CN108912051A - 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 - Google Patents

一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN108912051A
CN108912051A CN201810965202.8A CN201810965202A CN108912051A CN 108912051 A CN108912051 A CN 108912051A CN 201810965202 A CN201810965202 A CN 201810965202A CN 108912051 A CN108912051 A CN 108912051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
inhibitors
glutaminyl cyclase
imidazole radicals
unit
cell
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810965202.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108912051B (zh
Inventor
吴海强
刘志刚
贺震旦
余熙
李玥
邹永东
郑易之
刘立忠
吴序栎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen University
Original Assignee
Shenzhen University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen University filed Critical Shenzhen University
Priority to CN201810965202.8A priority Critical patent/CN108912051B/zh
Publication of CN108912051A publication Critical patent/CN108912051A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108912051B publication Critical patent/CN108912051B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种含有4‑咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，其结构式如下：本发明所提供的含有4‑咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其根据靶标酶蛋白活性中心晶体结构设计而成，进一步扩大了分子关键药效团结构多样性，QC抑制活性更高。

Description

一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂。
背景技术
谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase，QC，EC2.3.2.5)是一种催化多肽、蛋白等N端谷氨酰胺分子内环化反应生成焦谷氨酸(pGlu)的酶。1963年，QC首次在热带植物番木瓜(Carica papaya)乳胶中发现，后研究证实，QC在植物、动物、微生物中均有分布。在植物中，QC的生理功能并不十分明确，可能在植物防御病原微生物过程中有一定的作用。动物体内的QC具有改变蛋白等N端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能。
最近研究证实，QC特异性高表达在多种重大疾病发病初期发挥关键调控作用。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)主要症状包括进行性记忆和认知功能障碍等，具有不可逆转、高死亡率等特征，是一种常见的神经退行性疾病，老年痴呆的主要形式(AD患者超过老年痴呆患者总数的65％以上)，目前确切病理机制尚不明了，临床亦无特效治疗药物，已成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的第三大世界性健康问题。临床研究表明，AD病理学特征主要是脑部神经元外部的Aβ沉淀和神经元内部的过度磷酸化Tau蛋白缠结等。但多项体内和临床研究发现，与正常老年人脑部Aβ老年斑沉淀不同的是，AD患者脑部老年斑沉淀的主要成分并非Aβ，而是变异的Aβ，即N端谷氨酰胺残基分子内环合而成的pGlu-Aβ，尤其是pGlu-Aβ42/pGlu-Aβ40等，含量超过50％。pGlu-Aβ具有更强神经毒性、更快聚集沉淀速度、一旦产生无法被降解清除等特性，比Aβ出现更早、更特异。相关研究的进一步深入显示，pGlu-Aβ是QC酶催化作用的产物，且早在产生pGlu-Aβ、Aβ之前，外周血液中即可检测到QCRNA的特征性上调，而选择性抑制QC活性可显著抑制pGlu-Aβ的产生和老年斑沉淀的形成，并明显改善认知、记忆功能损伤等AD症状。可见，QC高表达是AD发病、发展的关键促进因素，QC为AD病理及病因性抗AD药物研究开启了新的战略性突破口。
同时，炎症是QC活性增强诱发系统性疾病的另一个重要“切入点”。CCL2(MCP1)是主要炎症趋化因子之一，通过与CCR2结合而激活CCL2/CCR2通路，继而诱发炎症反应。研究发现，炎症初期体内局部存在大量N端修饰的CCL2，即pGlu-CCL2，该类修饰后的因子难以被氨肽酶等降解，半衰期显著延长，且与CCR2结合活性大大提高，能够持续激活下游炎症反应。研究进一步证实，QC在风湿性关节炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等多种与机体固有免疫功能失调相关复杂疾病的发病早期均有特异性高表达，抑制QC活性可显著改善上述疾病症状。故，QC抑制剂有望成为创新抗炎症药物开发的重要新方向。
然而，QC抑制剂相关研究相对较少。EP1713780B1、EP2091948B1、US7304086B2、US7371871B2、US7741354B2、US7892771B2、US8129160B2、US8188094B2、US8202897B2、US8227498B2、US20080214620A1、US200880286231A1、US20090269301A1、ZL201510703417.9等专利公开了一类QC抑制剂分子。虽然该类QC抑制剂分子具有一定的QC抑制活性，但该类分子在结构与活性方面尚存在一定的不足之处，如关键药效团结构单一、活性仍有较大提升空间等。
进一步地，本申请人在2015年申请了一种化学结构式为的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂(申请号为201510703417.9)，该结构的抑制剂根据靶标酶活性中心晶体结构设计而成，其显示出良好的选择性和抑制活性，具有较高的成药性。然而，进一步深入分析该结构与谷氨酰胺酰基环化酶活性中心的结合作用模式发现，该类结构的1-咪唑基药效团上自由N-H难以与谷氨酰胺酰基环化酶活性中心Asp248氨基酸残基形成氢键作用，只能有限程度地降低酶活性中心电负性，该结构的活性仍有提升的空间。
因此，现有技术还有待于提高和改进。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，旨在解决现有QC抑制剂关键药效团结构单一、分子活性有限的问题。
本发明的技术方案如下：
一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，其结构式如下：
其中，A单元是含有4-咪唑基的官能团；
B单元和C单元独立选自苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌或多芳环体系中的一种，R1和R2独立选自氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种。
所述的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，所述A单元和C单元在B单元的链接位置是邻位。
所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，在同一个化合物内，B单元和C单元的母核结构相同或不相同，R1和R2的结构相同或不相同。
所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，R1是单取代或不同位置的多取代。
所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，R2是单取代或不同位置的多取代。
有益效果：本发明提供的一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其根据靶标酶蛋白活性中心晶体结构设计而成，进一步扩大了分子关键药效团结构多样性，QC抑制活性更高。
附图说明
图1为本发明中QC酶抑制活性测试原理示意图。
具体实施方式
本发明提供了一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，其结构式如下：
其中，A单元是含有4-咪唑基的官能团；
B单元和C单元独立选自苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌或多芳环体系中的一种，R1和R2独立选自氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种。
具体来讲，由于现有化学结构式为的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂上的1-咪唑基药效团上自由N-H难以与谷氨酰胺酰基环化酶活性中心Asp248氨基酸残基形成氢键作用，只能有限程度地降低酶活性中心电负性，该结构的活性仍有提升的空间。本发明将1-咪唑基优化为4-咪唑基药效团，可使4-咪唑环上δ位N-H和Asp248氨基酸残基形成理想氢键作用，显著降低酶活性中心电负性，大大增加咪唑端与QC活性中心脂溶性微环境的匹配程度；同时，该氢键还可通过“类催化三联体”模式明显增强咪唑环ε位N与酶活性中心底部关键金属离子Zn2+离子的配合能力，显著增强化合物的QC抑制活性。
进一步地，现有技术在制备化学结构式为的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂时，需要先合成联苯中间体，然后将所述联苯中间体链接卤代烷基链，最后将含有烷基链的中间体链接咪唑基团，该制备过程需要三步反应，制备效率较低。
而本发明在制备化学结构式为的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂时，只需要将商品化的2-(1H-咪唑-4-基)乙胺原料直接链接联苯中间体，无需卤代烷基链接步骤，故两步即可完成本发明化合物的制备。本发明提供的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法可以显著降低化合物制备工艺的复杂性，降低对设备的要求，减少原料种类，降低成本，大大提升化合物的总收率，使化合物更容易实现产业化，显著提升该类化合物的成药性。
进一步地，本发明制备的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂中，所述A单元和C单元在B单元的链接位置是邻位。所述B单元上邻位结构可以显著增强分子刚性，更好的保持A单元和C单元药效团的空间指向，从而使分子整体可以与谷氨酰胺酰基环化酶活性中心更好的结合，化合物抑制活性更强。
优选地，在同一个化合物内，B单元和C单元的母核结构相同或不相同，R1和R2的结构相同或不相同。
优选地，所述R1是单取代或不同位置的多取代。
优选地，所述R2是单取代或不同位置的多取代。
作为举例，本发明中的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂可以为 中的任意一种。
本发明中的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂在药学上可接受的盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐等。本发明的QC抑制剂为首次公开的含有4-咪唑基的新型QC抑制剂，对我国自主QC靶向创新先导药物研究具有极为重要的科学意义和研究价值。其可广泛应用于高效QC抑制剂类新药中，如QC靶向抗AD先导药物、治疗QC特异性高表达相关疾病(包括风湿性关节炎、非酒精性肝炎、皮肤黑色素瘤、红斑狼疮综合症等)的药物，或者QC相关诊断试剂盒。
下面通过具体实施例对本发明一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法以及QC抑制剂对QC酶抑制活性的测试做进一步的解释说明：
实施例1
N-([1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的合成，其合成路线如下所示：
1)、2-(溴甲基)-1,1'-联苯的制备：
将2-溴甲基溴苯(7.53mmol，1当量)，苯硼酸(9.04mmol，1.2当量)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.45mmol，0.06当量)置于50ml圆底烧瓶中，分别加入10ml的二氧六环和10ml的2mol/L K2CO3溶液，100℃，回流3h。加入饱和NaCl溶液淬灭反应，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并后饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为79％。
2)、N-([1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的制备：
将2-(溴甲基)-1,1'-联苯(1.35mmol，1当量)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(9.45mmol，7当量)溶于6ml无水乙腈，加入无水K2CO3(2.71mmol，2当量)固体，搅拌回流过夜，蒸除溶剂，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相并用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为68％。
实施例2
N-(3’,4,4’,5’-四甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的合成，其合成路线如下：
1)、2-(溴甲基)-3’,4,4’,5’-四甲氧基-1,1'-联苯的制备：
将2-溴甲基-4-甲氧基溴苯(6.49mmol，1当量)，3,4,5-三甲氧基苯硼酸(7.78mmol，1.2当量)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.39mmol，0.06当量)置于50ml圆底烧瓶中，分别加入10ml的二氧六环和10ml的2mol/LK2CO3溶液，100℃，回流3h。加入饱和NaCl溶液淬灭反应，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并后饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为63％。
2)、N-(3’,4,4’,5’-四甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的制备：
将2-(溴甲基)-3’,4,4’,5’-四甲氧基-1,1'-联苯(934.15μmol，1当量)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(6.54mmol，7当量)溶于6ml无水乙腈，加入无水K2CO3(1.87mmol，2当量)固体，搅拌回流过夜，蒸除溶剂，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相并用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为58％。
实施例3
N-((4’-环丙基-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺(9)的合成，其合成路线如下：
1)、2-(溴甲基)-4’-环丙基-4-氟-1,1'-联苯的制备：
将2-溴甲基-4-氟溴苯(6.41mmol，1当量)，对环丙基苯硼酸(7.69mmol，1.2当量)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.38mmol，0.06当量)置于50ml圆底烧瓶中，分别加入10ml的二氧六环和10ml的2mol/L K2CO3溶液，100℃，回流3h。加入饱和NaCl溶液淬灭反应，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并后饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为75％。
2)、N-(4’-环丙基-4-氟-[1,1'-联苯]-2-甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的制备：
将2-(溴甲基)-4’-环丙基-4-氟-1,1'-联苯(2.03mmol，1当量)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(14.21mmol，7当量)溶于6ml无水乙腈，加入无水K2CO3(4.07mmol，2当量)固体，搅拌回流过夜，蒸除溶剂，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相并用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为63％。
实施例4
N-((1-(3,4-二氟苯)萘-2-基)甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺(19)的合成，其合成路线如下：
1)、2-(溴甲基)-1-(3,4-二氟苯)萘的制备：
将1-溴-2-溴甲基萘(8.81mmol，1当量)，3,4-二氟苯硼酸(10.57mmol，1.2当量)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.53mmol，0.06当量)置于50ml圆底烧瓶中，分别加入10ml的二氧六环和10ml的2mol/L K2CO3溶液，100℃，回流3h。加入饱和NaCl溶液淬灭反应，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，合并后饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为47％。
2)、N-((1-(3,4-二氟苯)萘-2-基)甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)乙基-1-胺的制备：
2-(溴甲基)-1-(3,4-二氟苯)萘(1.06mmol，1当量)、2-(1H-咪唑-4-基)乙胺(7.42mmol，7当量)溶于6ml无水乙腈，加入无水K2CO3(2.12mmol，2当量)固体，搅拌回流过夜，蒸除溶剂，乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相并用饱和NaCl溶液洗一次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析收集产物，收率为51％。
实施例5
QC抑制剂对QC酶抑制活性测试：
QC酶抑制活性测试原理示意图如图1所示，酶活测试在96孔酶标板中进行，采用200μl pH8.0Tris缓冲体系：0.3mM NADH，2.0mM新鲜制备Gln-Gln，14mMα-酮戊二酸，30U/ml谷氨酸脱氢酶，50mM Tris，pH8.0缓冲液，最后加入0.28μM重组人QC蛋白与不同浓度抑制剂的混合液，振荡30秒后以酶标仪动态检测25℃时NADH在340nm波长处15min内吸收值变化，每隔30s进行一次数据采集，根据测试结果，计算抑制剂对QC酶活抑制作用的IC50值，对于不同QC抑制剂的测试结果如表1中所示，其中，IC50值越小说明化合物的活性越高。
表1不同QC抑制剂的测试结果
综上所述，本发明提供的一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其根据靶标酶蛋白活性中心晶体结构设计而成，进一步扩大了分子关键药效团结构多样性，QC抑制活性更高。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (5)

1.一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，其结构式如下：
其中，A单元是含有4-咪唑基的官能团；
B单元和C单元独立选自苯环、六元杂芳环、五元杂芳环、七元芳环、萘、蒽、萘醌或多芳环体系中的一种，R1和R2独立选自氢、直链状烷基、支链状烷基、烷氧基、卤素、羧基、硝基、磺酸基、胺基、磷酸基及其取代物中的一种。
2.根据权利要求1所述的含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，所述A单元和C单元在B单元的链接位置是邻位。
3.根据权利要求1所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，在同一个化合物内，B单元和C单元的母核结构相同或不相同，R1和R2的结构相同或不相同。
4.根据权利要求1所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，R1是单取代或不同位置的多取代。
5.根据权利要求1所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，R2是单取代或不同位置的多取代。
CN201810965202.8A 2018-08-23 2018-08-23 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂 Active CN108912051B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810965202.8A CN108912051B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810965202.8A CN108912051B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108912051A true CN108912051A (zh) 2018-11-30
CN108912051B CN108912051B (zh) 2022-04-15

Family

ID=64405689

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810965202.8A Active CN108912051B (zh) 2018-08-23 2018-08-23 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108912051B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1918131A (zh) * 2004-02-05 2007-02-21 前体生物药物股份公司 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US20080260688A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN105384692A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 深圳大学 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN105384691A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 深圳大学 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1918131A (zh) * 2004-02-05 2007-02-21 前体生物药物股份公司 新的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
US20080260688A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
CN105384692A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 深圳大学 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN105384691A (zh) * 2015-10-26 2016-03-09 深圳大学 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN108912051B (zh) 2022-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105384691B (zh) 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用
Rahim et al. Synthesis of new arylhydrazide bearing Schiff bases/thiazolidinone: α-Amylase, urease activities and their molecular docking studies
CN105384692B (zh) 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
Pattan et al. Synthesis and evaluation of some novel 1, 2, 4-triazole derivatives for antmicrobial, antitubercular and anti-inflammatory activities
Mallari et al. Discovery of trypanocidal thiosemicarbazone inhibitors of rhodesain and TbcatB
CN103958475B (zh) 杂芳基异羟肟酸衍生物及其在治疗、减轻或预防病毒疾病中的用途
Carta et al. New chemotypes acting as isozyme-selective carbonic anhydrase inhibitors with low affinity for the offtarget cytosolic isoform II
CN105399694A (zh) 药物Lesinurad轴手性对映体
CN106588911B (zh) 一种抗变形链球菌的新型噻唑类化合物xqh-3-6及其应用
Martínez et al. Multitarget anticancer agents based on histone deacetylase and protein kinase CK2 inhibitors
ES2364068T3 (es) 5-[3-(4-benciloxifeniltio)-fur-2-il]-imidazolin-2,4-diona y sus análogos como inhibidores de macrófago elastasa.
Barakat et al. Synthesis and dynamics studies of barbituric acid derivatives as urease inhibitors
US7476754B2 (en) Biphenyl derived thiamides as calpain inhibitors
BR112021011861A2 (pt) Inibidores da proteína de ativação de fibroblastos
Nocentini et al. Activation of carbonic anhydrases from human brain by amino alcohol oxime ethers: towards human carbonic anhydrase VII selective activators
Tangadanchu et al. Structure-activity relationship studies and bioactivity evaluation of 1, 2, 3-triazole containing analogues as a selective sphingosine kinase-2 inhibitors
ES2550959T3 (es) Compuestos antineoplásicos y composiciones farmacéuticas de los mismos
CN103833756A (zh) 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
Berber et al. Synthesis and evaluation of new phthalazine urea and thiourea derivatives as carbonic anhydrase inhibitors
CN110950869B (zh) 一种作用于QC和GSK-3β的多靶向抑制剂的制备方法及其应用
CN108912051A (zh) 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂
CN107531728B (zh) 可用于治疗阿尔茨海默氏病的四氢呋喃稠合的氨基氢噻嗪衍生物
KR20190017890A (ko) 할로겐화 화합물 및 이의 축상 키랄성 이성질체
CN109305942A (zh) 一种含有4-咪唑基的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法及应用
Demirci et al. Synthesis and carbonic anhydrase inhibitory properties of 1, 3-dicarbonyl derivatives of methylaminobenzene-sulfonamide

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant