CN109020825B - 抗流感病毒化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种抗流感病毒化合物，该化合物为苯甲酸衍生物，与现在已上市的活性化合物相比较，本发明的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明化合物经体外神经氨酸酶特异荧光底物2’‑4‑甲基伞形酮‑a‑N‑乙酰神经氨酸实验证明，在具有较强抗H3N2流感活性的同时，还具有较强的抗H1N1流感活性，甚至对B型流感也有较好的治疗效果，有望开发成为抗流感病毒药物。本发明制备方法简单，适合工业化生产。

Description

抗流感病毒化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及抗流感病毒化合物及其制备方法。
背景技术
流行性感冒是由流感病毒引起的一种全球性的感染性疾病，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播；典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。该病是由流感病毒引起，可分为甲(A)、乙(B)、丙(C)三型。根据病毒表面的蛋白种类和结合的不同，甲型流感病毒进一步分为亚型，包括甲型H1N1、H3N2等。H被称为红细胞凝聚素，N被称作神经氨酸苷酶，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面。H有1-15个亚型，N有1-9个亚型(在甲型病毒的情况下)。甲型病毒经常发生抗原变异，传染性大，传播迅速，极易发生大范围流行。甲型H3N2流感是一种由粘病毒引起的呼吸系统疾病，可以通过多种动物的呼吸道传播(狗，鸡，鸭等)，患者多表现出普通流行性感冒的症状，严重时导致死亡。在中国，无论是南方还是北方，流行感冒以甲型H3N2病毒居多。
为目标人群接种疫苗和药物治疗是防治流感的主要措施。由于流感病毒亚型多且经常变异的特点使人类对流感爆发的预测准确性大大降低，当新型高致病性病毒亚型出现时，要在其传播之前生产出相应的疫苗是几乎不可能完成的任务。所以有效的抗流感病毒药物可以控制流感大流行及为疫苗的研制赢得宝贵的时间。目前，流感病毒预防与治疗的主要手段是使用神经氨酸酶抑制剂药物，该药物是以流感病毒表面的神经氨酸酶(NA)为靶点。NA作为病毒表面的一种是一个呈蘑菇状的四聚体糖蛋白，具有水解唾液酸的活性，当成熟的流感病毒经出芽的方式脱离宿主细胞之后，病毒表面的血凝素会经由唾液酸受体与宿主细胞膜保持联系，需要由神经氨酸酶将唾液酸水解，切断病毒与宿主细胞的最后联系，使病毒能顺利从宿主细胞中释放，继而感染下一个宿主细胞。因此，抑制NA能保护宿主免受病毒感染和延迟病毒的传播，神经氨酸酶也成为流感治疗药物的一个强效的作用靶点。
由于流感病毒的易变异性，预测其致病趋势并研发相应的疫苗困难重重，因此药物治疗仍然是现在应对流感病毒的主要手段；目前临床应用较广，疗效显著的流感病毒神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦，尽管其对流感病毒特异性较高，但是近年来发现越来越多的抗药性病例。由于其含有多个手性中心，合成成本较高，价格高昂，无形地增加了病人的经济负担，并且价格昂贵基层医疗机构不能配备，不利于国家对流感爆发的预防及控制。因此，开发新型的，高效，低成本的抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂具有重要的现实意义。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一类苯甲酸衍生物。
本发明的目的是这样实现的：
一类苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure BSA0000146263630000021
发明人意外发现，上述苯甲酸衍生物，在具有较强抗H3N2流感活性的同时，还具有较强的抗H1N1流感活性，甚至对B型流感也有较好的治疗效果。
根据本发明的第二方面，本发明的目的在于提供一系列化合物，可以作为原料或者药物中间体制备得到上述苯甲酸衍生物I-VII。
一系列化合物，具有如下结构：
Figure BSA0000146263630000022
根据本发明的第三方面，本发明的目的在于提供上述苯甲酸衍生物的制备方法。本发明以含胺基的化合物4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯为起始原料，和卤代烯烃反应制备得Sa，乙酰化得到中间体La；再水解得到化合物I。根据相似的理由，本发明含胺基的化合物4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯为起始原料，制备得到中间体Lb，再水解得到化合物II；本发明含4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯为起始原料，制备得到中间体La，催化还原，再水解得到化合物III；本发明4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯为起始原料，制备得到中间体Lb，催化还原，再水解得到化合物IV。以含烯键的化合物II为起始原料，制备得到中间体L1，再水解得到化合物V。根据相似的理由，本发明含烯键的化合物L为起始原料，制备得到中间体L1，氧化得L2，再水解得到化合物VI；本发明含烯键的化合物L为起始原料，制备得到中间体了L1和L2，再脱羟基得L3，还原得到L4，水解得到化合物VII；
具体制备路线如下：
Figure BSA0000146263630000031
根据本发明的第四方面，本发明的目的在于提供上述苯甲酸衍生物在制备抗流感药物中的应用；尤其是在抗高致病性的H1N1流感、H3N2流感以及B型流感药物中的应用。
根据本发明的第五方面，本发明的目的在于提供上述一系列化合(Sa、Sb、La、Lb、L1、L2、L3、L4)在作为制备苯甲酸衍生物(I-VII)的药物原料或中间体中的用途。
有益效果：
本发明提供一种苯甲酸衍生物(I-VII)对A，B型流感病毒神经氨酸酶均显示出较强的活性；与现在已上市的活性化合物相比较，本发明的活性化合物没有手性中心，合成更加简单；同时原料简单易得，市场供应多，价格低廉。本发明化合物I-VII对A型H1N1流感、H3N2流感以及B型流感病毒具有较强的选择性(A性流感病毒对人类有更强的致病性)，并且对两类A型神经氨酸酶亚型都有nM级的活性(注：根据酶活性中心是否有空腔，N1，N4，N5，N8为一组亚型，N2，N3，N6，N7，N9为另一组亚型，同一亚型酶活性中心结构类似)。本发明可开发出高效，价格低廉的抗流感病毒药物，为人们健康服务；对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性。本发明化合物对流感病毒覆盖面广，不仅适用于流感的治疗，也可用于流感的预防。本发明制备方法简单，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所有原料及试剂均为市售产品。
实施例1
化合物(La)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000041
具体过程为：
4-氨基-3-(2-正丙基-1-戊烯)苯甲酸甲酯(Sa)的制备：1-溴-3-正丙基-1-戊烯(6.7mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氮气保护下在室温下搅拌，然后加入Et3N(3.7mL，26.90mmol)，Pd(PPh3)4(779mg，0.67mmol)，并逐滴加入频哪醇硼烷(2.9mL，20.2mmol)，将混合液加热到80℃搅拌1小时后冷却，逐滴加入5ml水；将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯和Ba(OH)2·8H2O(6.4g，20.2mmol)溶于15ml二氧六环加入到体系中，将混合液加热到90℃搅拌8小时。将反应液降温后用硅藻土过滤，加入40ml食盐水到滤液中，加乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化得Sa(无色油状物，76％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.54(m 2H)，2.02(m，2H)，2.17(m，2H)，3.85(s，3H)，4.10(w，2H)，6.00(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z 262(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-正丙基-1-戊烯)苯甲酸甲酯(La)的制备：将化合物Sa(0.5mmol)溶解在5ml醋酸酐中，在室温下搅拌15分钟，然后加入4-二甲氨基吡啶(7mg，0.05mmol)，将混合物搅拌2小时后加入乙酸乙酯20ml，混合物用饱和NaHCO3(2×10mL)，食盐水(2×10mL)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱分离得La(无色油状物，72％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(t，J＝7.3Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.58(m，2H)，1.93(t，J＝7.6，2H)，2.16(s，3H)，2.23(t，J＝7.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，6.08(s，1H)，7.45(s，1H)，7.75(s，1H)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)；MS(ES)m/z 304(M+1).
实施例2：
化合物(Lb)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000051
具体过程为：
4-氨基-3-(2-乙基-1-丁烯)苯甲酸甲酯(Sb)的制备：将1-溴-2-乙基-1-丁烯(6.7mmol)溶于二氧六环(30mL)中，氮气保护下在室温下搅拌，然后加入Et3N(3.7mL，26.90mmol)，Pd(PPh3)4(779mg，0.67mmol)，并逐滴加入频哪醇硼烷(2.9mL，20.2mmol)，将混合液加热到80℃搅拌1小时后冷却，逐滴加入5ml水；将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯和Ba(OH)2·8H2O(6.4g，20.2mmol)溶于15ml二氧六环加入到体系中，将混合液加热到90℃搅拌8小时。将反应液降温后用硅藻土过滤，加入40ml食盐水到滤液中，加乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱色谱分离纯化得Sb(无色油状物，73％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.97(t，J＝7.6，3H)，1.14(t，J＝7.4Hz，3H)，2.08(q，J＝7.4Hz，2H)，2.23(q，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，4.07(w，2H)，5.96(s，1H)，6.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)；MS(ES)m/z 234(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1-丁烯)苯甲酸甲酯(Lb)的制备：将化合物Sb(0.5mmol)溶解在5ml醋酸酐中，在室温下搅拌15分钟，然后加入4-二甲氨基吡啶(7mg，0.05mmol)，将混合物搅拌2小时后加入乙酸乙酯20ml，混合物用饱和NaHCO3(2×10mL)，食盐水(2×10mL)洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱分离得Lb(无色油状物，91％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.95(t，J＝7.4Hz，3H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.00(q，J＝7.5，2H)，2.18(s，3H)，2.28(q，J＝7.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，6.04(s，1H)，7.44(s，1H)，7.78(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，8.41(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 276(M+1).
实施例3
化合物(I)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000061
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-正丙基-1-戊烯)苯甲酸(I)的制备：将La(61mg，0.2mmol)溶解在2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L氢氧化钠。将混合物在室温下搅拌2-3小时，用1Mol/L的盐酸调节溶液PH至2，并将混合物蒸干后，用3ml甲醇溶解固体残留物，过滤，将滤液浓缩。将获得的残留物经硅胶柱色谱过柱得I(白色固体，收率61％)：m.p.110-111℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)，1.39(m，2H)，1.59(m，2H)，1.94(t，J＝7.3，2H)，2.19(s，3H)，2.24(t，J＝7.3Hz，2H)，6.09(s，1H)，7.51(s，1H)，7.83(s，1H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)；MS(ES)m/z 290(M+1).
实施例4
化合物(II)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000062
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1-丁烯)苯甲酸(II)的制备：将Lb(56mg，0.2mmol)溶解在2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L氢氧化钠。将混合物在室温下搅拌2-3小时，用1Mol/L的盐酸调节溶液PH至2，并将混合物蒸干后，用3ml甲醇溶解固体残留物，过滤，将滤液浓缩。将获得的残留物经硅胶柱色谱过柱得II(白色固体，收率51％)：m.p.110-111℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.48(s，1H)，6.05(s，1H)，2.30(q，J＝7.4Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.04(q，J＝7.5，2H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES)m/z 262(M+1).
实施例5
化合物(III)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000071
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-羟基-2-正丙基戊烷)苯甲酸(III)的制备：将La(0.33mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(96mg，0.43mmol 77％)并在室温下搅拌30分钟后用2ml10％的亚硫酸钠出去过量的间氯过氧苯甲酸，然后用10ml乙酸乙酯稀释。混合物用5ml 1Mol/L的氢氧化钠洗涤，再分别用饱和碳酸氢钠(2×5mL)和食盐水(2×5mL)洗有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸掉溶剂。将环氧化物粗品溶解在0.5ml乙醇中，加入钯碳(10mg，10％)，混合物在氢气(用气球做氢气储库，约为二个大气压)存在下在室温搅拌3小时。将反应液过滤并浓缩，获得的残渣溶解在2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠并将混合物在室温下搅拌2小时，用1Mol/L盐酸调节溶液PH值至2。将混合物蒸干后，用3ml甲醇溶解固体残留物，过滤，将滤液浓缩。将获得的残留物经硅胶柱色谱过柱得III(灰白色固体，收率36％)：m.p.166-167℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93(m，6H)，1.60-1.24(m，8H)，2.12(s，2H)，2.16(s，3H)，2.83(s，2H)，7.81(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，10.01(s，1H)；MS(ES)m/z 308(M+1).
实施例6
化合物(IV)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000072
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-羟基-2-乙基丁烷)苯甲酸(IV)的制备：将Lb(0.33mmol)溶于2ml二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸(96mg，0.43mmol 77％)并在室温下搅拌30分钟后用2ml 10％的亚硫酸钠出去过量的间氯过氧苯甲酸，然后用10ml乙酸乙酯稀释。混合物用5ml1Mol/L的氢氧化钠洗涤，再分别用饱和碳酸氢钠(2×5mL)和食盐水(2×5mL)洗有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸掉溶剂。将环氧化物粗品溶解在0.5ml乙醇中，加入钯碳(10mg，10％)，混合物在氢气(用气球做氢气储库，约为二个大气压)存在下在室温搅拌3小时。将反应液过滤并浓缩，获得的残渣溶解在2ml甲醇中，加入2ml 1Mol/L的氢氧化钠并将混合物在室温下搅拌2小时，用1Mol/L盐酸调节溶液PH值至2。将混合物蒸干后，用3ml甲醇溶解固体残留物，过滤，将滤液浓缩。将获得的残留物经硅胶柱色谱过柱得IV(灰白色固体，收率20％)：m.p.159-160℃，1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.49(m，4H)，2.15(s，3H)，2.82(s，2H)，7.85(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)；MS(ES)m/z 280(M+1).
实施例7
化合物(V)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000081
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1，2-二羟基丁烷)苯甲酸甲酯(L1)的制备：将64mg N-甲基吗啉-N-甲氧氮芥，2.5ml水，1ml丙酮，20mg四氧化锇溶解在0.6ml叔丁醇中，将上述试剂混合后加入138mg化合物II，将混合物室温搅拌过夜，加入10ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3(2×5mL)，NaCl(2×5mL)洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，将获得的残渣经硅胶柱色谱过柱得L1(101mg，无色油状物，66％的收率)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.90(t，J＝7.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.56-1.42(m，3H)，1.78(m 1H)，2.15(s，3H)，3.88(s，3H)，4.76(s，1H)，7.86(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(ES)m/z 310(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1，2-二羟基丁烷)苯甲酸(V)的制备：将化合物L1(93mg，0.3mmol)溶于3ml甲醇中，加入3ml 1Mol/L的NaOH溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时，用1Mol/L的HCl调节PH至2，将混合物蒸干，残留的固体溶解在15ml甲醇中，过滤，将有机层浓缩，经硅胶柱色谱过柱得V(48mg，白色固体，54％的收率)：m.p.218-219℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.80(t，J＝7.6Hz，3H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)，1.30-1.58(m，3H)，1.62(m，1H)，2.01(s，3H)，4.62(s，1H)，7.75(d，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)；MS(ES)m/z 296(M+1).
实施例8：
化合物(VI)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000082
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-2-羟基丁酰基)苯甲酸甲酯(L2)的制备：向15ml的三口圆底烧瓶中加入2ml二氯甲烷和草酰氯(0.2mL，2.2mmol)，用磁力搅拌器搅拌，中间放置装有CaSO4的干燥管，放两个恒压滴液漏斗，分别装DMSO(0.34mL，4.4mmol)的二氯甲烷溶液(2ml)和溶解在1ml四氢呋喃和5ml二氯甲烷的化合物L1(309mg，1mmol)。先将DMSO在-50到-60℃下加入到草酰氯溶液中，反应混合液搅拌2分钟后开始滴入化合物L1，在4分钟内滴完，然后再搅拌25分钟，加入三乙胺(0.56mL，10mmol)后搅拌15分钟，将混合物升温至室温。加入20ml乙酸乙酯，用饱和NaHCO3(10mL×2)，食盐水(10mL×2)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩后过柱得L2(162mg，无色油状物，52％的收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，2.02(m 2H)，2.16(m，2H)，2.28(s，3H)，3.95(s，3H)，4.21(s，1H)，8.19(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，8.83(d，J＝1.6Hz，1H)，8.84(d，J＝8.9Hz，1H)，11.35(s，1H)；MS(ES)m/z 308(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-2-羟基丁酰基)苯甲酸(VI)的制备：将化合物L2(123mg，0.4mmol)溶于4ml甲醇中，加入4ml 1Mol/L的NaOH溶液，然后将混合物在室温下搅拌2小时，用1Mol/L的HCl调节PH至2，将混合物蒸干，残留的固体溶解在15ml甲醇中，过滤，将有机层浓缩，经硅胶柱色谱过柱得VI(69mg，白色固体，59％的收率)：m.p.161-162℃；1H NMR(400MHz，D2O)δ0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)，2.04(m，2H)，2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，8.27(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.90(d，J＝8.7Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(ES)m/z 294(M+1).
实施例9
化合物(VII)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000091
具体过程为：
4-乙酰胺基-3-(2-乙基丁酰基)苯甲酸甲酯(L3)：将化合物L2(241mg，0.78mmol)溶解在15ml干燥的甲苯中，加入15mg对甲基苯磺酸，110℃回流6小时，混合物用25ml甲苯稀释，用饱和NaHCO3(2×10mL)，食盐水(2×10mL)，洗涤有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得的残留物溶于3ml乙醇中，加入Pd-C(9mg，10％)，在氢气氛围下(用气球做氢气储库，压力约为2个大气压)在50℃搅拌5小时，过滤，浓缩，将获得的残留物经硅胶柱色谱分离得L3(100mg，无色油状物，42％的收率)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，1.61(m，2H)，1.80(m，2H)，2.28(s，3H)，3.49(m，1H)，3.95(s，3H)，8.18(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.85(d，J＝8.7Hz，1H)，12.05(s，1H)；MS(ES)m/z292(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1-羟基丁烷)苯甲酸甲酯(L4)：将化合物L3(88mg，0.3mmol)溶解在干燥的甲醇(0.9mL)和四氢呋喃中(0.9mL)，在氩气保护下冷却至0℃，加入硼氢化钠(23mg，0.6mmol)；将反应移至室温下搅拌30分钟，反应加冷水(0.1mL)淬灭，将反应液蒸干，加乙酸乙酯10ml溶解，有机层用饱和NaHCO3溶液(2×5mL)，食盐水(2×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱色谱过柱得L4(68mg，白色固体，77％的收率)：mp，81-83℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.76(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.11(m，2H)，1.56-1.72(m，3H)，2.13(s，3H)，3.30(d，J＝2.7Hz，1H，exchanged by D2O)，3.87(s，3H)，4.64(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，8.33(dd，J＝8.7Hz，1H)，9.62(s，1H，exchanged by D2O)；MS(ES)m/z 294(M+1).
4-乙酰胺基-3-(2-乙基-1-羟基丁烷)苯甲酸(VII)：将化合物L4(68mg，0.23mmol)溶于2.3ml甲醇中，加入2.3ml 1Mol/L的NaOH溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时，用1Mol/L的HCl调节PH至2，将混合物蒸干，残留的固体溶解在15ml甲醇中，过滤，将有机层浓缩，经硅胶柱色谱过柱得VII(45mg，白色固体，67％的收率)：mp，181-183℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.85(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(m，2H)，1.47-1.65(m，3H)，2.18(s，3H)，4.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)；MS(ES)m/z 280(M+1).
实施例10：
4-乙酰胺基-3-((4-羟基乙酰基)氨基)苯甲酸(VIII)的制备路线为：
Figure BSA0000146263630000101
具体过程为：
将化合物VIIIa(0.200g，0.652mmol)加入到8ml 1Mol/L的NaOH中，并在室温下搅拌2小时，碱水层加浓HCl酸化，调节PH至2-3；用乙酸乙酯(2x 15mL)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得VIII(60mg，58％的收率)：mp 214-215℃；1H NMR(300MHz，DMSO)δ2.09(s，3H，NCOCH3)，4.00(s，2H，CH20H)，5.69(br s，1H，OH)，7.47-7.55(m，1H，aromatic)，7.59-7.75(m，1H，aromatic)，9.35(s，1H，NH)，9.75(9，1H，NH)，12.34-12.95(br s，1H，COOH)。
实施例11：
病毒实验方法：
流感病毒株均生长在含胚胎的鸡蛋里。
将神经氨酸酶特异荧光底物2’-4-甲基伞形酮-a-N-乙酰神经氨酸(2’-(4-methylumbelliferyl)a-D-N-acetylneuraminic acid)加入到96荧光酶标板里测定IC50数值。反应使用神经氨酸酶完整的纯化后的病毒粒子，在添加100uM荧光底物之前，先将两倍稀释的抑制剂放于50mM醋酸钠，100uM氯化钙、320uM氯化镁和60uM氯化钠中(pH值6.0)；在室温下预培养30分钟。反应混合物在37度培养15分钟之后，用五倍体积的0.2M甘氨酸-氢氧化钠混合液(pH值11)停止反应。IC50数值是由棱镜软件通过抑制剂浓度的对数对应标准化的响应选择性确定；利用酶的部分抑制活性对应抑制剂的浓度绘图来对数值进行交叉检查，IC50通过线性区域的剂量-响应曲线确定。IC50数值如下表所示：
Figure BSA0000146263630000111
通过体外活性实验，本发明的化合物I-VII均显示出抗流感病毒神经氨酸酶N1，N2，B的活性。其中I，III，V，VI，VII具有强有力的抗神经氨酸酶活性，并且对两种不同类别亚型(H1N1、H3N2)的流感病毒神经氨酸酶都具有显著的活性，对B型流感病毒神经氨酸酶也具有较强的活性。化合物I-VII对A型流感病毒的活性强化合物VIII的103数量级，特别是化合物I，III，V，VI，VII对H3N2的活性成数千倍显著的活性增强。化合物I-IV对B型流感病毒的活性均比化合物VIII强。化合物I-VII对H1N1一类亚型流感病毒具有较强的抑制活性，而化合物VIII对H1N1一类亚型几乎没有活性。这说明本发明化合物I-VII对流感病毒覆盖面广，不仅适用于流感的治疗，也可用于流感的预防。综上，本发明具有重要的实用意义。

Claims (7)

1.一类苯甲酸衍生物，具有如下结构：
Figure FSB0000191258950000011
。
2.一系列化合物，具有如下结构：
Figure FSB0000191258950000012
。
3.权利要求1所述衍生物的制备方法，其特征在于：
化合物I-IV采用如下路线：
Figure FSB0000191258950000013
；
化合物V-VII采用以下路线：
Figure FSB0000191258950000021
。
4.权利要求1所述苯甲酸衍生物在制备抗H1N1流感药物中的应用。
5.权利要求1所述苯甲酸衍生物在制备抗H3N2流感药物中的应用。
6.权利要求1所述苯甲酸衍生物在制备抗B型流感药物中的应用。
7.权利要求2所述的化合物在作为制备权利要求1中苯甲酸衍生物I-VII的药物原料或中间体中的用途。
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