CN108918847A - 用于预测抗pd-1抗体疗效的标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种基于外周血免疫细胞群比例变化来预测抗PD‑1抗体疗效的方法；一种预测抗PD‑1抗体疗效的标志物，其特征在于：所述的标志物为CXCR3+CD4+CD8‑T细胞；本发明基于用药后外周血中CXCR3+CD4+CD8‑T细胞的连续比例变化，CXCR3+CD4+CD8‑T细胞的比例在多次用药后保持平稳或较高状态，则患者对抗PD‑1抗体耐药，所述患者鉴定为很可能不受益于使用抗PD‑1抗体；如果CXCR3+CD4+CD8‑T细胞的比例在多次用药后逐渐下降，则患者对抗PD‑1抗体敏感，所述患者鉴定为很可能受益于使用抗PD‑1抗体。

Description

用于预测抗PD-1抗体疗效的标志物及其应用
技术领域
本发明提供一种基于外周血免疫细胞群比例变化来预测抗PD-1抗体疗效的方法。
背景技术
本发明针对用于抗PD-1抗体治疗恶性肿瘤患者的方法。具体来说，本发明针对用于确定哪些患者将最受益于使用抗PD-1抗体治疗的方法。
PD-1通路是一种重要的免疫抑制开关，肿瘤细胞可通过该途径克服活化T细胞的免疫监控。PD-1表达于活化T细胞的表面，在健康状态下，其正常功能是下调不需要的或过度的免疫反应，包括自身免疫反应。PD-1是免疫球蛋白（Ig）超家族成员，现已证实PD-1与其配体（PD-L1和/或PD-L2）结合时，可负性调节抗原受体信号。虽然正常的器官仅能少量表达PD-1，但已有研究证实各种肿瘤细胞可大量表达这种T细胞的抑制剂。现已发现肿瘤细胞中PD-L1的高表达（PD-L2的水平较低）与各种肿瘤的不良预后和生存相关，包括肾细胞癌、胰腺癌、肝细胞癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。此外，研究还发现PD-1可调节黑色素瘤患者体内肿瘤特异性T细胞的扩增。这表明PD-1/PD-L1通路在肿瘤侵袭中起到一个重要的作用，因而是一个备受瞩目的治疗干预靶点。目前，有5种针对PD-1/PD-L1的抗体已获得了美国食品和药物管理局批准，分别为抗PD-1抗体（Pembrolizumab和Nivolumab）、抗PD-L1抗体（Atezolizumab，Avelumab及Durvalumab）。分析临床实验数据，我们将不同反应效果的人分为3群，（1）有效者：即用药后能控制肿瘤进展并且持续有作用；（2）原发性耐药：又称为固有耐药，指未接触药物时就已存在，没有治疗效果；（3）继发性耐药：又称为获得性耐药，用药初始能缓解肿瘤进展但后期失效。
目前，用于预测抗PD-1抗体治疗恶性肿瘤的疗效并没有一个很明确的标志物。近期，在Nature Medicine上，Carsten Krieg等人发表了相关文章，他们发现在抗PD-1抗体免疫治疗开始之前，检测外周血中表达CD14+ CD16- HLA-DRhi的单核细胞比例，活化的CD14+CD16- HLA-DRhi的单核细胞越多提示治疗效果越好，肿瘤患者的无进展生存期和总生存率也越高，这个研究提示CD14+ CD16- HLA-DRhi的单核细胞可能是一个预测抗PD-1抗体的疗效标志物。因此，研究肿瘤患者外周血免疫细胞群的变化，寻找新的免疫细胞群标志物来预测抗PD-1抗体的疗效是新的一个研究热点。
发明内容
发明目的
本发明提供将患者外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞作为预测抗PD-1抗体疗效的标志物，并给出相应的检测方法和评价指标。
技术方案
一种预测抗PD-1抗体疗效的标志物，其特征在于所述的标志物为CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞。
一种预测抗PD-1抗体疗效的标志物的应用，其特征在于通过测定肿瘤患者外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例变化，预测所述患者对抗PD-1抗体不同的疗效。
具体来说本发明提供一种预测抗PD-1抗体疗效的标志物的应用，其特征在于通过检测患者的外周血样品中检测CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例，其中如果CXCR3+ CD4+ CD8-T细胞的比例在多次用药后保持平稳或较高状态，则患者对抗PD-1抗体耐药，那么将所述患者鉴定为很可能不受益于使用抗PD-1抗体，如果CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例在多次用药后逐渐下降，则患者对抗PD-1抗体敏感，那么将所述患者鉴定为很可能受益于使用抗PD-1抗体。在一个实施方案中，如果所述患者被鉴定为将很可能受益于使用抗PD-1抗体治疗的患者，那么对所述患者继续施用治疗有效量的抗PD-1抗体。
进一步来说：收集所述患者用药前、第一周期用药后及第二周期用药后的外周血，密度梯度离心提取PBMC，细胞计数，取1*10^6个细胞进行流式抗体CD2、CD3、CD4、CD8、CD183(即CXCR3)染色，流式细胞仪检测CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例，记录和观察动态比例变化。
在上述方法的某些实施方案中，如果第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例较第一周期用药后下降50%及以上，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是下降状态。
如果第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例较第一周期用药后保持平稳或下降低于50%，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是平稳状态。
本发明可以结合检测基因EGFR/ALK,MDM2,PTEN,JAK1/2,DNMT3A,STK11表达，提高准确率。
有益效果
1、本发明基于用药后外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的连续比例变化，筛选可能受益于抗PD-1抗体的肿瘤患者。如果CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例在多次用药后保持平稳或较高状态，则患者对抗PD-1抗体耐药，那么将所述患者鉴定为很可能不受益于使用抗PD-1抗体，如果CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例在多次用药后逐渐下降，则患者对抗PD-1抗体敏感，那么将所述患者鉴定为很可能受益于使用抗PD-1抗体。
2、图4B显示普通流式细胞仪与质谱流式细胞仪检测结果相似，故在一般医院可以实现。
3、本发明获取标本方便容易，检测方法简单可行，能有效筛选可能获益患者，早期指导临床用药，减少医疗资源浪费。
附图说明
图1. 抗PD-1抗体能导致黑色素瘤和头颈部肿瘤患者免疫系统发生明显变化
A、抗PD-1抗体用药及评估时间点及肿瘤患者外周血收集时间点示意图；
B、根据34个T细胞表面抗体划分出18个免疫细胞群，以及细胞群之间的相互关系示意图；
C、抗PD-1抗体用药前后，18个免疫细胞群比例的变化倍数。结果以平均数±标准误表示，*p < 0.05，**p < 0.01。
图2. 健康捐献者外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例；其中A为质谱流式细胞术viSNE分析图，可显示外周血细胞群体的构成情况，B为18个免疫细胞群分别用不同的颜色显示，其中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞为草绿色，并在图A中用圆圈标出，其所占比例为7.11%。
图3. 抗PD-1抗体可在多种肿瘤中引起CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例的动态变化
A、viSNE图显示两位黑色素瘤患者在抗PD-1抗体治疗前后，外周血中CXCR3+ CD4+ CD8-T细胞的比例发生连续变化；
B、图A中比例变化折线图；
C、viSNE图显示一位食管癌患者用药前后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例变化；
D、viSNE图显示一位鼻咽癌患者用药前及一位胆囊癌患者用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例变化。
图4. 外周血中高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞与抗PD-1抗体耐药相关
A、对抗PD-1抗体治疗有反应和无反应的两位患者，其用药前及用药4周期后评估期，影像学检查结果对比（上），评估期viSNE图CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例对比（下）；
B、对抗PD-1抗体有反应者（n=6）和无反应者（n=4），其CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞百分比统计图，图中空心圆点的数据来自利用质谱流式细胞术的检测组，红心圆点的数据来自利用普通流式细胞术的验证组，结果以平均数±标准误表示，***p < 0.001；
C、原发性耐药患者、获得性耐药患者和获益患者，其外周血CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例动态变化折线图。
图5. 在小鼠移植瘤模型中，阻断CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞可导致抗PD-1抗体的耐药
A、四组小鼠，对照组、单用抗PD-1抗体组、单用抗CXCR3组、抗PD-1抗体联合抗CXCR3抗体组，每组5只，从给药开始，小鼠的存活率曲线图；
B、四组小鼠，对照组、单用抗PD-1抗体组、单用抗CXCR3组、抗PD-1抗体联合抗CXCR3抗体组，每组5只，从给药开始，每2天测小鼠肿瘤体积，小鼠肿瘤的体积变化曲线（结果以平均数±标准误表示，*p < 0.05，**p < 0.01）；
C、两组小鼠，单用抗PD-1抗体组和抗PD-1抗体联合瘤内注射CXCL9/10组，每组3只，从给药开始，每2天测小鼠肿瘤体积，小鼠肿瘤的体积变化曲线（结果以平均数±标准误表示，*p < 0.05）；
D、我们提出的IFN-γ-CXCR3-CXCL9/10反应环与抗PD-1抗体疗效相关的机制示意图。
具体实施方式
实施例1
1、抗PD-1抗体能导致黑色素瘤和头颈部肿瘤患者的免疫系统发生明显变化
在实施例中，我们选择了7位黑色素瘤患者和3位头颈部肿瘤患者（来自江苏省人民医院）。这些患者定期用pembrolizumab治疗，我们在用药前和每周期用药后收集患者的外周血样本（图1A）。从外周血中分离出PBMCs后，利用质谱流式细胞术，根据34个人类T细胞相关抗体划分出18个免疫细胞群并对它们进行分析（图1B）。我们发现，和未用药前相比较，第一次使用抗PD-1抗体后，巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、CD45RO+ CCR7+ CD8单阳性（single positive，SP）T细胞、CD45RO+ CCR7- CD4单阳性T细胞、CXCR3+ CD4单阳性T细胞、CXCR3+ CD8单阳性T细胞及CCR4+ CXCR3- CD4单阳性T细胞，这7个免疫细胞群在外周血中的比例明显升高，这些变化提示抗PD-1抗体治疗后患者发生了系统性的免疫特性改变。有趣的是，在这几群免疫细胞群中，CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例变化是最显著的，大约有20倍的增长（图1C）。
2、健康捐献者外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例
我们将研究重点放在比例变化最大的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞群上。我们在健康捐献者中观察免疫细胞群的变化，通过质谱流式细胞术viSNE分析发现，CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞群在健康捐献者的外周血中构成了一个清晰的群体，所占比例较大。
3、抗PD-1抗体可在多种肿瘤中引起CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例的动态变化
同样通过viSNE分析，我们发现黑色素瘤患者在接受pembrolizumab治疗之前，外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例很低（图3A，Collection 1），而在第1周期pembrolizumab治疗之后，CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例会明显上升（图3A，Collection 2），这提示人体的免疫系统开始被药物激活。之后，在第2周期用药后，CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例又开始下降（图3A，Collection 3），可能是与这些免疫细胞从外周血转移至肿瘤组织有关，所以外周血中比例明显降低。在食管癌、鼻咽癌、胆囊癌患者中，我们也发现第1周期使用抗PD-1抗体治疗后，同样会出现CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例增高，提示免疫系统激活这种现象在多种恶性肿瘤中可能是普遍存在的（图3C和3D）。
4、外周血中高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞与抗PD-1抗体耐药性相关
高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞与药物的临床反应相关。根据我们的研究发现，血液中高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞实际上是一个不良预后指标。我们分析了几位用药4周期后已行影像学评估的患者，发现对pembrolizumab治疗有反应的患者，血液中CXCR3+ CD4+CD8- T细胞的比例较低（图4A），而对pembrolizumab治疗无反应的患者血液中CXCR3+ CD4+CD8- T细胞的比例较高（图4A）。我们又另外收集了用药4周期后几位评估期患者的外周血样本，使用常规流式细胞术，证实了在血液中高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞与肿瘤的进展呈正相关（图4B）。因此我们得出结论，肿瘤患者血液中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞比例的不同变化趋势可能与抗PD-1抗体的疗效差异有关，持续高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞提示抗PD-1抗体耐药，而降低的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞则提示抗PD-1抗体治疗有效（图4C）。
5、在小鼠移植瘤模型中，阻断CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞可导致抗PD-1抗体的耐药
通过分析肿瘤患者的外周血样本，我们发现了高比例的CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞与抗PD-1抗体耐药有关。为了验证此结论，我们进行了小鼠移植瘤模型的实验，在每只C57BL/6小鼠右侧腹部皮下接种B16-F10黑色素瘤细胞数约为1×106个。定期观察并测量移植瘤的成瘤情况，实验在肿瘤皮下移植后三天开始，此时肉眼已可见瘤体，后按照实验方法设计分组和给药，定期测量小鼠的肿瘤大小和体重。在第一组动物实验中我们发现，单用抗CXCR3组的肿瘤与对照组、单用抗PD-1组、联用组相比，肿瘤体积明显增大，小鼠的生存率也明显下降（图5A和5B）。这意味着用抗CXCR3抗体阻断CXCR3+ 细胞后，抗PD-1抗体的抑瘤效果减弱。在第二组小鼠实验中我们发现，抗PD-1抗体联合瘤内注射CXCL9和CXCL10比单用抗PD-1抗体的治疗效果好（图5C）。因此，根据既往报道和动物实验，我们发现潜在的耐药机制：在有效患者体内，外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞能够顺利转移到肿瘤组织并产生IFN-γ信号，IFN-γ刺激肿瘤组织产生CXCL9和CXCL10，CXCL9/10能将T细胞招募至肿瘤组织中进行抗肿瘤的作用，而耐药患者由于肿瘤细胞基因突变，肿瘤组织产生的CXCL9和CXCL10减少，无法招募CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞进入肿瘤组织，从而导致血液中存在高比例的CXCR3+CD4+ CD8- T细胞，这也是肿瘤微环境变化的一种表现（图5D）。
实施例2 一组用于预测抗PD-1抗体疗效的标志物，即外周血中CXCR3+ CD4+ CD8-T细胞的比例动态变化情况
收集患者用药前、第一周期用药后及第二周期用药后的外周血，密度梯度离心提取PBMC，细胞计数，取1*10^6个细胞进行对CD2、CD3、CD4、CD8、CD183(即CXCR3)抗体染色，所述的抗体购自与BD公司（所述的抗体具有不同荧光，以方便检测），普通流式细胞仪检测CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例，记录和观察动态比例变化。在上述方法的某些实施方案中，如果第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例较第一周期用药后下降50%及以上，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是下降状态。代表患者对抗PD-1抗体敏感，那么将所述患者鉴定为很可能受益于使用抗PD-1抗体。在一个实施方案中，如果所述患者被鉴定为将很可能受益于使用抗PD-1抗体治疗的患者，那么对所述患者继续施用治疗有效量的抗PD-1抗体。
在上述方法的某些实施方案中，如果第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例较第一周期用药后保持平稳或下降低于50%，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是平稳状态。代表患者对抗PD-1抗体耐药，那么将所述患者鉴定为很可能不受益于使用抗PD-1抗体，建议更改治疗方案，更换药物。

Claims (4)

1.一种预测抗PD-1抗体疗效的标志物，其特征在于：所述的标志物为CXCR3+ CD4+CD8- T细胞。
2.一种如权利要求1所述的预测抗PD-1抗体疗效的标志物中的应用，其特征在于：通过测定肿瘤患者外周血中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例变化，预测所述患者对抗PD-1抗体不同的疗效。
3.根据权利要求2所述的预测抗PD-1抗体疗效的标志物中的应用，其特征在于通过检测患者的外周血样品中检测CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例，其中CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例在多次用药后保持平稳或较高状态，则患者对抗PD-1抗体耐药，那么将所述患者鉴定为不受益于使用抗PD-1抗体； CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例在多次用药后逐渐下降，则患者对抗PD-1抗体敏感，那么将所述患者鉴定为受益于使用抗PD-1抗体，对所述患者继续施用治疗有效量的抗PD-1抗体。
4.根据权利要求2所述的预测抗PD-1抗体疗效的标志物中的应用，其特征在于：收集所述患者用药前、第一周期用药后及第二周期用药后的外周血，密度梯度离心提取PBMC，细胞计数，取1*10^6个细胞进行对CD2、CD3、CD4、CD8、CXCR3进行抗体染色，采用流式细胞检测通过CD2、CD3、CD4、CD8、CXCR3抗体获得CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例，记录和观察动态比例变化；第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例较第一周期用药后下降50%及以上，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是下降状态；第二周期用药后CXCR3+ CD4+ CD8-T细胞的比例较第一周期用药后保持平稳或下降低于50%，那么CXCR3+ CD4+ CD8- T细胞的比例被认为是平稳状态。
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