分子中第j个原子，dkj代表k原子与j原子的实际距离。
6.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤8中，设置参数为：参数n_estimators设置为100。
7.根据权利要求1所述一种基于相互作用能项和机器学习的蛋白-配体亲和力预测方法，其特征在于，步骤9中，所述由独立的测试集进行验证为：测试集需与拟合打分函数的训练集没有交叉数据集；结果评估使用皮尔森相关系数，斯皮尔曼等级相关系数，均方根误差，标准偏差来体现。
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