CN108938623A - 异土木香内酯在制备β内酰胺酶抑制剂中的医用用途 - Google Patents

异土木香内酯在制备β内酰胺酶抑制剂中的医用用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了异土木香内酯在制备β内酰胺酶抑制剂中的医用用途，并通过β内酰胺酶活性检测试验、微量肉汤稀释棋盘法、时间‑杀菌曲线试验验证异土木香内酯能够抑制β‑内酰胺酶的活性并恢复青霉素对β‑内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌的抗菌活性。因此异土木香内酯作为β‑内酰胺酶抑制剂可以与抗生素联用，增加对超级耐药菌使用药物的选择性，对开发抗产生β‑内酰胺酶的金黄色葡萄球菌感染新药有着重要意义。

Description

异土木香内酯在制备β内酰胺酶抑制剂中的医用用途
技术领域
本发明公开了异土木香内酯的一种新的用途，进一步讲涉及异土木香内酯在制备β-内酰胺酶抑制剂中的医用用途，属于医学制药技术领域。
背景技术
细菌耐药性的不断增加，以近几年出现的耐β-内酰胺类抗生素的金黄色葡萄球菌（金葡菌）较为严重，包括典型的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）；耐药菌感染导致β-内酰胺类抗生素的治疗失败和较高的死亡率，给治疗院内感染、特别是治疗ICU感染带来了更大的压力。
β-内酰胺酶抑制剂在市场上已流通，但是该类抑制剂亦属于抗生素衍生物，本身具有一定的抗菌活性，极易产生耐药性。异土木香内酯内酯属于中药活性成分，无抗菌活性。因此，开发异土木香内酯作为新型β内酰胺酶抑制剂具有十分重要的意义。异土木香内酯为存在于菊科植物土木香的根。异土木香内酯有驱虫、抗真菌和抗炎的作用。目前大量研究表明异土木香内酯在抗寄生虫感染的治疗和防护中有较好的作用。
发明内容
本发明提供了一种异土木香内酯在制备β-内酰胺酶抑制剂中的医用用途，公开了异土木香内酯能够抑制β-内酰胺酶的活性，恢复青霉素对耐甲氧西林金葡菌的杀菌活性。
本发明所述的异土木香内酯，其分子式：C15H20O2，分子量：232.32；
本发明所述的青霉素，其分子式为：C16H18N2O4S；分子量分别为：334.39。
本发明所述的异土木香内酯在制备β-内酰胺酶抑制剂中的用途。
本发明所述的异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。
本发明所述的异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，其特征在于所述的感染性疾病指由细菌引起的感染。
本发明所述的异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，其特征在于所述的细菌感染是指由携带β-内酰胺酶的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。
以本发明所述的异土木香内酯为活性成分制备的β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于所述的异土木香内酯为药学上可接受的载体。
本发明通过β内酰胺酶活性检测、棋盘法最小抑菌浓度和时间-杀菌曲线法验证异土木香内酯能够抑制β内酰胺酶的活性并恢复青霉素对β内酰胺类抗生素耐药的金葡菌的抗菌活性，试验所用金葡菌主要为USA300。
本发明的积极效果在于：
提供了异土木香内酯在制备β内酰胺酶抑制剂中的新医用用途，公开了异土木香内酯能够抑制β内酰胺酶的活性，恢复青霉素对表达β内酰胺酶金葡菌的杀菌活性，具有显著地医疗作用。
附图说明
图1为本发明异土木香内酯联合青霉素B对表达β内酰胺酶金葡菌的时间-杀菌曲线。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明，。
实施例1
异土木香内酯作为β内酰胺酶抑制剂用于药学上可接受的任何载体。
实施例2
异土木香内酯作为β内酰胺酶抑制剂用于制备治疗感染性疾病的药物。
实施例3
异土木香内酯作为β内酰胺酶抑制剂用于治疗细菌引起的感染性疾病。
试验例1
β-内酰胺酶活性鉴定
过夜培养表达β-内酰胺酶的金葡菌，备用。取无菌试管3只分别加入0 μg/mL、8 μg/mL和32μg/mL异土木香内酯，之后每管内均加入10 μL过夜培养的金葡菌菌液，于37 ℃恒温摇床中，200rpm培养3 h，12000g，4 ℃离心5 min后分别取上清50μL与无菌96孔板中，加入25μL头孢硝噻吩作为底物，加入PBS(磷酸盐缓冲液)125 μL，于37 ℃恒温培养箱中静止孵育1h左右，通过观察颜色变化和492 nm出吸光值来判定β-内酰胺酶活性。结果见表1。
表 1 异土木香内酯对金黄色葡萄球菌β-内酰胺酶活性抑制效果
结论：异土木香内酯与金黄色葡萄球菌USA300共培养后可降低其分泌到上清中的β-内酰胺酶的活性。
试验例2
最小抑菌浓度试验
于96孔无菌微孔板内按棋盘法进行异土木香内酯、青霉素单用及二者联用抗产β内酰胺酶金葡菌的抑菌活性实验，确定二者单独应用及联合应用MIC值，计算部分抑菌浓度指数(FIC)。 FIC=MIC(青霉素联合)/MIC(青霉素单用)+MIC(异土木香内酯联合)/MIC(异土木香内酯单用)，结果见表2：
表 2 异土木香内酯联用青霉素对表达β内酰胺酶金黄色葡萄球菌的MIC及FIC值
结论：异土木香内酯单独应用不具备抑菌效果，与青霉素联用能够降低青霉素对β-内酰胺酶阳性金葡菌MIC值8倍，FIC数值表明二者具有协同作用。
试验例3
时间-杀菌曲线试验
取表达β内酰胺酶的金葡菌过夜培养物，调整至5×107 CFUs/mL，备用。取无菌试管3组（无抗生素对照组、4 μg/mL青霉素组及32 μg/mL异土木香内酯联用4 μg/mL青霉素组），每组标记为1、3、5、7 h，所有试管内均加入1 mL高压灭菌的LB培养基，之后，每管内均加入10μL调整后的菌液，使每个试管内的菌液浓度为5×105 CFUs/mL。其中4 μg/mL青霉素组及32μg/mL异土木香内酯联用4 μg/mL青霉素组分别加入对应用量的抗生素及抑制剂，混匀之后立即将无抗生素对照组的菌液进行涂板计数，作为0 h的菌落数。之后，每1、3、5及7 h分别取对应试管内的菌液，涂板计数，绘制时间-杀菌曲线（图1）。
结论：异土木香内酯联用青霉素能够在1 h内彻底杀死表达β内酰胺酶金葡菌。

Claims (5)

1.异土木香内酯在制备β-内酰胺酶抑制剂中的用途。
2.异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途。
3.如权利要求2所述的异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，其特征在于所述的感染性疾病指由细菌引起的感染。
4.如权利要求2所述的异土木香内酯在制备用于治疗感染性疾病的药物中的用途，其特征在于所述的细菌感染是指由携带β-内酰胺酶的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染。
5.以异土木香内酯为活性成分制备的β-内酰胺酶抑制剂，其特征在于所述的异土木香内酯为药学上可接受的载体。
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CN106831795A (zh) * 2017-01-16 2017-06-13 石家庄学院 喹诺酮异土木香内酯衍生物及其制备和应用

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Title
吴金梅等: "异土木香内酯降低金黄色葡萄球菌α溶血素的表达", 《中国农业通报》 *

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