CN109011228A - 一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统 - Google Patents

一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统。方法包括：获取操作对象的目标区域；获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；通过注射的方式向操作对象中注入生物微纳材料；通过微纳操控方法将生物微纳材料聚集在所述目标区域内；利用所述超声换能器，使用介于第一最小声强和第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。采用本发明的方法或者系统通过使用较低的超声声强就可以只在微纳材料聚集区域产生超声神经调控效果，降低了超声神经调控的阈值，并大大提高了传统超声神经调控的空间分辨率。

Description

一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统
技术领域
本发明涉及神经调控领域，特别是涉及一种高空间分辨率超声神经调控方法及系统。
背景技术
脑科学研究已经越来越受到科学家的青睐，成为目前一个十分重要的研究领域。神经调控技术则是脑科学研究与相关疾病治疗的重要手段之一，而超声神经调控是近十年来新兴的一种神经调控方法，由于其具有的无创性，该方法已经成为了神经调控领域的研究重点。超声神经调控的空间分辨率远远高于包括磁刺激等在内的其他无创神经调控方法，但相比较深部脑刺激和光遗传学等有创神经调控方法，其空间分辨率仍有待提高。
现有超声神经调控的空间分辨率主要由超声换能器决定，为取得较高的超声神经调控空间分辨率，一般采用聚焦超声换能器，且换能器直径越大，频率越高，其声场焦区越小，调控分辨率越高。然而，超声神经调控一般用于脑组织，此时，超声波需穿过颅骨，但是超声波频率越高，则颅骨对其衰减就越强，所需要的激励声压就越高，这对整套设备提出了很高的要求，很难实现超声换能器驱动设备小型化与便携性。使用较低频率的超声波可以很好的解决颅骨对于超声波的衰减问题，但是，对于较低频率的超声波，想要达到1-2毫米级别的调控分辨率，其换能器直径往往大于100毫米，不但操作困难，而且严重影响了换能器向可穿戴式方向发展。近几年兴起的声遗传学手段，可以通过在神经元细胞膜上表达机械敏感性膜蛋白来降低超声神经调控的阈值，即使用较低声强只对经过转基因修饰的神经细胞产生调控的效果，但这种方法操作难度高，且需要转基因操作，故仅适用于实验室动物研究领域。
综上所述，已有高分辨率神经调控方法具有较高的有创性，甚至需要转基因操作，因此，提出一种新型的微创甚至无创的高空间分辨率的超声神经调控方法就显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述已有技术存在的不足，提供一种高分辨率超声神经调控方法及系统，能够使用较低的超声声强就可以只在微纳材料聚集区域产生超声神经调控效果，大大提高了传统超声神经调控的空间分辨率，且无需转基因操作。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
一种高空间分辨率超声神经调控方法，所述方法包括：
获取操作对象的目标区域；
获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
通过注射的方式向所述操作对象中注入生物微纳材料；
通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
可选的，所述目标区域为所述操作对象的神经调控目标脑区或神经组织。
可选的，所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
可选的，所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
可选的，所述微纳操控方法，具体包括：
利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
为了实现上述目的，本发明提供了如下方案：
一种高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述系统包括：
第一获取模块，用于获取操作对象的目标区域；
第二获取模块，用于获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
第三获取模块，用于获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
注入模块，用于通过注射的方式向所述操作对象中注入生物微纳材料；
微纳操控模块，用于通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
超声神经调控模块，用于利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
可选的，所述目标区域为所述操作对象的神经调控目标脑区或神经组织。
可选的，所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
可选的，所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
可选的，所述微纳操控模块，具体包括：
物理单元，用于利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
第一生物单元，用于利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
第二生物单元，用于利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
根据本发明提供的具体实施例，本发明公开了以下技术效果：本发明提供一种高分辨率超声神经调控方法，在调控时加入了可增强超声生物学效应的生物微纳材料，并利用声学、磁场操控或分子生物学靶向结合的微纳操控方法使之聚集在神经组织的微小区域内，由于微纳材料的聚集，这种调控增强效果只在微小范围内存在，从而使用较低的超声声强就可以只在微纳材料聚集区域产生超声神经调控效果，降低了超声神经调控的阈值，并且大大提高了超声神经调控的空间分辨率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例高空间分辨率超声神经调控方法流程图；
图2为本发明实施例高空间分辨率超声神经调控系统结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
超声神经调控是一种新型的神经调控手段，通过对目标神经区域施加超声波刺激，从而改变目标区域神经活动状态，达到神经调控的目的。超声神经调控具有无创伤，有较强调控空间分辨率等优势，传统超声神经调控的空间分辨率主要由超声换能器声场分布特性决定，超声换能器声场中高于调控阈值的区域被认为调控区域。脂质或其他材质包膜的纳米或微米级气泡、相变液滴以及其他方式产生的纳米微米级气泡等(以下简称为微纳材料)都可以起到增强超声波生物学效应的效果，从而可以降低超声神经调控的阈值，增强超声神经调控效果，更为重要的是这种增强效果只会在微纳材料周围微米级范围内存在，即只会影响微纳材料周围微米级范围内的神经组织，而一般应用于超声神经调控的超声换能器所能达到的调控空间分辨率为毫米级别，这就使得超声神经调控的空间分辨率不仅受到超声换能器声场分布的影响，还与微纳材料空间分布相关。基于此，本发明提出了一种高空间分辨率超声神经调控方法。
图1为本发明实施例高空间分辨率超声神经调控方法流程图。如图1所示，一种高空间分辨率超声神经调控方法，所述方法包括：
步骤101：获取操作对象的目标区域；所述目标区域包括调控目标和调控目标设定范围的区域。
步骤102：获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
步骤103：获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
超声刺激大脑运动皮层产生运动响应的调控为例，当无微纳材料时，调整超声刺激声强，观察调控效果，即有无运动响应，有运动响应的阈值即为第一最小声强；加入微纳材料，此时，只要保证目标区域有微纳材料即可，微纳材料可以不聚集在目标区域，再次调整超声刺激声强，观察运动响应，有运动响应的阈值即为第二最小声强。
由于第二次阈值确认时，微纳材料并没有聚集，所以调控可能在很大范围内都存在，但只要保证目标区域有微纳材料，即可得知此位置有微纳材料时能产生超声神经调控所需的最小声强。当要进行高分辨率调控时，只要将微纳材料聚集在目标区域，其他位置无微纳材料，此时即可达到高分辨率的超声神经调控。
步骤104：通过注射的方式向所述操作对象中注入微纳材料，所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
可选的，所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
步骤105：通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
步骤106：利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
步骤105，所述微纳操控方法，具体包括：
利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
综上所述，由于调控目标区域不同，所使用超声换能器不同，第一最小声强和第二最小声强的确认是需要前期预实验获取。通过不同声强超声波刺激目标区域，观察是否有调控效果来确认第一最小声强，然后注射微纳材料(可以不聚集在目标区域，只要保证目标区域有微纳材料即可)，仍然通过不同声强超声波刺激目标区域，观察调控效果来确认第二最小声强。由于微纳材料对超声神经调控有增强效果，所以第二最小声强小于第一最小声强，即在目标区域引入生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。此时，使用介于第一最小声强和第二最小声强之间的声强在目标区域进行超声刺激时，由于声强高于第二最小声强，所以在有微纳材料的区域，即目标区域会有超声神经调控的效果，而其他无微纳材料区域由于声强低于第一最小声强，所以不会有超声神经调控的效果。总体实现只有微纳材料聚集的目标区域有调控效果，调控分辨率由微纳材料聚集区域决定，从而通过将生物微纳材料聚集在微小区域的方式实现高空间分辨率的超声神经调控方法。
本发明提出的基于微纳材料增强的超声神经调控方法，在原有无创超声神经调控基础上，增加微纳材料注入及其操控聚集方法，即可实现更低阈值和更高空间分辨率的超声神经调控效果。其中微纳材料注入及其操控聚集均为医学超声和微纳材料领域常用操作，具有极高安全性和极简的操作方式。
图2为本发明实施例高空间分辨率超声神经调控系统结构图。如图2所示，一种高空间分辨率超声神经调控系统，所述系统包括：
第一获取模块201，用于获取操作对象的目标区域；所述目标区域为所述操作对象的神经调控目标脑区或神经组织。
第二获取模块202，用于获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
第三获取模块203，用于获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
注入模块204，用于通过注射的方式向所述操作对象中注入微纳材料；所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
微纳操控模块205，用于通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
超声神经调控模块206，用于利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
所述微纳操控模块205，具体包括：
物理单元，用于利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
第一生物单元，用于利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
第二生物单元，用于利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
具体实施例1：
选定脑区A调控目标，脑区A范围为直径xmm的球形区域。
对于脑区A的超声神经调控，当超声波声强低于Imax时，单纯超声作用不足以产生稳定的调控效果，而当脑区A有生物微纳材料存在时，超声波声强高于Imin时即可产生稳定的调控效果。
不对微纳材料聚集方法进行限制，可以采用声学驻波方法进行微纳材料操控与聚集，也可以首先对微纳材料进行修饰，使之带有磁性，即利用磁场对其进行操控与聚集，也可以针对特定脑区，对微纳材料表面修饰对目标区域特定分子靶向的抗原抗体，使微纳材料通过生化手段自动聚集在目标区域。通过上述方法，可以将微纳材料聚集脑区A范围为直径xmm的球形区域。
超声调控前，首先应通过调节超声换能器激励电压，使得超声换能器声场最大声强为Imax，并明确声场中声强在Imin-Imax之间的分布区域。需要说明的是，当超声波声强低于Imax时，单纯超声刺激不能达到超声神经调控的目的；当超声波声强高于Imin时，通过微纳材料的增强效果可以达到超声神经调控的目的，一般情况下，此区域大于调控目标区域。之后，通过磁共振成像或其他引导方式，调整超声换能器位置及角度，将换能器声场声强在Imin-Imax之间的区域覆盖微纳材料聚集区域。此时，当超声换能器发射超声波时，由于微纳材料对超声波的增强作用，只会在微纳材料聚集区域，即目标区域产生神经调控效果，其他脑区由于声压过低，没有产生神经调控，从而实现了高空间分辨率的超声神经调控。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的系统而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处。综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种高空间分辨率超声神经调控方法，其特征在于，所述方法包括：
获取操作对象的目标区域；
获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
通过注射的方式向所述操作对象中注入生物微纳材料；
通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
2.根据权利要求1所述的高空间分辨率超声神经调控方法，其特征在于，所述目标区域为所述操作对象的神经调控目标脑区或神经组织。
3.根据权利要求1所述的高空间分辨率超声神经调控方法，其特征在于，所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
4.根据权利要求1所述的高空间分辨率超声神经调控方法，其特征在于，所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
5.根据权利要求1所述的高空间分辨率超声神经调控方法，其特征在于，所述微纳操控方法，具体包括：
利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
6.一种高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述系统包括：
第一获取模块，用于获取操作对象的目标区域；
第二获取模块，用于获取超声换能器在目标区域没有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第一最小声强；
第三获取模块，用于获取超声换能器在目标区域有生物微纳材料状态下具有神经调控效果的第二最小声强；
注入模块，用于通过注射的方式向所述操作对象中注入生物微纳材料；
微纳操控模块，用于通过微纳操控方法将所述生物微纳材料聚集在所述目标区域内；
超声神经调控模块，用于利用所述超声换能器，使用介于所述第一最小声强和所述第二最小声强之间的声强对目标区域进行超声神经调控。
7.根据权利要求5所述的高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述目标区域为所述操作对象的神经调控目标脑区或神经组织。
8.根据权利要求5所述的高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述生物微纳材料为含有直径为几纳米至几微米气泡的液体，具体包括：
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料包裹的内含空气或高密度惰性气体的超声微泡造影剂；
采用脂质体、多聚体和各种表面活性剂等材料作为壳膜材料，液态氟碳类等具有相变特性的材料作为内核的相变纳米超声造影剂。
9.根据权利要求5所述的高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述第二最小声强小于所述第一最小声强，即在所述目标区域引入所述生物微纳材料后具有降低超声神经调控阈值的效果。
10.根据权利要求5所述的高空间分辨率超声神经调控系统，其特征在于，所述微纳操控模块，具体包括：
物理单元，用于利用驻波声场、声辐射力以及声涡流等物理效应的声学微纳操控方法；
第一生物单元，用于利用磁场对经磁性修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法；
第二生物单元，用于利用分子生物学靶向结合的方式对针对所述目标区域进行靶向修饰的生物微纳材料进行微纳操控的方法。
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