CN108884045A - Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法 - Google Patents

Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一类作为caspase抑制剂的化合物，具体公开了式（Ⅰ）所示化合物或其药学上可接受的盐，以及该化合物在治疗caspase相关病症方面的用途。

Description

Caspase抑制剂及其药物组合物、用途和治疗方法
相关申请的引用
本申请要求于2016年05月11日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610310917.0号中国专利申请以及于2017年01月23日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201710058653.9号中国专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入文本中。
技术领域
本申请涉及一类作为caspase抑制剂的新的化合物及其药学上可接受的盐，本申请还涉及含有这些化合物的药物组合物和使用这类药物组合物的方法。
背景技术
哺乳动物细胞数量的控制一定程度上由细胞繁殖和死亡之间的平衡决定。坏死性细胞死亡是细胞死亡形式之一，其特点在于细胞的死亡是由于外伤或细胞损坏所导致的病理性细胞死亡。坏死性细胞死亡对组织有危害，如导致发炎等。相反，另外一种细胞死亡的生理形式却是以有序、控制的方式进行。这种有序、控制的细胞死亡形式称为凋亡性细胞死亡(Barr,et al.,Bio/Technology,12:487-497，1994；Steller,et al.,267:1445-1449,1995)。通过凋亡性细胞死亡这种程序化的方式，生物体在不损害其他组织的情况下，消灭多余的细胞(其活动和存在已无需要的细胞)。因此，凋亡性细胞死亡是维持生物体正常发育及动态平衡的极为重要的生理过程。
有许多因素可以引起凋亡性细胞死亡。其中，最重要的因素是一类称为caspase的蛋白酶(cysteine aspartate-specificprotease，已知有14种caspase蛋白酶)。Capase是一类半胱氨酸蛋白酶，细胞中的许多重要的蛋白质是它的作用底物。凋亡性细胞死亡的过程包括细胞在caspase酶作用下分解的碎片，被其他的细胞吸收，或者被巨噬细胞等在不引发炎症等的情况下消灭。
发明内容
本申请提供了式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
其中，
R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3～12元杂环烷基、6～12元芳基和5～12元杂芳基；
m为0，1，2或3；
L选自键、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、或任选被R取代的A选自任选被R取代的下列基团：其中R2选自(CH2)2-4、亚苯基、亚环己基； 其中p、q独立地选自1、2、3、4、5；
R3选自OH、OR7和
R7选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基和C3-6环烷基；
R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
R’选自卤素、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2。
本申请的一些方案中，上述R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH，或任选被1、2或3个R’取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基。
本申请的一些方案中，上述R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH，或任选被1、2或3个R’取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基。
本申请的一些方案中，上述R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH、Me、MeO、Et、CF3、CHF2、CH2F、
本申请的一些方案中，上述R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH、Me、MeO、Et、CF3、CHF2、CH2F、
本申请的一些方案中，上述R’选自F、Cl。
本申请的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个独立地选自N、O、S原子的5～12元杂芳基。
本申请的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-5烷基、C3-10环烷基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基。
本申请的一些方案中，上述R1选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
本申请的一些方案中，上述R1选自Me、
本申请的一些方案中，上述L选自键、C(＝O)、S(＝O)2、
本申请的一些方案中，A选自任选被R取代的下列基团：
其中R2选自(CH2)2、亚苯基、亚环己基；
其中p、q独立地选自1、2、3、4、5；
本申请的一些方案中，A选自任选被R取代的下列基团：
其中R2选自(CH2)2、亚苯基、亚环己基；
其中p、q独立地选自1、2、3、4；
本申请的一些方案中，A选自任选被R取代的下列基团：
本申请的一些方案中，A选自：
在一些实施方案中，R3为OH。
本申请提供式(Ⅱ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
其中，R1、m、L、A的定义如式(I)化合物所述。
在一些实施方案中，式(I)化合物选自：
本申请的另一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。本申请的药物组合物可以进一步含有一种或多种额外的治疗剂。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体与适宜的药学上可接受的载体组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合来配制该药物组合物。这些载体能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体赋形剂混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅剂，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。如微晶纤维素、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊；滑石、淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸；乳糖、蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇或磷酸二钙；二氧化硅；交联羧甲基纤维素钠、预交化淀粉、淀粉羟乙酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。可以根据通常药物实践中公知的方法任选地对糖衣剂的核心进行包衣，尤其使用肠溶包衣。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。能够使用适当的赋形剂，例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式(I)化合物的治疗有效量为从约0.0001到20mg/Kg体重/天，例如从0.001到10mg/Kg体重/天。
式(I)化合物的剂量频率由患者个体的需求决定，例如，每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇性的，例如，其中在若干天的期间内，患者接受式(I)化合物的每日剂量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式(I)化合物的每日剂量。
本申请的另一个目的在于提供式(I)化合物、其药学上可接受的盐、或其互变异构体或上述药物组合物在制备治疗caspase受体相关病症的药物中的应用。
本申请的另一方面提供了一种治疗caspase受体相关病症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体、或上述药物组合物。
在一些实施方案中，caspase受体相关病症选自非酒精型脂肪肝病、肝炎或肝纤维化。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如“C1-12”指C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；“C3-12”指C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
本文所用的Cm指该部分中具有m个碳原子。“C4烷基”指该烷基具有4个碳原子。当亚烷基具有0个碳原子时，该基团为键。
术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本申请化合物的盐，由本申请发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本申请的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐等。当本申请的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal ofPharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本申请的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
除了盐的形式，本申请所提供的化合物还包括前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本申请的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本申请的化合物。
本申请的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本申请的范围之内。
本申请的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本申请的范围之内。例如，可以是例如，可以是
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本申请的范围之内。
本申请的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本申请设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本申请的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本申请的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本申请某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本申请的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本申请的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本申请的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本申请有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且 对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CH2)0-，表示该连接基团为键。
当其中一个变量选自键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。例如所述烷基可具有1-6个碳原子(以C1-6烷基表示)，优选具有1-4个碳原子。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、硼(B)、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。例如，术语“5～7元杂环烷基”包括吖丁啶基、四氢吡咯基、哌啶基等。
术语“环烷基”是指饱和或不饱和的非芳香环状烃基。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷等。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳族的，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。 桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、噁唑烷基、噁唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并噁唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“芳基”表示具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基。在一些实施方案中，杂原子选自N、O和S。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
例如，其中R2选自亚苯基”指
例如，R1-(CH2)m-L-A-中，当L选自键、C(＝O)、S(＝O)2、 时，分别表示R1-(CH2)m-A-、R1-(CH2)m-C(＝O)-A-、R1-(CH2)m-S(＝O)2-A-、
例如，当A选自其中p、q为2时，可以表示如下具有或不具有不饱和键的基团(但不限于此)：
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基； 酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请所使用的溶剂可经市售获得。本申请采用下述缩略词：eq代表当量、等量；EDCI代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBt代表1-羟基苯并三唑；NMM代表N-甲基吗啉；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；PIDA代表二乙酰氧基苯碘亚酰；TEMPO代表2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物；TFA代表三氟乙酸；DCM代表二氯甲烷；t-BuOK代表叔丁醇钾；THF代表四氢呋喃；EtOAc代表乙酸乙酯；CbzCl代表氯甲酸苄酯；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；DIEA代表N,N-二异丙基乙胺；HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；LDA代表二异丙基胺基锂；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；CDI代表羰基二咪唑；DMP代表邻苯二甲酸二甲酯；T3P代表丙基磷酸酐；DMSO代表二甲亚砜；Dess-Martin periodinane代表戴斯-马丁氧化剂，具体为1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮；EtOH代表乙醇；mp代表熔点；aq代表水；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；Cbz代表苄氧羰基；Boc代表叔丁氧羰基；HOAc代表乙酸；r.t.代表室温；O/N代表反应过夜；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；PE代表石油醚。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1:化合物1
步骤1：化合物1-c的合成
将化合物1-a(10.00g,67.01mmol,1.00eq)和三乙胺(7.46g,73.71mmol,1.10eq)加入到二氯甲烷(100mL)中，保持在0-5℃下搅拌15分钟。然后将化合物1-b(9.03g,73.71mmol,1.10eq)加入到上述溶液中并保持在10-20℃搅拌16小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用稀盐酸(0.1M,150mL)、水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物1-c(14.0g，收率：88.8％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.04-9.31(m,1H),7.97(d,J＝8.03Hz,1H),7.43(d,J＝7.53Hz,1H),7.25-7.32(m,1H),7.15-7.22(m,1H),4.00(s,3H),1.47(s,9H)。
步骤2：化合物1-d的合成
将化合物1-c(12.50g,53.13mmol,1.00eq)溶于1,4-二氧六环，向其中加入LiOH·H2O(2.23g,53.13mmol,1.00eq)配制的水溶液(63.00mL)，加完之后继续在室温下搅拌16小时。反应完毕后，向反应混合物中加入200mL水，搅拌，并用200mL乙酸乙酯洗涤。水相通过盐酸调节pH值等于2，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有机相，并用200mL水洗涤，后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到1-d(11.00g，收率：93.58％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.38(br.s.,1H),7.92(dd,J＝3.01,7.53Hz,1H),7.46(d,J＝7.53Hz,1H),7.19-7.34,(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3：化合物1-f的合成
将化合物1-d(1.00g,4.52mmol,1.00eq)和化合物1-e(694.28mg,4.52mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入EDCI(866.44mg,4.52mmol,1.00eq)、HOBt(610.71mg,4.52mmol,1.00eq)和NMM(1.83g,18.08mmol,1.99mL,4.00eq)，加料完毕用氮气置换三次并在25℃下搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物浓缩后直接采用快速过柱机纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)，浓缩得到黄色油状化合物1-f(900.00mg，收率：62.15％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.65-9.55(m,1H),8.02-8.00(m,2H),7.49-7.38(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),4.19(d,J＝7.0Hz,2H),3.76-3.62(m,2H),2.64(s,2H),1.47(s,9H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤4：化合物1-g的合成
将化合物1-f(600.00mg,1.87mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(314.33mg,7.49mmol,4.00eq)，混合物继续在25℃下搅拌1小时。反应完毕后将反应混合物加入到50mL水中，并用稀盐酸调节pH值至2左右。水相采用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用水(50mL)、食盐水(50mL)洗涤。经干燥、过滤、浓缩得到1-g(450.00mg，收率：82.32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02-9.82(m,1H),9.25-8.84(m,1H),7.64-7.36(m,2H),7.36-7.13(m,2H),4.18-3.96(m,1H),3.49-3.39(m,2H),2.59-2.52(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤5：化合物1-j的合成
将化合物1-h(30.00g,92.78mmol,1.00eq)和4-甲基吗啉(15.02g,148.45mmol,16.33mL,1.60eq)在-10℃氮气保护下溶于四氢呋喃(468mL)中，缓慢滴加化合物1-i(19.01g,139.17mmol,18.28mL,1.50eq)，并保持温度在-10℃下搅拌40分钟。将反应混合物过滤，并用四氢呋喃(200mL)洗涤滤饼。合并的滤液倒入一个三口烧瓶中并保持温度在0℃，将CH2N2-乙醚溶液(370mL)在氮气保护下加入到该烧瓶中，在0℃下继续搅拌20分钟并升温至20℃再搅拌2小时。然后反应混合物继续冷却到0℃，并用HBr(30mL，35％乙酸溶液)处理，该混合物在0℃搅拌15分钟，升温至20℃继续搅拌45分钟。反应完毕后，反应混合物采用乙酸乙酯(500mL)和水(400mL)进行萃取分液。有机相继续用水(400mL)、饱和碳酸氢钠溶液(400mL)和饱和食盐水(400mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗产物，该粗品经由柱层析纯化得到无色油状化合物1-j(30.00g，收率：76％)。
步骤6：化合物1-l的合成
将化合物1-j(25.00g,62.46mmol,1.00eq)和1-k(12.45g,74.95mmol,1.20eq)溶于DMF(350.00mL)中，在氮气保护下加入KF(14.52g,249.84mmol,5.85mL,4.00eq)，该反应在20℃下搅拌15小时。反应完全后，加入500mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠(350mL)、水(350mL)和饱和食盐水(350mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品，粗品经由柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)纯化得到化合物1-l(18.00g，收率：56％)。
步骤7：化合物1-m的合成
将化合物1-l(9.50g,19.57mmol,1.00eq)加入到甲醇(30.00mL)和四氢呋喃(30.00mL)的混合溶剂中，保持温度为0℃向其中加入硼氢化钠(2.96g,78.28mmol,4.00eq)，加料完毕反应混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕后，反应混合物加入到水(200mL)中，并加入NH4Cl(200mL,aq,10％)，然后采用乙酸乙酯(500mL×3)进行萃取。合并的有机相经由水(500mL)、食盐水(500mL)洗涤，并用无水硫酸钠进行干燥、过滤得到无色油状化合物1-m(9.00g,粗品)，该产品未经纯化直接用于下一步反应。
步骤8：化合物1-n的合成
将化合物1-m(9.00g,18.46mmol,1.00eq)溶于甲醇(500.00mL)中，向其中加入Pd-C(10％,2.5g)。该混合物用氢气置换3次并保持压力为15psi，保持温度为25℃下搅拌4小时。反应完全后过滤、浓缩得到黄色油状化合物1-n(6.10g，粗品)，该产品未经纯化直接用于下一步反应。
步骤9：化合物1-o的合成
将化合物1-g(400.00mg,1.37mmol,1.00eq)和1-n(483.44mg,1.37mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，向其中加入EDCI(359.36mg,1.87mmol,1.37eq)、HOBt(253.30mg,1.87mmol,1.37eq)和NMM(415.22mg,4.10mmol,451.32μL,3.00eq)。反应混合物用氮气置换3次，并在25℃下搅拌10小时。反应完全后，反应混合物直接浓缩并用柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到化合物1-o(400.00mg，收率：47％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.69-9.55(m,1H),8.21-8.09(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.52-7.39(m,1H),7.22-7.06(m,1H),6.90-6.63(m,2H),4.50-4.35(m,1H),4.14(d,J＝7.0Hz,4H),3.72(d,J＝6.3Hz,2H),2.56(s,4H),1.47(d,J＝7.5Hz,17H)。
步骤10：化合物1-p的合成
将化合物1-o(300.00mg,478.00μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，向其中加入PIDA(615.85mg,1.91mmol,4.00eq)和TEMPO(15.03mg,95.60μmol,0.20eq)。混合物在25℃下搅拌12小时，反应完毕后反应混合物直接浓缩得到粗品，该粗品经由柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到化合物1-p(200.00mg，收率：67％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66-9.52(m,1H),8.16-7.93(m,2H),7.46-7.38(m,1H),7.21-7.06(m,1H),6.84-6.68(m,2H),5.21-4.95(m,3H),3.84-3.63(m,2H),3.06-2.92(m,1H),2.83-2.70(m,1H),2.61(s,2H),2.21(s,1H),1.50-1.38(m,17H)。
步骤11：化合物1的合成
将化合物1-p(200.00mg,319.69μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，向其中加入TFA(1.00mL)，混合物继续在25℃下继续搅拌2小时。反应混合物直接浓缩并经由制备HPLC纯化得到化合物1(30.00mg，收率：16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96-9.89(m,1H),9.09-8.96(m,1H),8.58-8.45(m,1H),7.62-7.48(m,2H),7.47-7.38(m,1H),7.30-7.18(m,2H),5.39-5.07(m,2H),4.74-4.59(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.46(br.s.,2H),1.35(s,9H)。
实施例2:化合物2
步骤1：化合物2-b的合成
将化合物2-a(1.00g,9.89mmol,1.00eq)溶于甲醇(50.00mL)，0℃下向其中滴加二氯亚砜(2.44g,20.54mmol,1.49mL,2.08eq)，并保持0℃搅拌15分钟，接着在25℃搅拌2小时。反应完全后，将反应液旋干，加入甲苯后再次旋干得到淡黄色产物2-b(1.40g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.71(br.s.,1H),9.39(br.s.,1H),4.05(d,J＝10.54Hz,4H),3.69-3.76(m,1H),3.67(s,3H)。
步骤2：化合物2-c的合成
将化合物1-d(1.90g,8.59mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(80.00mL)，向其中加入HOBt(1.59g,11.77mmol,1.37eq)、EDCI(2.26g,11.77mmol,1.37eq)、2-b(1.30g,8.59mmol,1.00eq,HCl)和NMM(3.48g,34.36mmol,3.78mL,4.00eq)。该反应液在25℃搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物2-c(1.65g，收率：57％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.58(br.s.,1H),7.95(dd,J＝0.88,7.91Hz,1H),7.42(dd,J＝1.13,7.91Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.13-7.19(m,1H),4.86-4.98(m,2H),4.38(d,J＝7.53Hz,2H),3.79(s,3H),3.50-3.62(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤3：化合物2-d的合成
将化合物2-c(1.65g,5.18mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(40.00mL)，0℃下向上述溶液中加入LiOH·H2O(260.96mg,6.22mmol,1.20eq)溶于水(40.00mL)的溶液。该反应液保持0℃搅拌30分钟。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物2-d(1.50g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.57(s,1H),7.88-7.94(m,1H),7.39-7.46(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.14-7.20(m,1H),4.87-5.02(m,2H),4.41(d,J＝7.53Hz,2H),3.58(quin,J＝7.53Hz,1H),1.45(s,9H)。
步骤4：化合物2-e的合成
将化合物1-n(400.00mg,1.13mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中加入2-d(343.90mg,1.13mmol,1.00eq)、EDCI(296.77mg,1.55mmol,1.37eq)、HOBt(209.18mg,1.55mmol,1.37eq)和NMM(342.90mg,3.39mmol,372.72μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10：1～1:1)得到无色油状产物2-e(400.00mg，收率：54％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.57(s,1H),7.93(dd,J＝1.76,7.78Hz,1H),7.41(d,J＝8.03Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.12-7.18(m,1H),6.77-6.88(m,1H),6.72(d,J＝8.53Hz,1H),4.83-4.95(m,2H),4.16-4.47(m,5H),4.05-4.11(m,0.5H),3.36-3.44(m,1.5H),2.56-2.81(m,2H),1.46(d,J＝3.01Hz,18H)。
步骤5：化合物2-f的合成
将化合物2-e(400.00mg,625.36μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中加入PIDA(779.53mg,2.42mmol,3.87eq)和TEMPO(19.67mg,125.07μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌 15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(70mL)，饱和食盐水(70mL)和水(70mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2：1)得到无色油状产物2-f(350.00mg，收率：83％)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ＝9.57(s,1H),7.90-7.97(m,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),7.12-7.19(m,1H),6.77-6.86(m,2H),4.83-5.16(m,5H),4.30-4.46(m,2H),3.42-3.52(m,1H),3.03(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H),2.82(dd,J＝17.1,5.0Hz,1H),1.45ppm(d,J＝8.5Hz,18H)。
步骤6：化合物2的合成
将化合物2-f(300.00mg,470.50μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(12.00mL)，向其中加入三氟乙酸(9.65g,84.60mmol,6.27mL,179.81eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化，冻干后得到产物2(125.00mg，收率：46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.87(s,1H),8.62(br.s.,1H),7.58(d,J＝7.53Hz,1H),7.37-7.48(m,2H),7.17-7.28(m,2H),5.26(br.s.,1H),4.67(dt,J＝4.02,9.54Hz,2H),4.51(dd,J＝5.77,10.29Hz,1H),4.13-4.23(m,1H),4.01-4.10(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.57-2.86(m,2H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝582.2[M+H]+。
实施例3:化合物3
步骤1：化合物3-b的合成
将化合物1-n(311.84mg,882.61μmol,1.10eq)和化合物3-a(200.00mg,802.38μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中,向该溶液中加入EDCI(210.73mg,1.10mmol,1.37eq)、HOBt(148.53mg,1.10mmol,1.37eq)和NMM(243.48mg,2.41mmol,264.65μL,3.00eq)，加料完毕用氮气置换三次，并保持温度25℃搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物直接浓缩并经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到无色油状化合物3-b(450.00mg，收率：88％)。
步骤2：化合物3-c的合成
将化合物3-b(200.00mg,342.14μmol,1.00eq)溶于甲醇(250.00mL)中，并加入Pd-C(10％,100mg)，混合物用氢气置换三次并保持压力为15psi，在温度为25℃下搅拌2小时。过滤后滤液浓缩得到黄色油状化合物3-c(70.00mg，收率：45％)。
步骤3：化合物3-d的合成
将化合物1-d(24.56mg,111.01μmol,1.00eq)和3-c(50.00mg,111.01μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷中(10mL)，加入EDCI(28.94mg,150.97μmol,1.36eq)、HOBt(20.40mg,150.97μmol,1.36eq)和NMM(33.69mg,333.02μmol,36.61μL,3.00eq)，采用氮气置换三次并在温度为25℃下搅拌12小时。反应完毕后，直接浓缩得到粗品，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到黄色油状化合物3-d(40.00 mg，收率：55％)。
步骤4：化合物3-e的合成
将化合物3-d(30.00mg,45.90μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，加入PIDA(59.13mg,183.58μmol,4.00eq)和TEMPO(1.44mg,9.18μmol,0.20eq)。混合物在温度为25℃下搅拌5小时。反应完毕直接浓缩，经制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2：1)分离得到黄色油状化合物3-e(20.00mg，收率：67％)。
步骤5：化合物3的合成
将化合物3-e(40.00mg,61.38μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，加入TFA(1.00mL)，混合物在温度为25℃下搅拌0.8小时。反应完毕后反应液直接浓缩，经制备HPLC纯化、冻干后得到产物3(10.00mg，收率：25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00-9.89(m,1H),8.71-8.59(m,1H),7.65-7.48(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.26-7.17(m,2H),5.25(br.s.,2H),4.70-4.58(m,1H),,4.09-3.76(m,3H),3.16-3.00(m,2H),2.81-2.56(m,3H),2.24-1.78(m,2H),1.33(s,9H)。
实施例4:化合物4
步骤1：化合物4-b的合成
将化合物1-d(2.81g,12.72mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(100.00mL)，向其中加入HOBt(2.35g,17.43mmol,1.37eq)、EDCI(3.34g,17.43mmol,1.37eq)、4-a(2.00g,12.72mmol,1.00eq)和NMM(3.86g,38.16mmol,4.20mL,3.00eq)。该反应液在25℃搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5：1)得到无色油状产物4-b(3.80g，收率：83％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.45(d,J＝18.57Hz,1H),7.86(t,J＝7.03Hz,1H),7.39-7.46(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.14-7.21(m,1H),4.91-5.09(m,1H),4.13-4.60(m,3H),3.08-3.89(m,2H),2.54-2.73(m,1H),2.06-2.21(m,1H),1.66-1.94(m,3H),1.46(d,J＝1.51Hz,9H),1.25-1.30(m,3H)。
步骤2：化合物4-c的合成
将化合物4-b(3.80g,10.54mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(30.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(1.33g,31.62mmol,3.00eq)溶于水(30.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌40分钟。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物4-c(3.50g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.32-9.49(m,1H),7.73-7.93(m,1H),7.39-7.47(m,1H),7.13-7.27(m,2H),4.58-5.04(m,1H),3.94-4.04(m,1H),3.77(t,J＝6.40Hz,2H),3.31-3.41(m,1H),2.59-2.78(m,1H),2.10-2.23(m,1H),1.88-1.98(m,1H),1.59-1.85(m,2H),1.41-1.49(m,9H)。
步骤3：化合物4-d的合成
将化合物4-c(471.99mg,1.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入1-n(500.00mg,1.42mmol,1.00eq)、EDCI(372.93mg,1.95mmol,1.37eq)、HOBt(262.86mg,1.95mmol,1.37eq)和NMM(430.90mg,4.26mmol,468.37μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物4-d(507.00mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.45(d,J＝5.52Hz,1H),7.83(dd,J＝5.40,7.40Hz,1H),7.43(d, J＝8.03Hz,1H),7.14-7.26(m,2H),6.73-6.86(m,1H),4.70-5.03(m,1H),4.10-4.47(m,4H),3.66-3.93(m,1H),3.18-3.53(m,2H),2.40-2.81(m,3H),1.76-2.05(m,3H),1.57-1.65(m,1H),1.41-1.52(m,18H)。
步骤4：化合物4-e的合成
将化合物4-d(507.00mg,759.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(26.00mL)，向其中加入PIDA(946.53mg,2.94mmol,3.87eq)和TEMPO(23.88mg,151.87μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物4-e(420.00mg，收率：78％)。LCMS m/z＝666.3[M+H]+。
步骤5：化合物4的合成
将化合物4-e(500.00mg,751.12μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(16.00mL)，向其中加入三氟乙酸(12.32g,108.05mmol,8.00mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物。将该固体溶于乙腈(20mL)，向其中加入盐酸溶液(0.1M,20mL)，混合均匀后冻干，得到产物4(300.80mg，收率：66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(d,J＝3.01Hz,1H),8.60(t,J＝8.03Hz,1H),7.50-7.69(m,1H),7.43(dd,J＝3.51,6.02Hz,1H),7.18-7.31(m,2H),7.04-7.14(m,1H),5.15-5.34(m,2H),4.64(q,J＝6.69Hz,1H),4.12-4.43(m,1H),3.96(d,J＝13.05Hz,1H),3.08-3.31(m,1H),2.55-2.98(m,4H),2.28-2.46(m,1H),1.90-2.05(m,1H),1.78(d,J＝12.55Hz,1H),1.63(q,J＝12.05Hz,1H),1.39-1.54(m,1H),1.33(d,J＝5.52Hz,9H)；LCMS m/z＝610.1[M+H]+。
实施例5:化合物5
步骤1：化合物5-b的合成
将化合物1-n(320.00mg,905.72μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入HOBt(167.66mg,1.24mmol,1.37eq)、EDCI(237.87mg,1.24mmol,1.37eq)、5-a(238.47mg,905.72μmol,1.00eq)和NMM(274.84mg,2.72mmol,298.74μL,3.00eq)。该反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到无色油状产物5-b(350.00mg,粗品)。
步骤2：化合物5-c的合成
将化合物5-b(400.00mg,668.25μmol,1.00eq)溶于甲醇(50.00mL)中，加入Pd-C(10％,100mg)，反应混合物用氢气置换三次，并保持氢气压力为15psi，在25℃下搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得到无油状化合物5-c(250.00mg,粗品)。
步骤3：化合物5-d的合成
将化合物1-d(119.09mg,538.27μmol,1.00eq)和化合物5-c(250.00mg,538.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，向其中加入EDCI(140.33mg,732.05μmol,1.36eq)、HOBt(98.91mg,732.05μmol,1.36eq)和NMM(163.34mg,1.61mmol,177.54μL,3.00eq)。加料完毕后用氮气置换三次，并在温度为25℃下搅拌12小时。反应完毕后，反应液直接浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到黄色油状化合物5-d(200.00mg，收率：56％)。
步骤4：化合物5-e的合成
将化合物5-d(180.00mg,269.59μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，加入PIDA(347.33mg,1.08mmol,4.00eq)和TEMPO(8.48mg,53.92μmol,0.20eq)。混合物在温度为25℃下搅拌5小时。反应完毕后，反应混合物直接浓缩经制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色油状化合物5-e(90.00mg，收率：50％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.50-9.41(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.24-7.09(m,2H),6.83-6.74(m,1H),5.22-5.17(m,1H),5.15(s,1H),5.11-5.07(m,1H),5.07-5.02(m,1H),5.00-4.75(m,3H),4.38-4.29(m,1H),4.17-4.06(m,1H),3.96-3.86(m,1H),3.65-3.56(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.34-3.26(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.70-2.51(m,2H),1.49-1.43(m,10H)。
步骤5：化合物5的合成
将化合物5-e(80.00mg,120.18μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)中，加入TFA(1.00mL)。混合物在25℃下搅拌1小时。反应完毕，反应液直接浓缩经制备HPLC纯化、冻干得到产物5(10.00mg，收率：11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.02(s,1H),8.67-8.40(m,1H),7.69-7.50(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.31-7.17(m,2H),7.15-7.06(m,1H),5.31-5.03(m,1H),4.73-4.58(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.06-3.91(m,1H),3.20-3.10(m,2H),2.88-2.59(m,4H),2.44-2.32(m,1H),2.05-1.87(m,1H),1.84-1.71(m,1H),1.69-1.54(m,1H),1.34(s,9H)。
实施例6:化合物6
步骤1：化合物6-b的合成
将化合物1-n(504.53mg,1.43mmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入6-a(360.00mg,1.30mmol,1.00eq)、HOBt(240.31mg,1.78mmol,1.37eq)、EDCI(340.94mg,1.78mmol,1.37eq)和NMM(393.93mg,3.89mmol,428.19μL,3.00eq)。该反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到无色油状产物6-b(500.00mg，收率：63％)。
步骤2：化合物6-c的合成
将化合物6-b(300.00mg,489.71μmol,1.00eq)溶于甲醇(100.00mL)中，加入Pd-C(10％,100mg)，反应混合物用氢气置换三次，并保持氢气压力为15psi，在25℃下搅拌2小时。反应完毕后过滤，滤液浓缩得到化合物6-c(170.00mg,粗品)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.91-6.75(m,1H),6.60- 6.49(m,1H),4.38-4.19(m,2H),2.85-2.54(m,3H),2.14-1.85(m,6H),1.82-1.59(m,4H),1.41(s,9H)1.19-1.04(m,1H)。
步骤3：化合物6-d的合成
将化合物1-d(89.05mg,402.49μmol,1.00eq)和化合物6-c(170.00mg,402.49μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，向其中加入EDCI(104.93mg,547.39μmol,1.36eq)、HOBt(73.96mg,547.39μmol,1.36eq和NMM(122.14mg,1.21mmol,132.76μL,3.00eq)。加料完毕后用氮气置换三次，并在温度为25℃下搅拌12小时。反应完毕后，反应液倒入50mL水中，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，并用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤、浓缩得到化合物6-d(170.00mg,粗品)，该粗品直接用于下一步。
步骤4：化合物6-e的合成
将化合物6-d(100.00mg,146.69μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，加入PIDA(189.00mg,586.76μmol,4.00eq)和TEMPO(4.61mg,29.34μmol,0.20eq)。混合物在温度为25℃下搅拌12小时。反应完毕后，反应混合物直接浓缩经制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到化合物6-e(60.00mg，收率：35％)。
步骤5：化合物6的合成
将化合物6-e(60.00mg,88.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)中，加入TFA(4.00mL)。混合物在25℃下搅拌0.8小时。反应完毕，反应液直接浓缩经制备HPLC纯化、冻干得到产物6(16.00mg，收率：27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.99-9.88(m,1H),8.99-8.85(m,1H),8.49-8.35(m,1H),7.62-7.49(m,2H),7.48-7.14(m,3H),5.33-5.13(m,2H),4.67-4.51(m,1H),3.73-3.56(m,1H),2.82-2.65(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.24-2.06(m,1H),1.88-1.68(m,4H),1.56-1.39(m,4H),1.36(s,9H)。
实施例7:化合物7
步骤1：化合物7-b的合成
将化合物1-d(4.14g,18.70mmol,1.05eq)和HOBt(3.61g,26.72mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入EDCI(5.12g,26.72mmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物7-a(2.80g,17.81mmol,2.75mL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(4.60g,35.62mmol,6.22mL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌16小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相，并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)分离得到产物7-b(560.00mg，收率：9％)。LCMS m/z＝361.1[M+H]+。
步骤2：化合物7-c的合成
将化合物7-b(790.00mg,2.19mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(20.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(183.93mg,4.38mmol,2.00eq)溶于水(20.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫 酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物7-c(0.65g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMSm/z＝355.1[M+Na]+。
步骤3：化合物7-d的合成
将化合物7-c(900.00mg,2.71mmol,1.05eq)和HOBt(488.23mg,3.61mmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入EDCI(692.68mg,3.61mmol,1.40eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(911.00mg,2.58mmol,1.00eq)和NMM(783.19mg,7.74mmol,851.29μL,3.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌60小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物7-d(1.24g，收率：66％)。LCMS m/z＝690.4[M+Na]+。
步骤4：化合物7-e的合成
将化合物7-d(1.24g,1.86mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(50.00mL)，向其中加入PIDA(2.40g,7.44mmol,4.00eq)和TEMPO(58.50mg,372.00μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物7-e(738.00mg，收率：48％)。LCMS m/z＝688.3[M+Na]+。
步骤5：化合物7的合成
将化合物7-e(700.00mg,1.05mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，得到产物7(484.00mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(br.s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.21(m,2H),7.13(d,J＝6.0Hz,1H),5.25(dd,J＝14.8,7.6Hz,2H),4.63(d,J＝4.8Hz,1H),4.38–4.26(m,1H),4.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.22(t,J＝7.6Hz,1H),2.89–2.71(m,2H),2.68–2.55(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.62–1.49(m,2H),1.35(s,9H)；LCMS m/z＝610.3[M+H]+,632.3[M+Na]+。
实施例8:化合物8
步骤1：化合物8-b的合成
将化合物1-n(400.00mg,1.13mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(12.00mL)，向其中加入8-a(299.74mg,1.13mmol,1.00eq)、EDCI(296.77mg,1.55mmol,1.37eq)、HOBt(209.18mg,1.55mmol,1.37eq)和NMM(342.90mg,3.39mmol,372.72μL,3.00eq)。该反应液在27℃搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物8-b(417.00mg，收率：58％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29-7.45(m,5H),6.75-6.87(m,1H),5.10-5.21(m,2H),4.10-4.53(m,5H),3.88-4.04(m,3H),3.59(t,J＝11.04Hz,1H),2.57-2.89(m,3H),1.43-1.51(m,9H)。
步骤2：化合物8-c的合成
将化合物8-b(300.00mg,499.54μmol,1.00eq)溶于甲醇(15.00mL)，向溶液中加入Pd/C(40.00mg,10％纯度)。该反应液在27℃、氢气(氢气球)氛围中搅拌2小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤，得到的滤液浓缩得到无色油状产物8-c(240.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝467.2[M+H]+。
步骤3：化合物8-d的合成
将化合物1-d(94.87mg,428.80μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入8-c(200.00mg,428.80μmol,1.00eq)、EDCI(112.61mg,587.46μmol,1.37eq)、HOBt(79.38mg,587.46μmol,1.37eq)和NMM(130.12mg,1.29mmol,141.43μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到无色油状产物8-d(120.00mg，收率：41％)。LCMS m/z＝670.3[M+H]+。
步骤4：化合物8-e的合成
将化合物8-d(120.00mg,179.20μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(223.37mg,693.50μmol,3.87eq)和TEMPO(5.64mg,35.84μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物8-e(110.00mg，收率：85％)。LCMS m/z＝668.3[M+H]+。
步骤5：化合物8的合成
将化合物8-e(110.00mg,164.76μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(2.70g,23.70mmol,1.75mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干得到产物8(55.10mg，收率：55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.05-10.14(m,1H),8.38-8.47(m,1H),7.52-7.68(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.21-7.31(m,2H),7.08-7.20(m,1H),5.16-5.33(m,2H),4.73-4.83(m,1H),3.97-4.49(m,5H),3.55-3.70(m,1H),3.27-3.45(m,1H),2.76-3.12(m,2H),2.60-2.71(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝612.1[M+H]+。
实施例9:化合物9
步骤1：化合物9-b的合成
将化合物1-d(1.15g,5.19mmol,1.40eq)和HOBt(751.94mg,5.57mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(70mL)中，加入EDCI(1.07g,5.57mmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物9-a(635.30mg,3.71mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(958.96mg,7.42mmol,1.30mL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10：1)分离得到产物9-b(386.00mg，收率：23％)。LCMS m/z＝397.2[M+Na]+.
步骤2：化合物9-c的合成
将化合物9-b(350.00mg,934.65μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(78.44mg,1.87mmol,2.00eq)溶于水(20.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物9-c(0.65g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝347.1[M+H]+,369.1[M+Na]+。
步骤3：化合物9-d的合成
将化合物9-c(323.56mg,933.90μmol,1.10eq)和HOBt(160.60mg,1.19mmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入EDCI(227.85mg,1.19mmol,1.40eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(299.96mg,849.00μmol,1.00eq)和NMM(257.63mg,2.55mmol,280.03μL,3.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌62小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物9-d(448.00mg，收率：75％)。LCMS m/z＝704.4[M+Na]+。
步骤4：化合物9-e,9-f和9-g的合成
将化合物9-d(440.00mg,645.44μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(50.00mL)，向其中加入PIDA(831.58mg,2.58mmol,4.00eq)和TEMPO(20.30mg,129.09μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌54小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物9-e(415.00mg，收率：94％)，LCMS m/z＝702.3[M+Na]+。化合物9-e经SFC(柱子：Lux Cellulose-2150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：CO2，B：甲醇(0.05％二乙胺)；梯度:5％～40％B流动相(0～5.5分钟)，40％B流动相维持3分钟，5％B流动相维持1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：40℃)分离，得到化合物9-f(保留时间：4.18分钟，80％ee)和9-g(保留时间：4.47分钟，99％ee)。
步骤5：化合物9的合成
将化合物9-f(72.00mg,105.93μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物9(59.00mg，收率：88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(s,1H),8.64-8.50(m,1H),7.62-7.52(m,1H),7.47-7.38(m,1H),7.30-7.08(m,3H),5.29–5.21(m,2H),4.59–4.65(m,1H),3.95-3.89(m,1H),3.75-3.65(m,3H),3.42-3.31(m,1H),2.83–2.62(m,1H),2.62–2.53(m,1H),1.90-1.56(m,5H),1.52-1.38(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝624.1[M+H]+,646.1[M+Na]+。
实施例10:化合物10
步骤1：化合物10的合成
将化合物9-g(53.00mg,77.98μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.50mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物10(59.00mg，收率：88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝10.03(s,1H),8.58(dd,J＝7.4,11.2Hz,1H),7.62-7.42(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.29-7.18(m,2H),7.16-7.08(m,1H),5.34-5.15(m,2H),4.62(t,J＝6.8Hz,1H),3.95(dt,J＝5.0,13.2Hz,1H),3.85-3.68(m,1H),3.59(dd,J＝9.9,14.4Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),2.83-2.69(m,2H),2.67-2.55(m,1H),1.89-1.57(m,4H),1.52-1.38(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝624.1[M+H]+,646.2[M+Na]+。
实施例11:化合物11
步骤1：化合物11-b的合成
将化合物1-d(1.15g,5.19mmol,1.40eq)和HOBt(751.94mg,5.57mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(80mL)中，加入EDCI(1.07g,5.57mmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物11-a(627.33mg,3.71mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(958.96mg,7.42mmol,1.30mL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌65小时。反应完全后向其中加入150mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)分离得到产物11-b(430.00mg，收率：27％)。LCMS m/z＝395.1[M+Na]+.
步骤2：化合物11-c的合成
将化合物11-b(430.00mg,1.15mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(96.88mg,2.31mmol,2.00eq)溶于水(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物11-c(408.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝367.1[M+Na]+。
步骤3：化合物11-d的合成
将化合物11-c(396.06mg,1.15mmol,1.15eq)和HOBt(189.17mg,1.40mmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入EDCI(268.38mg,1.40mmol,1.40eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(353.31mg,1.00mmol,1.00eq)和NMM(303.45mg,3.00mmol,329.84μL,3.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物11-d(500.00mg，收率：72％)。LCMS m/z＝702.3[M+Na]+。
步骤4：化合物11-e,11-f和11-g的合成
将化合物11-d(500.00mg,735.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(947.77mg,2.94mmol,4.00eq)和TEMPO(23.14mg,147.12μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌54小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物11-e(325.00mg，收率：63％)，LCMS m/z ＝702.2[M+Na]+。化合物11-e经SFC(柱子：ChiralpakAD-3100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A：CO2，B：异丙醇(0.05％二乙胺)；梯度:5％～40％B流动相(0～4.5分钟)，40％B流动相维持2.5分钟，5％B流动相维持1.0分钟；流速：2.8mL/min；柱温：40℃)分离，得到化合物11-f(保留时间：2.90分钟，95％ee)和11-g(保留时间：3.08分钟，95％ee)。
步骤5：化合物11的合成
将化合物11-f(65.00mg,95.92μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物11(58.00mg，收率：95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.14-10.02(m,1H),8.65(t,J＝12.0Hz,1H),7.64-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.30-7.19(m,3H),7.17-7.10(m,1H),5.80-5.68(m,2H),5.35-5.17(m,2H),4.65(q,J＝5.9Hz,1H),4.42-4.25(m,1H),4.22-4.04(m,2H),3.96-3.84(m,2H),3.07-2.86(m,1H),2.83-2.72(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.42-2.33(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝622.1[M+H]+,644.1[M+Na]+。
实施例12:化合物12
步骤1：化合物12的合成
将化合物11-g(56.00mg,82.63μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物12(49.00mg，收率：93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.13-10.00(m,1H),8.62(dd,J＝7.5,19.1Hz,1H),7.66-7.52(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.31-7.20(m,2H),7.16-7.09(m,1H),5.75(br.s.,2H),5.35-5.16(m,2H),4.70-4.59(m,1H),4.35-4.13(m,1H),4.09(br.s.,1H),3.95-3.87(m,2H),3.73-3.67(m,1H),3.06-2.88(m,1H),2.84-2.72(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝622.1[M+H]+,644.3[M+Na]+。
实施例13:化合物13
步骤1：化合物13-b的合成
将化合物1-d(1.00g,4.52mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，0℃下向其中加入HOBt(836.68mg,6.19mmol,1.37eq)和EDCI(1.19g,6.19mmol,1.37eq)。上述溶液在0℃下搅拌10分钟后，加入13-a(993.04mg,4.52mmol,1.00eq,HCl)和NMM(1.37g,13.56mmol,3.00eq)。该反应液在20℃搅拌39小时。反应完全后，向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物13-b(1.00g，收 率：56％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.71-9.84(m,1H),7.93-8.06(m,1H),7.41(d,J＝7.28Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.10-7.19(m,1H),5.67-6.11(m,1H),4.77-5.20(m,1H),3.92-4.16(m,2H),2.61(dd,J＝5.77,19.07Hz,1H),2.22-2.45(m,1H),1.73-2.18(m,5H),1.47(d,J＝12.30Hz,9H),1.18-1.30(m,3H)。
步骤2：化合物13-c的合成
将化合物13-b(1.00g,2.59mmol,1.00eq)溶于甲醇(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(325.71mg,7.77mmol,3.00eq)溶于水(15.00mL)的溶液。该反应液保持20℃搅拌15小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色固体13-c(940.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66-9.79(m,1H),7.76-8.05(m,1H),7.37-7.46(m,1H),7.09-7.26(m,2H),5.62-6.07(m,1H),4.74-5.20(m,1H),2.55(dd,J＝5.52,16.06Hz,1H),2.06-2.37(m,2H),1.62-2.02(m,6H),1.43-1.48(m,9H)。
步骤3：化合物13-d的合成
将化合物1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(12.00mL)，向其中加入13-c(202.90mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.53μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.53μmol,1.37eq)和NMM(171.78mg,1.70mmol,186.72μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物13-d(220.00mg，收率：55％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.53-10.11(m,1H),7.84-8.03(m,1H),7.34-7.48(m,1H),6.94-7.26(m,2H),6.68-6.85(m,1H),5.66-6.05(m,1H),5.33-5.56(m,1H),4.77-5.09(m,1H),4.16-4.47(m,2H),3.74-4.09(m,1H),2.07-2.90(m,5H),1.72-2.03(m,5H),1.52-1.64(m,1H),1.35-1.51(m,18H)。
步骤4：化合物13-e的合成
将化合物13-d(270.00mg,389.21μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(485.16mg,1.51mmol,3.87eq)和TEMPO(12.24mg,77.84μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到淡黄色油状产物13-e(220.00mg，收率：76％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.56-9.95(m,1H),7.81-8.11(m,1H),7.38-7.51(m,1H),7.09-7.26(m,2H),6.65-6.83(m,1H),5.49-6.05(m,1H),4.65-5.29(m,4H),2.07-3.04(m,5H),1.63-2.04(m,5H),1.59(br.s.,1H),1.39-1.49(m,18H)。
步骤5：化合物13的合成
将化合物13-e(200.00mg,289.14μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.74g,41.59mmol,3.08mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物。将该固体溶于乙腈(20mL)，向其中加入盐酸溶液(0.1M,20mL)，混合均匀后冻干，得到13(128.50mg，收率：70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.59-10.05(m,1H),8.37-8.61(m,1H),6.97-7.68(m,5H),4.80-5.68(m,3H),4.40-4.68(m,2H),2.55-2.84(m,3H),1.39-2.34(m,9H),1.27-1.38(m,9H)；LCMS m/z＝636.1[M+H]+。
实施例14:化合物14
步骤1：化合物14-b的合成
用冰浴将t-BuOK(6.97g,62.14mmol,1.40eq)与无水四氢呋喃(260mL)的混合液冷却，氮气保护下边搅拌边加入甲基三苯基溴化磷(23.15g,64.81mmol,1.46eq)。加料完，上述混合液冰浴下搅拌15分钟，接着在70℃加热45分钟，然后冷却至15℃，并向其中滴加14-a(10.00g,44.39mmol,1.00eq)溶于无水四氢呋喃(50mL)的溶液。滴加完毕，反应液保持15℃搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加入丙酮(44mL)淬灭，并滤去固体。滤液旋去溶剂，加入水(200mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1)得到无色油状产物14-b(10.00g，收率：93％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.84(s,2H),4.15-4.33(m,2H),2.34-2.59(m,2H),2.08(s,2H),1.82-1.90(m,2H),1.53-1.61(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：化合物14-c的合成
将化合物14-b(10.62g,47.56mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(1.10L)，0℃下向上述溶液中加入BH3·THF(1M,95.11mL,2.00eq)。加料完，反应液缓慢升至15℃，并保持此温度搅拌16小时。接着将反应液冷却至0℃，相继加入氢氧化钠溶液(2M,53.03mL,2.23eq)和H2O2(30％水溶液,26mL)。添加完，反应液升至15℃，搅拌2小时。反应完全后，反应液使用饱和碳酸氢钠(500mL)淬灭，加入水(500mL)和乙酸乙酯(800mL)萃取。有机相分别用饱和NaHSO3(500mL×2)和饱和食盐水(500mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到无色油状产物14-c(9.70g，收率：67％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.11-4.27(m,2H),3.63(d,J＝8.03Hz,2H),2.04-2.26(m,2H),1.96(d,J＝4.52Hz,2H),1.81-1.89(m,2H),1.53-1.64(m,2H),1.45(s,9H),1.41(br.s.,1H)。
步骤3：化合物14-d的合成
将化合物14-c(8.00g,33.15mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(60.00mL)，0℃下向其中加入HCl/EtOAc(4M,100.03mL,12.07eq)。该反应液在0℃搅拌10分钟，接着在20℃搅拌50分钟。反应完全后，反应液浓缩得到产物14-d(4.50g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝3.85(br.s.,2H),3.39(br.s.,2H),2.02-2.12(m,2H),1.91-2.01(m,2H),1.72-1.86(m,3H),1.67(d,J＝14.56Hz,2H)。
步骤4：化合物14-e的合成
将化合物14-d(4.50g,25.33mmol,1.00eq,HCl)溶于乙腈(80.00mL)，向其中加入三乙胺(7.69g,75.99mmol,3.00eq)。将上述溶液冷却至0℃，加入CbzCl(6.48g,38.00mmol,1.50eq)。加料完，将反应液升至20℃，并搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到无色油状产物14-e(5.00g，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.28-7.41(m,5H),5.15(s,2H),4.29(br.s.,2H),3.65(d,J＝7.03Hz,2H),2.06-2.27(m,2H),1.94-2.04(m,2H),1.81-1.92(m,1H),1.63(d,J＝7.28Hz,2H),1.49(d,J＝14.05Hz,2H)。
步骤5：化合物14-f的合成
将化合物14-e(2.50g,9.08mmol,1.00eq)溶于乙腈(8.30mL)、乙酸乙酯(8.30mL)和水(12.50mL)的混合液，向其中相继加入NaIO4(8.93g,41.77mmol,4.60eq)和RuCl3·H2O(102.35mg,454.00μmol,0.05eq)。该反应液在20℃下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到产物14-f(1.82g，收率：64％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29-7.40(m,5H),5.16(s,2H),4.30(d,J＝9.03Hz,2H),2.67-2.76(m,1H),2.30(d,J＝14.05Hz,2H),2.13(d,J＝8.78Hz,1H),2.04(d,J＝15.06Hz,1H),1.87-1.96(m,2H),1.78(d,J＝8.53Hz,2H)。
步骤6：化合物14-g的合成
将化合物1-n(700.00mg,1.98mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(36.00mL)，向其中加入14-f(573.24mg,1.98mmol,1.00eq)、EDCI(520.34mg,2.71mmol,1.37eq)、HOBt(366.76mg,2.71mmol,1.37eq)和NMM(601.21mg,5.94mmol,653.49μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到棕黄色油状产物14-g(600.00mg，收率：44％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29-7.41(m,5H),6.75-6.87(m,1H),6.37-6.68(m,1H),5.15(s,2H),4.11-4.44(m,6H),3.61(br.s.,1H),2.52-2.82(m,2H),2.49(br.s.,1H),2.16-2.30(m,1H),2.06-2.14(m,1H),1.71-2.04(m,6H),1.42-1.51(m,9H)。
步骤7：化合物14-h的合成
将化合物14-g(250.00mg,400.24μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(498.91mg,1.55mmol,3.87eq)和TEMPO(12.59mg,80.05μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到淡黄色油状产物14-h(200.00mg，收率：75％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29-7.41(m,5H),6.81(tt,J＝7.22,9.85Hz,1H),6.73(d,J＝7.28Hz,1H),4.93-5.19(m,5H),4.29(br.s.,2H),2.98(dd,J＝4.64,16.69Hz,1H),2.79(dd,J＝5.14,16.69Hz,1H),2.54(br.s.,1H),2.07-2.28(m,2H),1.65-2.05(m,6H),1.43(s,9H)。
步骤8：化合物14的合成
将化合物14-h(180.00mg,289.11μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.74g,41.59mmol,3.08mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物。将该固体溶于乙腈(20mL)，向其中加入盐酸溶液(0.1M,20mL)，混合均匀后冻干，得到14(86.80mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.32(d,J＝7.03Hz,1H),7.50-7.65(m,1H),7.27-7.41(m,5H),5.23(s,2H),5.08(s,2H),4.64(q,J＝6.86Hz,1H),4.08(br.s.,2H),2.73-2.87(m,1H),2.52-2.61(m,2H),1.84-2.10(m,4H),1.71(br.s.,4H)；LCMS m/z＝567.1[M+H]+。
实施例15:化合物15
步骤1：化合物15-a的合成
将化合物14-g(350.00mg,560.34μmol,1.00eq)溶于甲醇(15.00mL)，向溶液中加入Pd/C(80.00mg,10％纯度)。该反应液在27℃、氢气(氢气球)氛围中搅拌6小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤，得到的滤液浓缩得到淡黄色油状产物15-a(250.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝491.2[M+H]+。
步骤2：化合物15-b的合成
将化合物15-a(200.00mg,407.76μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入1-d(90.22mg,407.76μmol,1.00eq)、EDCI(107.09mg,558.63μmol,1.37eq)、HOBt(75.48mg,558.63μmol,1.37eq) 和NMM(123.73mg,1.22mmol,134.49μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物15-b(112.00mg，收率：33％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.80(br.s.,1H),7.99(d,J＝8.03Hz,1H),7.43(d,J＝8.03Hz,1H),7.25(s,1H),7.12-7.20(m,1H),6.82(tt,J＝7.15,9.91Hz,1H),6.67(dd,J＝3.76,8.03Hz,1H),5.61(br.s.,1H),4.74-4.84(m,1H),4.17-4.46(m,3H),3.57(d,J＝3.26Hz,1H),2.54-2.83(m,3H),2.16-2.41(m,4H),1.81-2.05(m,4H),1.41-1.51(m,18H)。
步骤3：化合物15-c的合成
将化合物15-b(112.00mg,161.45μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(201.25mg,624.81μmol,3.87eq)和TEMPO(5.08mg,32.29μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物15-c(88.00mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.80(br.s.,1H),7.99(dd,J＝3.76,7.03Hz,1H),7.43(d,J＝7.28Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.13-7.20(m,1H),6.72-6.87(m,2H),5.63(br.s.,1H),4.95-5.16(m,3H),4.79(br.s.,1H),3.00(dd,J＝4.89,16.69Hz,1H),2.82(ddd,J＝1.88,5.02,16.69Hz,1H),2.63(t,J＝7.78Hz,1H),2.14-2.45(m,4H),1.79-2.05(m,4H),1.46(d,J＝17.32Hz,18H)。
步骤4：化合物15的合成
将化合物15-c(110.00mg,159.03μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(2.61g,22.88mmol,1.69mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干得到产物15(43.40mg，收率：43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H),8.38(d,J＝7.03Hz,1H),7.50-7.69(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.28-7.34(m,1H),7.19-7.27(m,2H),5.25(s,2H),4.77(br.s.,1H),4.66(d,J＝3.51Hz,1H),4.50(br.s.,1H),2.74-2.88(m,1H),2.54-2.69(m,2H),1.96-2.23(m,4H),1.62-1.89(m,4H),1.35(s,9H)；LCMS m/z＝636.2[M+H]+。
实施例16:化合物16
步骤1：化合物16-b的合成
将化合物16-a(1.00g,5.77mmol,1.00eq)溶于甲醇(15.00mL)，0℃下向其中加入二氯亚砜(2.06g,17.31mmol,1.26mL,3.00eq)。上述反应液在80℃下搅拌14小时。反应完全后，将反应液旋干，得到产物16-b(1.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,methanol)δ＝9.82(s,1H),9.72(s,1H),8.52-8.58(m,1H),8.30-8.42(m,2H),8.05-8.14(m,1H),4.13(s,3H)。
步骤2：化合物16-c的合成
将化合物16-b(1.00g,5.34mmol,1.00eq)溶于甲醇(12.50mL)，向其中加入NaBH3CN(1.68g,26.70mmol,5.00eq)和HCl/dioxane(4M,8.00mL,5.99eq)。该反应液在25℃搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入50mL水，使用饱和碳酸氢钠溶液溶液调节pH至7。上述溶液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相合并，并依次经盐洗(100mL)，水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到黄色油状产物16-c(800.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝192.0[M+H]+。
步骤3：化合物16-d的合成
将化合物1-d(890.88mg,4.03mmol,1.10eq)、16-c(700.00mg,3.66mmol,1.00eq)、DIEA(1.42g,10.98mmol,1.92mL,3.00eq)和HATU(2.78g,7.32mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，该溶液在氮气保护下，于25℃搅拌3小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到产物16-d(1.10g，收率：72％)。LCMS m/z＝395.3[M+H]+。
步骤4：化合物16-e的合成
将化合物16-d(900.00mg,2.28mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，0℃下向上述溶液中加入LiOH·H2O(143.60mg,3.42mmol,1.50eq)溶于水(15.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌40分钟。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状产物16-e(900.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无 需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.93-10.20(m,1H),7.09-7.54(m,7H),6.86(d,J＝7.03Hz,1H),4.20(d,J＝12.30Hz,1H),3.78(br.s.,1H),3.60(t,J＝6.27Hz,2H),2.96-3.15(m,1H),1.28-1.39(m,9H)。
步骤5：化合物16-f的合成
将化合物16-e(462.84mg,1.31mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(50.00mL)，向其中加入1-n(500.00mg,1.31mmol,1.00eq)、EDCI(344.04mg,1.79mmol,1.37eq)、HOBt(242.50mg,1.79mmol,1.37eq)和NMM(397.52mg,3.93mmol,432.09μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物16-f(516.00mg，收率：45％)。LCMS m/z＝738.3[M+Na]+。
步骤6：化合物16-g和16-h的合成
将化合物16-f(516.00mg,720.94μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(898.67mg,2.79mmol,3.87eq)和TEMPO(34.01mg,216.28μmol,0.30eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入200mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)和SFC(柱子:Chiralcel OD-3150×4.6mm I.D.,3um；流动相:A:CO2B:异丙醇(0.05％二乙胺)；梯度:5～40％B(0～5分钟)，40％B(2.5分钟)，5％B(2.5分钟)；流速：2.5mL/min；柱温：35℃)分离得到无色固体产物16-g(保留时间：4.55分钟，136.00mg，收率：25％)和产物16-h(保留时间：5.65分钟，120.00mg，收率：23％)。16-g：LCMS m/z＝714.1[M+H]；16-h：LCMS m/z＝714.2[M+H]+。
步骤7：化合物16的合成
将化合物16-g(136.00mg,190.55μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.13g,27.41mmol,2.03mL,143.85eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋去溶剂和三氟乙酸，冻干后得到产物16((118.40mg，收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(br.s.,1H),8.86(d,J＝6.53Hz,1H),7.51-7.69(m,1H),7.41(br.s.,2H),7.10-7.33(m,5H),6.83(d,J＝6.53Hz,1H),5.16-5.35(m,2H),4.66(br.s.,1H),3.96-4.20(m,1H),3.83-3.91(m,1H),2.85-3.17(m,3H),2.72-2.83(m,1H),2.59-2.69(m,1H),1.30(br.s.,9H)；LCMS m/z＝658.1[M+H]+。
实施例17:化合物17
步骤1：化合物17的合成
将化合物16-h(120.00mg,168.13μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(2.76g,24.19mmol,1.79mL,143.85eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋去溶剂和三氟乙酸，冻干后得到产物17(83.80mg，收率：76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.81(br.s.,1H),8.83(d,J＝6.53Hz,1H),7.52-7.70(m,1H),7.41(br.s.,2H),7.09-7.34(m,5H),6.83(d,J＝6.53Hz,1H),5.12-5.36(m,2H),4.68(br.s.,1H),3.93-4.18(m,1H),3.80(dd,J＝8.03,12.05Hz,1H),2.86-3.20(m,3H),2.72-2.82(m,1H),2.60-2.70(m,1H),1.30(br.s.,9H)；LCMS m/z＝658.1[M+H]+。
实施例18:化合物18
步骤1：化合物18-b的合成
在氮气保护下PtO2(200.35mg,882.30μmol,0.51eq)加入化合物18-a(300.00mg,1.73mmol,1.00eq)的乙酸(4.00mL)溶液。该反应体系用氢气置换3次后，在25℃氢气(氢气球)环境下搅拌42小时。反应完全后，反应液过滤，滤液浓缩得到产物18-b(350.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝183.9[M+H]+。
步骤2：化合物18-c的合成
将化合物18-b(300.00mg,1.64mmol,1.00eq)溶于甲醇(12.00mL)，0℃下向其中滴加二氯亚砜(292.67mg,2.46mmol,178.46μL,1.50eq)。添加完，反应液在25℃下搅拌18小时。反应完全后，将反应液旋干，得到产物18-c(350.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物18-d的合成
将化合物1-d(640.52mg,2.90mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入18-c(380.00mg,1.93mmol,1.00eq)、HATU(1.47g,3.86mmol,2.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(997.73mg,7.72mmol,1.35mL,4.00eq)。该反应液在25℃搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物18-d(555.00mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.48(br.s.,1H),7.87(d,J＝8.03Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.14-7.20(m,1H),3.68-3.75(m,3H),2.73(dt,J＝3.01,6.02Hz,1H),1.60-2.42(m,9H),1.49-1.58(m,1H),1.47(s,9H),1.23-1.45(m,3H),0.96-1.22(m,1H)。
步骤4：化合物18-e的合成
将化合物18-d(555.00mg,1.39mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(174.97mg,4.17mmol,3.00eq)溶于水(15.00mL)的溶液。该反应液25℃下搅拌16小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物18-e(550.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR (400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.30-9.63(m,1H),7.81-7.93(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.25-7.33(m,1H),7.14-7.21(m,1H),3.72-3.81(m,1H),2.72-2.81(m,1H),1.49-2.44(m,9H),1.47(s,9H),1.12-1.44(m,4H)。
步骤5：化合物18-f的合成
将化合物1-n(501.70mg,1.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(27.00mL)，向其中加入18-e(550.00mg,1.42mmol,1.00eq)、EDCI(372.93mg,1.95mmol,1.37eq)、HOBt(262.86mg,1.95mmol,1.37eq)和NMM(430.90mg,4.26mmol,468.37μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色固体产物18-f(435.00mg，收率：42％)。LCMS m/z＝744.3[M+Na]+。
步骤6：化合物18-g和18-h的合成
将化合物18-f(435.00mg,602.68μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(751.25mg,2.33mmol,3.87eq)和TEMPO(28.43mg,180.80μmol,0.30eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入200mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)和SFC(柱子：Lux Cellulose-2150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A：CO2，B：甲醇(0.05％二乙胺)；梯度:5％～40％B流动相(0～5.5分钟)，40％B流动相维持3分钟，5％B流动相维持1.5分钟；流速：2.5mL/min；柱温：40℃)分离得到无色油状产物18-g(保留时间：4.84，119.00mg，收率：27％)和18-h(保留时间：5.24，72.00mg，收率：17％)。18-g：LCMS m/z＝742.1[M+Na]+；18-h：LCMS m/z＝742.2[M+Na]+。
步骤7：化合物18的合成
将化合物18-g(119.00mg,165.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.50mL)，向其中加入三氟乙酸(2.71g,23.78mmol,1.76mL,143.85eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋去溶剂和三氟乙酸，冻干后得到产物18(100.60mg，收率：90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.00(s,1H),8.50-8.74(m,1H),7.50-7.70(m,1H),7.38-7.46(m,1H),7.18-7.31(m,2H),6.95-7.16(m,1H),5.16-5.42(m,2H),4.64-4.77(m,1H),4.17(br.s.,1H),2.55-2.93(m,3H),1.37-2.44(m,9H),1.34(s,9H),0.82-1.30(m,4H)；LCMS m/z＝664.1[M+H]+。
实施例19:化合物19
步骤1：化合物19的合成
将化合物18-h(72.00mg,100.03μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1.64g,14.39mmol,1.07mL,143.85eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋去溶剂和三氟乙酸，冻干后得到产物19(51.80mg，收率：78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.99(br.s.,1H),8.64-8.84(m,1H),7.51-7.71(m,1H),7.38-7.47(m,1H),7.18-7.30(m,2H),6.94-7.15(m,1H),5.27(s,2H),4.60(q,J＝6.53Hz,1H),4.06-4.27(m,1H),2.56-2.85(m,3H),1.36-2.45(m,9H),1.34(s,9H),1.09-1.30(m,4H)；LCMS m/z＝664.1[M+H]+。
实施例20:化合物20
步骤1：化合物20-b的合成
在氮气保护下，将化合物20-a(2.57g,10.00mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，将体系冷却至-78℃，加入LDA(2M,5.50mL,1.10eq)，-78℃条件下搅拌1小时。然后将MeI(3.68g,25.93mmol,1.61mL,2.59eq)加入到上述溶液中，从-78℃缓慢恢复至室温，继续搅拌15小时。反应完全后向其中加入150mL饱和氯化铵溶液萃灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1)分离得到产物20-b(1.64g，收率：57％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(br.s.,2H),2.99(t,J＝11.2Hz,2H),2.08(d,J＝13.6Hz,2H),1.46(s,9H),1.41-1.32(m,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H),1.21(s,3H)；LCMS m/z＝171.8[M-Boc+H]+。
步骤2：化合物20-c的合成
将化合物20-b(1.60g,5.90mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向上述溶液中加入三氟乙酸(7mL)。该反应液保持25℃搅拌1.5小时。反应完全后，浓缩得到黄色油状产物20-c(1.12g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝171.8[M+H]+。
步骤3：化合物20-d的合成
将化合物1-d(1.70g,7.67mmol,1.30eq)和HATU(4.49g,11.80mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(80mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物20-c(1.01g,5.90mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.29g,17.70mmol,3.09mL,3.00eq)，在室温条件下继续搅拌65小时。反应完全后向其中加入150mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～12:1)分离得到产物20-d(2.17g，收率：90％)。LCMS m/z＝375.2[M+H]+。
步骤4：化合物20-e的合成
将化合物20-d(187.24mg,500.00μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(41.96mg,1.00mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌48小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物20-e(193.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝347.1[M+H]+；369.0[M+Na]+。
步骤5：化合物20-f的合成
将化合物20-e(173.21mg,500.00μmol,1.25eq)和HOBt(75.67mg,560.00μmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入EDCI(107.35mg,560.00μmol,1.40eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(141.32mg,400.00μmol,1.00eq)和NMM(121.38mg,1.20mmol,131.93μL,3.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物20-f(74.00mg，收率：26％)。LCMS m/z＝704.2[M+Na]+。
步骤6：化合物20-g的合成
将化合物20-f(74.00mg,108.55μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(139.85 mg,434.20μmol,4.00eq)和TEMPO(3.41mg,21.71μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌72小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物20-g(25.00mg，收率：30％)。LCMS m/z＝702.2[M+Na]+。
步骤7：化合物20的合成
将化合物20-g(22.00mg,32.37μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物20(15.00mg，收率：74％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.44(br.s.,1H),7.82-7.64(m,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.29-7.22(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.83(d,J＝7.0Hz,1H),5.10-4.81(m,2H),4.60(br.s.,1H),4.45-4.27(m,1H),4.17-3.96(m,1H),3.96-3.63(m,1H),3.51-3.25(m,1H),3.11-2.63(m,2H),2.28-2.06(m,2H),1.73-1.50(m,2H),1.44(s,9H),1.28(s,3H)；LCMS m/z＝624.1[M+H]+。
实施例21:化合物21
步骤1：化合物21-a的合成
在氮气保护下，将化合物20-a(2.57g,10.00mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(100mL)中，将体系冷却至0℃，加入LDA(2M,5.50mL,1.10eq)，0℃条件下搅拌1小时。然后将NFSI(3.94g,12.50mmol,1.25eq)加入到上述溶液中，从0℃缓慢恢复至室温，继续搅拌15小时。反应完全后，将溶剂旋干，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，有机相相继用水(100mL)、1N盐酸(100mL)、饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1)分离得到产物21-a(1.00g，收率：24％)。LCMS m/z＝175.3[M-Boc+H]+。
步骤2：化合物21-b的合成
将化合物21-a(1.00g,3.63mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向上述溶液中加入三氟乙酸(7mL)。该反应液保持25℃搅拌1.5小时。反应完全后，浓缩得到黄色油状产物21-b(0.712g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝175.9[M+H]+。
步骤3：化合物21-c的合成
将化合物1-d(1.04g,4.72mmol,1.30eq)和HATU(2.76g,7.26mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(80mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物21-b(635.98mg,3.63mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.41g,10.89mmol,1.90mL,3.00eq)，在室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后向其中加入150mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)分离得到产物21-c(852.00mg，收率：61％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.54(br.s.,1H),7.88(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.45(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.24-7.15(m,1H),5.39-5.31(m,1H),4.58(d,J＝13.6Hz,1H),4.29(q,J＝7.0Hz,2H),3.65-3.53(m,1H),3.28-3.17(m,1H),2.36-2.06(m, 4H),1.49(s,9H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝361.0[M-F+H]+。
步骤4：化合物21-d的合成
将化合物21-c(567.66mg,1.50mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(125.88mg,3.00mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌48小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物21-d(852.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝351.1[M+H]+。
步骤5：化合物21-e的合成
将化合物21-d(315.34mg,900.00μmol,1.50eq)和HATU(456.28mg,1.20mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(211.99mg,600.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(232.63mg,1.80mmol,314.37μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物21-e(190.00mg，收率：39％)。LCMS m/z＝708.2[M+Na]+。
步骤6：化合物21-f的合成
将化合物21-e(190.00mg,278.71μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(359.09mg,1.11mmol,4.00eq)和TEMPO(8.77mg,55.74μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌72小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物21-f(127.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝706.2[M+Na]+。
步骤7：化合物21的合成
将化合物21-f(120.00mg,175.53μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物21(108.00mg，收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.16(s,1H),8.79(d,J＝6.5Hz,1H),7.65-7.53(m,1H),7.48-7.41(m,1H),7.32-7.21(m,2H),7.18-7.11(m,1H),5.25(d,J＝4.5Hz,2H),4.78(d,J＝7.0Hz,1H),4.32(d,J＝11.0Hz,1H),4.03(d,J＝13.1Hz,1H),3.10-2.99(m,2H),2.85(dd,J＝6.0,16.6Hz,1H),2.64(dd,J＝7.0,16.6Hz,1H),2.25-1.90(m,4H),1.35(s,9H)；LCMS m/z＝624.1[M+H]+。
实施例22:化合物22
步骤1：化合物22-a的合成
将化合物3-b(100.00mg,171.07μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(220.41mg,684.28μmol,4.00eq)和TEMPO(5.38mg,34.21μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色油状产物22-a(50.00mg，收率：44％)。
步骤2：化合物22的合成
将化合物22-a(100.00mg,171.66μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入三氟乙酸(10mL)。该反应液在室温下搅拌0.8小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物22(14.00mg，收率：15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.71-8.39(m,1H),7.71-7.45(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.34(s,5H),5.34-5.08(m,1H),5.06-5.00(m,2H),4.70-4.57(m,1H),3.60-3.50(m,2H),3.10-2.56(m,4H),2.38-2.24(m,1H),2.16-1.82(m,2H),1.34-1.12(m,1H)。
实施例23:化合物23
步骤1：化合物23-b的合成
将化合物23-a(1.78g,13.00mmol,1.00eq)和碳酸氢钠溶液(8.74g,104.00mmol,4.05mL,8.00eq)溶于水(100mL)和二氧六环(100mL)中，将体系冷却至0℃，加入CbzCl(2.33g,13.65mmol,1.94mL,1.05eq)，反应在室温条件下搅拌15小时。反应完全后，加入1N稀盐酸调节溶液的pH＝3左右，有析出。过滤，水洗后烘干得到产物23-b(1.43g，收率：41％)。
步骤2：化合物23-c的合成
将化合物23-b(455.73mg,1.68mmol,1.40eq)和HOBt(227.00mg,1.68mmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入EDCI(322.06mg,1.68mmol,1.40eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(423.97mg,1.2mmol,1.00eq)和NMM(364.14mg,3.60mmol,395.80μL,3.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物23-c(400.00mg，收率：49％)。LCMS m/z＝729.2[M+Na]+。
步骤3：化合物23-d的合成
将化合物23-c(150.00mg,247.30μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(318.62mg,989.20μmol,4.00eq)和TEMPO(7.78mg,49.46μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和亚硫酸钠溶液(20mL)，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物23-d(130.00mg，收率：74％)。LCMS m/z＝605.3[M+H]+。
步骤7：化合物23的合成
将化合物23-d(130.00mg,215.04μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物23(75.00mg，收率：64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.11(s,1H),8.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.63-7.51(m,3H),7.47-7.36(m,6H),5.30(d,J＝4.5Hz,2H),5.19(s,2H),4.84(d,J＝7.0Hz,1H),2.90(dd,J＝6.5,16.6Hz,1H),2.66(dd,J＝7.0,16.6Hz,1H)；LCMS m/z＝549.1[M+H]+。
实施例24:化合物24
步骤1：化合物24-a的合成
将化合物8-b(117.00mg,194.82μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入PIDA(242.85mg,753.95μmol,3.87eq)和TEMPO(6.13mg,38.96μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到无色油状产物24-a(90.00mg，收率：63％)。LCMS m/z＝621.3[M+Na]+。
步骤2：化合物24的合成
将化合物24-a(90.00mg,150.37μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.20mL)，向其中加入三氟乙酸(2.47 g,21.63mmol,1.60mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物24(25.60mg，收率：31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36(dd,J＝3.76,7.78Hz,1H),7.51-7.70(m,1H),7.28-7.42(m,5H),5.15-5.28(m,2H),5.11(s,2H),4.69-4.78(m,1H),3.86-4.10(m,3H),3.50-3.58(m,2H),2.75-3.14(m,3H),2.58-2.68(m,1H)；LCMS m/z＝543.0[M+H]+。
实施例25:化合物25
步骤1：化合物25-a的合成
将化合物6-b(150.00mg,244.85μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(315.47mg,979.42μmol,4.00eq)和TEMPO(7.70mg,48.97μmol,0.20eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到无色油状产物25-a(130.00mg,粗品)。
步骤2：化合物25的合成
将化合物25-a(100.00mg,163.78μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入三氟乙酸(10mL)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌0.8小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物25(15.00mg，收率：15％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.39-8.28(m,1H),7.63-7.49(m,1H),7.33(s,5H),7.22-7.11(m,1H),5.18(d,J＝9.5Hz,2H),4.98(s,2H),4.62-4.49(m,1H),3.28-3.15(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.15-1.93(m,1H),1.89-1.64(m,4H),1.22(br.s.,5H)。
实施例26:化合物26
步骤1：化合物26-b的合成
将化合物26-a(907.54mg,7.95mmol,864.33μL,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入4-a(1.25g,7.95mmol,1.00eq)、EDCI(2.09g,10.89mmol,1.37eq)、HOBt(1.47g,10.89mmol,1.37eq)和NMM(2.41g,23.85mmol,2.62mL,3.00eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入200mL水，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物26-b(1.60g，收率：79％)。LCMS m/z＝254.4[M+H]+。
步骤2：化合物26-c的合成
将化合物26-b(1.60g,6.32mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(20.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(397.51mg,9.48mmol,1.50eq)溶于水(20.00mL)的溶液。该反应液在18℃下搅拌1小时后，补加LiOH·H2O(397.51mg,9.48mmol,1.50eq)，并继续搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物26-c(1.30g，收率：91％)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.17-4.64(m,1H),3.79-4.05(m,1H),3.06-3.42(m,1H),2.84-3.05(m,2H),2.50(d,J＝3.26Hz,1H),2.05-2.17(m,1H),1.66-1.94(m,9H),1.57(d,J＝4.52Hz,2H)。
步骤3：化合物26-d的合成
将化合物1-n(500.00mg,1.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入26-c(319.90mg,1.42mmol,1.00eq)、EDCI(372.93mg,1.95mmol,1.37eq)、HOBt(262.86mg,1.95mmol,1.37eq)和NMM(430.90mg,4.26mmol,468.37μL,3.00eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌13小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:4)得到无色油状产物26-d(550.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝561.6[M+H]+。
步骤4：化合物26-e的合成
将化合物26-d(550.00mg,981.13μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.22g,3.80mmol,3.87eq)和TEMPO(46.28mg,294.34μmol,0.30eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入200mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)，饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～5:4)得到无色淡黄色油状产物26-e(230.00mg，收率：36％)。LCMS m/z＝559.2[M+H]+。
步骤5：化合物26的合成
将化合物26-e(230.00mg,411.77μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(9.00mL)，向其中加入三氟乙酸(6.75g,59.23mmol,4.38mL,143.85eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物26(121.20mg，收率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45-8.57(m,1H),7.50-7.66(m,1H),5.14-5.30(m,2H),4.60(q,J＝6.53Hz,1H),4.20-4.39(m,1H),3.89(d,J＝13.05Hz,1H),2.91-3.13(m,2H),2.54-2.81(m,3H),2.18-2.38(m,1H),1.16-1.93(m,12H)；LCMS m/z＝503.0[M+H]+。
实施例27:化合物27
步骤1：化合物27-b的合成
将化合物27-a(2.00g,23.49mmol,2.33mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中相继加入三乙胺(4.75g,46.98mmol,6.51mL,2.00eq)和1-b(3.85g,28.19mmol,3.16mL,1.20eq)。该反应液在20℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相经水(150mL)和盐水(150mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物27-b(4.20g，收率：95％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.05(br.s.,1H),4.34(q,J＝7.28Hz,2H),4.23(sxt,J＝7.08Hz,1H),1.97-2.09(m,2H),1.57-1.77(m,4H),1.47(qd,J＝6.38,12.49Hz,2H),1.38(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物27-c的合成
将化合物27-b(500.00mg,2.70mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(339.88mg,8.10mmol,3.00eq)溶于水(8.00mL)的溶液。该反应液20℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物27-c(290.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29(br.s.,1H),4.21(sxt,J＝6.98Hz,1H),1.98-2.11(m,2H),1.60-1.81(m,4H),1.47-1.60(m,2H)。
步骤3：化合物27-d的合成
将化合物27-c(612.96mg,3.90mmol,1.20eq)和HATU(2.47g,6.50mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物4-a(510.93mg,3.25mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.26g,9.75mmol,1.70mL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物27-d(608.00mg，收率：59％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.17(br.s.,1H),4.75-4.61(m,1H),4.49(d,J＝13.1Hz,0.5H),4.20-4.07(m,3H),4.06-4.00(m,0.5H),3.62-3.53(m,0.5H),3.17(t,J＝12.2Hz,0.5H),3.04(t,J＝11.5Hz,0.5H),3.00-2.91(m,0.5H),2.64-2.54(m,0.5H),2.48(t,J＝10.4Hz,0.5H),2.13-1.91(m,4H),1.83-1.59(m,6H),1.49-1.39(m,2H),1.27-1.19(m,3H)；LCMS m/z＝297.1[M+H]+。
步骤4：化合物27-e的合成
将化合物27-d(444.54mg,1.50mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(96.88mg,2.31mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入20mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物27-e(254.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝269.0[M+H]+；290.9[M+Na]+。
步骤5：化合物27-f的合成
将化合物27-e(254.89mg,950.00μmol,1.19eq)和HATU(608.37mg,1.60mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(282.65mg,800.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(310.18mg,2.40mmol,419.16μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物27-f(138.00mg，收率：22％)。LCMS m/z＝626.1[M+Na]+。
步骤6：化合物27-g的合成
将化合物27-f(138.00mg,228.63μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(294.56mg,914.51μmol,4.00eq)和TEMPO(7.19mg,45.73μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌54小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物27-g(75.00mg，收率：47％)。LCMS m/z＝624.3[M+Na]+。
步骤7：化合物27的合成
将化合物27-g(70.00mg,116.36μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,1.5mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物27(62.00mg，收率：97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.67-8.56(m,2H),7.63-7.52(m,1H),5.32-5.14(m,2H),4.68-4.55(m,1H),4.32-4.17(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.62(t,J＝13.8Hz,1H),3.19-2.95(m,1H),2.78-2.68(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.01-1.87(m,1H),1.86-1.76(m,2H),1.65-1.38(m,9H)；LCMS m/z＝546.1[M+H]+。
实施例28:化合物28
步骤1：化合物28-b的合成
将化合物28-a(775.17mg,9.00mmol,815.97μL,3.00eq)和CDI(1.46g,9.00mmol,3.00eq)溶于四氢呋喃(40mL)中，室温条件下搅拌1.5小时。然后加入化合物4-a(921.90mg,3.00mmol,1.00eq)和三乙胺(1.52g,15.00mmol,2.08mL,5.00eq)，在80℃条件下继续搅拌15小时。反应完全后向其中加入150mL二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和NH4Cl(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1)分离得到产物28-b(245.00mg，收率：10％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝5.09(t,J＝5.8Hz,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(br.s.,1H), 2.99(br.s.,1H),2.88-2.75(m,1H),2.42(br.s.,1H),2.09-2.00(m,1H),1.82(dd,J＝5.5,11.0Hz,2H),1.76-1.66(m,6H),1.64-1.52(m,3H),1.49-1.39(m,1H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS m/z＝270.0[M+H]+。
步骤2：化合物28-c的合成
将化合物28-b(240.00mg,891.07μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(74.78mg,1.78mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入30mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物28-c(178.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝264.1[M+Na]+。
步骤3：化合物28-d的合成
将化合物28-c(175.17mg,726.00μmol,1.21eq)和HATU(456.28mg,1.20mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(211.99mg,600.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(232.63mg,1.80mmol,314.37μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物28-d(310.00mg，收率：78％)。LCMS m/z＝577.1[M+H]+；599.1[M+Na]+。
步骤4：化合物28-e的合成
将化合物28-d(310.00mg,537.65μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(692.71mg,2.15mmol,4.00eq)和TEMPO(16.91mg,107.53μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌48小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物28-e(247.00mg，收率：69％)。LCMS m/z＝575.1[M+H]+；597.1[M+Na]+。
步骤5：化合物28的合成
将化合物28-e(247.00mg,429.89μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物28(202.00mg，收率：88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.51(m,1H),5.29-5.15(m,2H),4.96(br.s.,1H),4.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.94-3.80(m,2H),2.88-2.70(m,3H),2.60(dd,J＝6.8,16.8Hz,1H),2.31(t,J＝10.5Hz,1H),1.88-1.72(m,4H),1.62-1.52(m,6H),1.39-1.27(m,2H)；LCMS m/z＝519.1[M+H]+；541.0[M+Na]+。
实施例29:化合物29
步骤1：化合物29-b的合成
将三乙胺(4.05g,40.00mmol,5.55mL,2.00eq)和CDI(3.41g,21.00mmol,1.05eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，在冰浴条件下加入化合物29-a(6.15g,20.00mmol,1.00eq)。反应在室温下搅拌19小时。反应完全后向其中加入150mL二氯甲烷稀释，用水(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到产物29-b(4.85g,粗品)。LCMS m/z＝251.9[M+H]+。
步骤2：化合物29-c的合成
将化合物29-b(4.85g,19.30mmol,1.00eq)溶于乙腈(20.00mL)，向上述溶液中加入MeI(9.37g,66.01mmol,4.11mL,3.42eq)。该反应液保持25℃搅拌24小时。反应完全后，将有机溶剂浓缩得到浅黄色油状产物29-c(7.83g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物29-d的合成
将化合物29-c(1.18g,3.00mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入化合物27-a(255.45mg,3.00mmol,297.03μL,1.00eq)和三乙胺(303.57mg,3.00mmol,415.85μL,3eq)，反应升至室温，搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(150mL)稀释，2N稀盐酸(100mL)洗涤，有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物29-d(700.00mg，收率：76％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.58(d,J＝6.0Hz,1H),4.19-4.04(m,3H),3.79(dd,J＝3.5,13.1Hz,1H),3.50(td,J＝4.6,13.3Hz,1H),3.23-3.08(m,2H),2.49(td,J＝4.6,8.8Hz,1H),2.03-1.91(m,3H),1.81-1.71(m,2H),1.69-1.54(m,5H),1.40-1.30(m,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS m/z＝269.0[M+H]+。
步骤4：化合物29-e的合成
将化合物29-d(335.44mg,1.25mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(104.90mg,2.50mmol,2.00eq)溶于水(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入30mL水，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物29-e(320.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝263.0[M+Na]+。
步骤5：化合物29-f的合成
将化合物29-e(300.38mg,1.25mmol,1.25eq)和HATU(760.46mg,2.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(353.31mg,1.00mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(387.72mg,3.00mmol,523.95μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～0:1)得到黄色油状产物29-f(330.00mg，收率：28％)。LCMS m/z＝576.2[M+H]+；598.2[M+Na]+。
步骤6：化合物29-g的合成
将化合物29-f(330.00mg,573.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(738.67mg,2.29mmol,4.00eq)和TEMPO(18.03mg,114.66μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌72小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:4)得到黄色油状产物29-g(29.00mg，收率：9％)。
步骤7：化合物29的合成
将化合物29-g(29.00mg,50.56μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物29(7.80mg，收率：30％)。LCMS m/z＝518.1[M+H]+；540.1[M+Na]+。
实施例30:化合物30
步骤1：化合物30-b的合成
将三乙胺(2.02g,20.00mmol,2.77mL,4.00eq)和化合物29-a(1.54g,5.00mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(100mL)中，在冰浴条件下加入30-a(919.13mg,7.50mmol,1.04mL,1.50eq)。反应升至室温，搅拌18小时。反应完全后向其中加入150mL二氯甲烷稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和NH4Cl(100mL)洗涤。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙 酸乙酯＝1:0～10:1)得到黄色油状产物30-b(1.09g，收率：90％)。LCMS m/z＝244.0[M+H]+。
步骤2：化合物30-c的合成
将化合物30-b(364.95mg,1.50mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(125.88mg,3.00mmol,2.00eq)溶于水(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物30-c(430.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝238.0[M+Na]+。
步骤3：化合物30-d的合成
将化合物30-c(322.87mg,1.50mmol,1.25eq)和HATU(912.55mg,2.40mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(423.97mg,1.20mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(465.26mg,3.60mmol,628.73μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物30-d(709.00mg，收率：58％，纯度53.8％)。LCMS m/z＝573.1[M+Na]+。
步骤4：化合物30-e的合成
将化合物30-d(660.65mg,1.20mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.55g,4.80mmol,4.00eq)和TEMPO(37.74mg,240.00μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌48小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物30-e(427.00mg，收率：56％)。LCMS m/z＝571.1[M+Na]+。步骤5：化合物30的合成
将化合物30-e(420.00mg,765.70μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物30(292.00mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.63-7.51(m,1H),5.29-5.15(m,2H),4.96(m.,1H),4.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.94-3.80(m,2H),2.88-2.70(m,3H),2.60(dd,J＝6.8,16.8Hz,1H),2.31(t,J＝10.5Hz,1H),1.88-1.79(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.57-1.46(m,1H),1.38-1.27(m,1H),1.19(s,3H),1.17(s,3H)；LCMS m/z＝493.0[M+H]+；515.1[M+Na]+。
实施例31:化合物31
步骤1：化合物31-b的合成
将化合物4-a(500.00mg,3.18mmol,1.00eq)和三乙胺(643.66mg,6.36mmol,881.73μL,2.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入31-a(746.84mg,4.77mmol,597.47μL,1.50eq)。该反应液在18℃搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到无色油状产物31-b(700.00mg，收率：79％)。LCMS m/z＝277.9[M+H]+。
步骤2：化合物31-c的合成
将化合物31-b(300.00mg,1.08mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(67.98mg,1.62mmol,1.50eq)溶于水(8.00mL)的溶液。该反应液6℃下搅拌1.5小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物31-c(250.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.32-7.41(m,2H),7.17-7.24(m,1H),7.11(d,J＝7.78Hz,2H),4.28(d, J＝14.31Hz,1H),3.90-4.21(m,1H),3.36-3.82(m,1H),3.05-3.18(m,1H),2.64(br.s.,1H),2.16(br.s.,1H),1.55-1.91(m,3H)。
步骤3：化合物31-d的合成
将化合物1-n(353.31mg,1.00mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入31-c(250.00mg,1.00mmol,1.00eq)、EDCI(262.63mg,1.37mmol,1.37eq)、HOBt(185.11mg,1.37mmol,1.37eq)和NMM(303.45mg,3.00mmol,329.84μL,3.00eq)。该反应液在6℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3：2)得到无色固体产物31-d(350.00mg，收率：58％)。LCMS m/z＝607.3[M+Na]+。
步骤4：化合物31-e的合成
将化合物31-d(300.00mg,513.21μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(639.73mg,1.99mmol,3.87eq)和TEMPO(24.21mg,153.96μmol,0.30eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌17小时。反应完全后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物31-e(190.00mg，收率：46％)。LCMS m/z＝605.1[M+Na]+。
步骤5：化合物31的合成
将化合物31-e(190.00mg,326.16μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL,124.23eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物31(89.50mg，收率：52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.41(br.s.,1H),8.58(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.68(m,1H),7.34-7.41(m,2H),7.17-7.25(m,1H),7.11(d,J＝8.03Hz,2H),5.14-5.32(m,2H),4.63(q,J＝6.53Hz,1H),3.79-4.15(m,2H),3.10-3.47(m,1H),2.83-3.08(m,2H),2.70-2.80(m,1H),2.55-2.65(m,1H),1.91(d,J＝11.04Hz,1H),1.74(d,J＝8.03Hz,1H),1.54-1.67(m,1H),1.46(br.s.,1H)；LCMS m/z＝527.0[M+H]+。
实施例32:化合物32
步骤1：化合物32-b的合成
将化合物7-a(559.19mg,3.56mmol,548.23μL,1.00eq)和三乙胺(1.08g,10.68mmol,1.48mL,3.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，保持温度为0℃向其中缓慢加入32-a(500.00mg,3.56mmol,413.22μL,1.00eq)，加料完毕后保持温度25℃并搅拌1小时。反应完毕后，加水(50mL)淬灭然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥后浓缩得粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化后得到化合物32-b(500.00mg，收率：54％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.39(brs,5H),5.29(s,1H),4.64-4.48(m,1H),4.20-4.10(m,2H),3.91-3.57(m,1H),3.12-2.97(m,2H),2.71-2.45(m,1H),1.80-1.67(m,2H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：化合物32-c的合成
将化合物32-b(500.00mg,1.91mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(321.14mg,7.65mmol,4.00eq)。混合物在温度为25℃搅拌2小时。反应完全后，反应液经稀盐酸(1N)调节pH值至6左右。然后水相采用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有机相用食盐水(50mL)、水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色油状化合物32-c(400.00mg，收率：90％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.45-7.33(m,5H),4.66-4.36(m,1H),3.88-3.67(m,2H),3.08(br.s.,2H),2.62(s,1H),2.14-1.59(m,4H)。
步骤3：化合物32-d的合成
将化合物32-c(200.00mg,857.41μmol,1.00eq)和1-n(302.93mg,857.41μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其中加入EDCI(225.18mg,1.17mmol,1.37eq)、HOBt(158.72mg,1.17mmol,1.37eq)和NMM(260.18mg,2.57mmol,282.80μL,3.00eq)，室温条件下搅拌15分钟。室温条件下继续搅拌2小 时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到产物32-d(220.00mg，收率：45％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.40(br.s.,5H),6.89-6.76(m,1H),6.73-6.61(m,1H),4.82-4.60(m,1H),4.36-4.15(m,3H),4.14-4.04(m,1H),3.92-3.73(m,1H),3.59-3.41(m,1H),3.13-2.81(m,3H),2.74(s,1H),2.60(d,J＝4.5Hz,2H),2.46-2.31(m,1H),1.65-1.60(m.,2H),1.46(s,9H)。
步骤4：化合物32-e的合成
将化合物32-d(150.00mg,263.82μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(339.91mg,1.06mmol,4.00eq)和TEMPO(8.30mg,52.76μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和饱和亚硫酸钠溶液(25mL)，二氯甲烷(40mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色油状产物32-e(40.00mg,粗品)，粗品未经纯化直接用于下一步。
步骤5：化合物32的合成
将化合物32-e(40.00mg,70.60μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物32(8.00mg，收率：11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45-8.33(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.43(br.s.,3H),7.35(br.s.,2H),5.26-5.00(m,2H),4.69-4.53(m,1H),4.49-4.31(m,1H),2.91-2.61(m,5H),1.86-1.34(m,6H)。
实施例33:化合物33
步骤1：化合物33-b的合成
将化合物33-a(1.73g,10.05mmol,1.00eq)和HOBT(2.04g,15.08mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入EDCI(2.89g,15.08mmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物7-a(1.58g,10.05mmol,1.55mL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(2.60g,20.10mmol,3.51mL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色油状产物33-b(4.37g,粗品)。不经纯化直接用于下一步。LCMS m/z＝311.9[M+H]+。
步骤2：化合物33-c的合成
将化合物33-b(3.13g,10.05mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(50.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(843.40mg,20.10mmol,2.00eq)溶于H2O(50.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入100mL水，用二氯甲烷(60mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物33-c(3.48g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝283.9[M+H]+。
步骤3：化合物33-d的合成
将化合物33-c(176.42mg,622.69μmol,1.10eq)和HOBT(114.72mg,849.12μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入EDCI(162.75mg,849.12μmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(146.32mg,1.13mmol,197.73μL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物33-d(228.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝619.3[M+H]+；641.3[M+Na]+。
步骤4：化合物33-e的合成
将化合物33-d(130.00mg,210.15μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入碳酸氢钠溶液(88.27mg,1.05mmol,40.87μL,5.00eq)和DMP(178.26mg,420.30μmol,130.12μL,2.00eq)。该 反应液在室温下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物33-e(119.00mg，收率：63％)。LCMS m/z＝617.3[M+H]+；639.3[M+Na]+。
步骤5：化合物33的合成
将化合物33-e(85.00mg,137.85μmol,1.00eq)溶于乙酸乙酯(5.00mL)，向其中加入HCl/EtOAc(4M,6.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化，冻干后得到产物33(45.00mg，收率：58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(br.s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.73(d,J＝24.8Hz,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,4H),7.40(dd,J＝24.8,6.8Hz,1H),4.63(br.s,2H),3.28–3.21(m,1H),3.00–2.93(m,2H),2.69–2.60(m,2H),1.86(br.s,1H),1.64–1.43(m,2H),1.22(br.s,1H)；LCMS m/z＝561.2[M+H]+；583.2[M+Na]+。
实施例34:化合物34
步骤1：化合物34-a的合成
将化合物7-a(500.00mg,3.18mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(80.00mL)和H2O(80.00mL)中，向其中加入碳酸氢钠溶液(11.76g,139.94mmol,5.44mL,2.20eq)和CbzCl(12.04g,70.61mmol,10.03mL,1.11eq)。该反应液在27℃搅拌2小时。反应完全后，用二氯甲烷(800mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物34-a(8.20g，收率：44％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.28-7.40(m,5H),5.08-5.19(m,2H),4.12-4.19(m,3H),4.04-4.09(m,1H),2.87-3.01(m,2H),2.46(tt,J＝3.89,10.92Hz,1H),1.89(br.s.,2H),1.65-1.73(m,2H),1.24-1.28(m,3H)。
步骤2：化合物34-b的合成
将化合物34-a(8.87g,30.45mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(60.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(3.83g,91.34mmol,3.00eq)溶于H2O(60.00mL)的溶液。该反应液27℃下搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入300mL水，用二氯甲烷(300mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物34-b(7.45g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.28-7.41(m,5H),5.14(s,2H),3.72-3.81(m,1H),2.96(t,J＝11.04Hz,2H),2.52(tt,J＝3.83,10.73Hz,1H),1.82-2.01(m,3H),1.61-1.76(m,2H)。
步骤3：化合物34-c的合成
将化合物1-n(5.00g,14.15mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(90.00mL)，向其中加入34-b(3.73g,14.15mmol,1.00eq)、EDCI(3.72g,19.39mmol,1.37eq)、HOBt(2.62g,19.39mmol,1.37eq)和NMM(4.29g,42.45mmol,4.66mL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入400mL水，用二氯甲烷(400mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物34-c(4.60g，收率：43％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29-7.40(m,5H),6.75-6.87(m,1H),6.63(d,J＝8.28Hz,1H),5.13(s,2H),4.09-4.41(m,7H),3.50-3.59(m,1H),2.75(dd,J＝6.40,16.44Hz,1H),2.64-2.70(m,1H),2.53-2.62(m,1H),2.29(tt,J＝3.67,11.39Hz,1H),1.81(br.s.,2H),1.57-1.67(m,2H),1.45-1.47(m,9H)。
步骤4：化合物34-d的合成
将化合物34-c(4.25g,7.10mmol,1.00eq)溶于甲醇(200.00mL)，向溶液中加入Pd/C(420.00mg,10％纯度)。该反应液在27℃、氢气(氢气球)氛围中搅拌2小时。反应完全后，反应液经过硅藻土过滤，滤饼用甲醇(200mL)洗涤，得到的滤液浓缩得到产物34-d(3.26g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.75-6.87(m,1H),6.29-6.64(m,1H),4.05-4.37(m,4H),2.98-3.18(m,2H),2.44-2.93(m,4H),2.18-2.30(m,1H),2.01(s,1H),1.52-1.86(m,5H),1.37-1.49(m,9H)。
步骤5：化合物34-f的合成
将化合物34-d(60.00mg,129.19μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入34-e(22.37mg,129.19μmol,1.00eq)、EDCI(33.93mg,176.98μmol,1.37eq)、HOBt(23.91mg,176.98μmol,1.37eq)和NMM(39.20mg,387.56μmol,42.61μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(二氯甲烷/甲醇；0～10％)得到无色油状产物34-f(61.00mg，收率：59％)。LCMS m/z＝620.3[M+H]+。
步骤6：化合物34-g的合成
将化合物34-f(61.00mg,75.81μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入PIDA(94.50mg,293.38μmol,3.87eq)和TEMPO(3.58mg,22.74μmol,0.30eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到无色油状产物34-g(36.00mg，收率：68％)。LCMS m/z＝618.3[M+H]+。
步骤7：化合物34的合成
将化合物34-g(36.00mg,58.29μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(956.08mg,8.39mmol,620.83μL,143.85eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物34(21.00mg，收率：64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44-8.55(m,2H),8.06(d,J＝8.03Hz,1H),7.88-7.95(m,2H),7.85(t,J＝7.53Hz,1H),7.70-7.76(m,1H),7.48-7.63(m,1H),5.11-5.29(m,2H),4.54-4.67(m,2H),3.18(d,J＝13.55Hz,1H),2.94-3.07(m,2H),2.65-2.78(m,1H),2.52-2.62(m,2H),1.89(t,J＝8.78Hz,1H),1.50-1.70(m,2H),1.34-1.48(m,1H)；LCMS m/z＝562.1[M+H]+。
实施例35:化合物35
步骤1：化合物35-b的合成
将化合物35-a(43.09mg,350.00μmol,1.40eq)和HOBT(50.67mg,375.00μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入EDCI(71.89mg,375.00μmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物34-d(116.11mg,250.00μmol,1.00eq)和NMM(75.86mg,750.00μmol,82.46μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到得到黄色油状产物35-b(182mg,粗品)。不经纯化，直接用于下一步。LCMS m/z＝570.3[M+H]+；592.3[M+Na]+。
步骤2：化合物35-c的合成
将化合物35-b(142.39mg,250.00μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(322.10mg,1.00mmol,4.00eq)和TEMPO(7.86mg,50.00μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌54小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:0～10:1)得到黄色油状产物35-c(105.00mg，收率：34％)。LCMS m/z＝568.2[M+H]+。
步骤3：化合物35的合成
将化合物35-c(113.00mg,199.11μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物35(24.40mg，收率：24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝5.0Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.94(t,J＝7.6Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.49(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.22(dd,J＝3.6,10.2Hz,2H),4.62(d,J＝6.4Hz,1H),4.47(d,J＝13.2Hz,1H),3.09–3.01(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.75(dd,J＝6.0,12Hz,1H),2.64-2.53(m,2H),1.82(br.s.,1H),1.72-1.60(m,1H),1.60-1.47(m,2H)；LCMS m/z＝512.1[M+H]+。
实施例36:化合物36
步骤1：化合物36-b的合成
将化合物34-d(200.00mg,430.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入36-a(53.01mg,430.62μmol,36.06μL,1.00eq)、EDCI(113.09mg,589.95μmol,1.37eq)、HOBt(79.71mg,589.95μmol,1.37eq)和NMM(130.67mg,1.29mmol,142.03μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到无色油状产物36-b(120.00mg，收率：46％)。LCMS m/z＝570.3[M+H]+。
步骤2：化合物36-c的合成
将化合物36-b(120.00mg,210.70μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(262.64mg,815.39μmol,3.87eq)和TEMPO(6.63mg,42.14μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得到无色油状产物36-c(110.00mg，收率：86％)。LCMS m/z＝568.2[M+H]+。
步骤3：化合物36的合成
将化合物36-c(110.00mg,193.82μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.18g,27.88mmol,2.06mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物36(46.10mg，收率：47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65-8.78(m,2H),8.46(d,J＝7.53Hz,1H),8.02(d,J＝8.03Hz,1H),7.50-7.69(m,2H),5.13-5.30(m,2H),4.61(q,J＝7.03Hz,1H),4.23-4.52(m,2H),3.55(d,J＝10.54Hz,1H),3.12(br.s.,1H),2.86(d,J＝9.03Hz,1H),2.64-2.78(m,1H),2.58(dd,J＝6.78,16.81Hz,1H),1.44-1.88(m,4H)；LCMS m/z＝512.1[M+H]+。
实施例37:化合物37
步骤1：化合物37-b的合成
将化合物34-d(200.00mg,430.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入37-a(63.62mg,516.74μmol,1.20eq)、EDCI(112.27mg,585.64μmol,1.36eq)、HOBt(79.13mg,585.64μmol,1.36eq)和NMM(130.67mg,1.29mmol,142.03μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝100:0～100:10)得到黄色油状产物37-b(150.00mg，收率：48)。
步骤2：化合物37-c的合成
将化合物37-b(100.00mg,175.58μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(226.22mg,702.32μmol,4.00eq)和TEMPO(5.52mg,35.12μmol,0.20eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色油状产物37-c(70.00mg，收率：23％)。
步骤3：化合物37的合成
将化合物37-c(50.00mg,88.10μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌0.8小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物37(10.00mg，收率：21％)，LCMS m/z＝512.2[M+H]+。
实施例38:化合物38
步骤1：化合物38-b的合成
将化合物38-a(43.43mg,350.00μmol,1.40eq)和HOBT(50.67mg,375.00μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入EDCI(71.89mg,375.00μmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物34-d(116.11mg,250.00μmol,1.00eq)和NMM(75.86mg,750.00μmol,82.46μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到得到黄色油状产物38-b(182mg,粗品)。不经纯化，直接用于下一步。LCMS m/z＝571.3[M+H]+；593.3[M+Na]+。
步骤2：化合物38-c的合成
将化合物38-b(142.63mg,250.00μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(322.10mg,1.00mmol,4.00eq)和TEMPO(7.86mg,50.00μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌54小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:0～10:1)得到黄色油状产物38-c(113.00mg，收率：52％)。LCMS m/z＝569.2[M+H]+；591.2[M+Na]+。
步骤3：化合物38的合成
将化合物38-c(113.00mg,198.76μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物38(8.80mg，收率：7％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.84(d,J＝5.0Hz,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.81(br.s.,2H),5.20-4.90(m,1H),4.66(br.s.,1H),4.37(br.s.,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,1H),3.16(d,J＝10.0Hz,1H),3.01(br.s.,2H),2.75(br.s.,3H),2.06(br.s.,1H),1.84(d,J＝10.0Hz,3H)；LCMS m/z＝513.1[M+H]+。
实施例39:化合物39
步骤1：化合物39-b的合成
将化合物34-d(110.00mg,236.84μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入39-a(30.35mg,236.84μmol,1.00eq)、EDCI(62.20mg,324.47μmol,1.37eq)、HOBt(43.84mg,324.47μmol,1.37eq)和NMM(71.87mg,710.52μmol,78.12μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到无色油状产物39-b(75.00mg，收率：46％)。LCMS m/z＝575.1[M+H]+。
步骤2：化合物39-c的合成
将化合物39-b(75.00mg,130.53μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入PIDA(162.71mg,505.14μmol,3.87eq)和TEMPO(6.16mg,39.16μmol,0.30eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)、饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物39-c(51.00mg，收率：64％)。LCMS m/z＝573.1[M+H]+。
步骤3：化合物39的合成
将化合物39-c(51.00mg,89.07μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1.46g,12.81mmol,948.05μL,143.85eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物39(24.40mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.47(d,J＝7.53Hz,1H),7.74(d,J＝5.02Hz,1H),7.51-7.64(m,1H),7.38(d,J＝3.01Hz,1H),7.09-7.14(m,1H),5.14-5.30(m,2H),4.61(q,J＝6.86Hz,1H),4.15-4.40(m,2H),3.03(br.s.,2H),2.70-2.79(m,1H),2.58(dd,J＝6.78,16.81Hz,2H),1.76(d,J＝4.52Hz,2H),1.45-1.60(m,2H)；LCMS m/z＝517.0[M+H]+。
实施例40:化合物40
步骤1：化合物40-b的合成
将化合物34-d(200.00mg,430.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入40-a(92.09mg,516.74μmol,1.20eq)、EDCI(112.27mg,585.64μmol,1.36eq)、HOBt(79.13mg,585.64μmol,1.36eq)和NMM(130.67mg,1.29mmol,142.03μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝100:0～100:100)得到产物40-b(160.00mg，收率：54％)。
步骤2：化合物40-c的合成
将化合物40-b(100.00mg,160.09μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入PIDA(206.26mg,640.37μmol,4.00eq)和TEMPO(5.03mg,32.02μmol,0.20eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌 5小时。反应完全后，向反应液中加入50mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(20mL)，饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色油状产物40-c(60.00mg，收率：54％)。
步骤3：化合物40的合成
将化合物40-c(60.00mg,96.37μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌0.8小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物40(15.00mg，收率：26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.51-8.45(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.95-7.86(m,1H),7.69(s,1H),7.47-7.40(m,2H),5.29-5.14(m,2H),4.65-4.57(m,1H),4.40-4.17(m,3H),2.79-2.52(m,4H),1.87-1.72(m,3H),1.65-1.50(m,3H)。
实施例41:化合物41
步骤1：化合物41-b的合成
将化合物41-a(10.00g,55.20mmol,1.00eq)溶于乙醇(120.00mL)，向其中加入H2SO4(4.60g,46.92mmol,2.50mL,0.85eq)。该反应液回流搅拌2小时。反应完全后，将反应液浓缩，之后加入乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸钠(100mL)，分液。有机相再用饱和碳酸钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，接着经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物41-b(11.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.12(d,J＝8.03Hz,1H),7.56-7.65(m,1H),7.44-7.53(m,1H),7.37(d,J＝7.53Hz,1H),4.18(q,J＝7.28Hz,2H),4.03(s,2H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物41-c的合成
将化合物41-b(12.60g,60.23mmol,1.00eq)溶于乙醇(130.00mL)，向其中加入亚硝酸异戊酯(8.04g,68.66mmol,9.24mL,1.14eq)，并将反应液升加热到60℃。接着向上述溶液中滴加由钠(1.52g,66.25mmol,1.57mL,1.10eq)和乙醇(63.00mL)制备的乙醇钠溶液。添加完毕，反应液保持60℃加热搅拌2小时。反应完全后，反应液冷却至20℃，并用2N稀盐酸调节pH至7，之后用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。有机相合并，经水(100mL)和盐水(100mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤。接着浓缩至大约剩30mL溶剂，过滤。滤饼用石油醚(100mL)洗两次，浓缩得到淡黄色固体产物41-c(8.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.75(s,1H),8.15-8.23(m,1H),7.81-7.88(m,1H),7.66-7.75(m,1H),7.53(dd,J＝1.00,7.53Hz,1H),4.21(q,J＝7.19Hz,2H),1.16-1.27(m,3H)。
步骤3：化合物41-d的合成
将化合物41-c(8.00g,33.59mmol,1.00eq)溶于二甘醇二甲醚(80.00mL)，在氮气保护下将上述溶液滴加入剧烈搅拌的钠氢(2.02g,50.39mmol,60％纯度,1.50eq)与二甘醇二甲醚(110.00mL)的混合液中。反应液缓慢升温至150℃，搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入200mL水，用乙酸乙酯(400mL)萃取。有机相经水(150mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩后，溶于热的石油醚中。上述溶液冷却至0℃，滤出析出的固体，浓缩得到淡黄色固体产物41-d(3.32g，收率：44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.04-8.11(m,1H),7.91(d,J＝8.53Hz,1H),7.76(t,J＝7.78Hz,1H),7.55(t,J＝7.53Hz,1H),4.48(q,J＝7.36Hz,2H),1.40(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤4：化合物41-e的合成
将化合物41-d(3.32g,17.37mmol,1.00eq)溶于70％的硫酸溶液(80.00mL)，得到的反应液在80℃下搅拌3.5小时。反应完全后，反应液中加入150mL冰水，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相经水(100mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到灰色固体产物41-e(1.50g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.09(d,J＝8.03Hz,1H),7.89(d,J＝8.53Hz,1H),7.74(t,J＝7.53Hz,1H),7.52(t,J＝7.53Hz,1H)。
步骤5：化合物41-f的合成
将化合物34-d(250.00mg,538.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入41-e(87.81mg,538.27μmol,1.00eq)、EDCI(141.37mg,737.43μmol,1.37eq)、HOBt(99.64mg,737.43μmol,1.37eq)和NMM(163.34mg,1.61mmol,177.54μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到淡黄色油状产物41-f(185.00mg，收率：50％)。LCMS m/z＝632.2[M+Na]+。
步骤6：化合物41-g的合成
将化合物41-f(185.00mg,303.50μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(378.32mg,1.17mmol,3.87eq)和TEMPO(9.55mg,60.70μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到无色油状产物41-g(36.00mg，收率：20％)。LCMS m/z＝630.2[M+Na]+。
步骤7：化合物41的合成
将化合物41-g(170.00mg,279.81μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.59g,40.25mmol,2.98mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物41(82.70mg，收率：54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.03Hz,1H),7.83-7.92(m,2H),7.74(t,J＝7.78Hz,1H),7.52-7.64(m,1H),7.48(t,J＝7.53Hz,1H),5.14-5.30(m,2H),4.62(q,J＝6.53Hz,1H),4.52(d,J＝13.05Hz,1H),3.98(d,J＝13.55Hz,1H),3.24(t,J＝11.54Hz,1H),3.02(t,J＝11.80Hz,1H),2.65-2.80(m,1H),2.59(dd,J＝6.78,16.31Hz,2H),1.88(br.s.,1H),1.75(br.s.,1H),1.48-1.66(m,2H)；LCMS m/z＝552.1[M+H]+。
实施例42:化合物42
步骤1：化合物42-b的合成
将化合物42-a(250.52mg,1.55mmol,1.03eq)和HATU(1.14g,3.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物7-a(235.82mg,1.50mmol,231.19μL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(581.58mg,4.50mmol,785.92μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物42-b(288.00mg，收率：50％)。LCMS m/z＝302.0[M+H]+。
步骤2：化合物42-c的合成
将化合物42-b(118.00mg,391.58μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(32.86mg,783.17μmol,2.00eq)溶于H2O(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物42-c(98.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝273.9[M+H]+。
步骤3：化合物42-d的合成
将化合物42-c(98.00mg,358.59μmol,1.02eq)和HATU(266.16mg,700.00μmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(123.66mg,350.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(135.70mg,1.05mmol,183.38μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物42-d(100.00mg，收率：46％)，LCMS m/z＝609.2[M+H]+。
步骤4：化合物42-e的合成
将化合物42-d(100.00mg,164.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(211.71mg,657.27μmol,4.00eq)和TEMPO(5.17mg,32.86μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌62小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物42-e(45.00mg，收率：45％)。LCMS m/z＝607.3[M+H]+。
步骤5：化合物42的合成
将化合物42-e(45.00mg,74.19μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物42(38.00mg，收率：88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(dd,J＝3.1,5.9Hz,2H),7.61-7.49(m,1H),7.29(dd,J＝3.3,6.0Hz,2H),5.40(d,J＝13.1Hz,1H),5.32-5.15(m,2H),4.63(q,J＝6.7Hz,1H),4.53(d,J＝12.8Hz,1H),3.36(t,J＝11.8Hz,1H),2.95(t,J＝11.9Hz,1H),2.82-2.71(m,1H),2.66-2.55(m,2H),1.84(br.s.,2H),1.71-1.50(m,2H)；LCMS m/z＝550.9[M+H]+。
实施例43:化合物43
步骤1：化合物43-a的合成
将化合物42-b(132.00mg,438.04μmol,1.00eq)溶于DMF(20mL)中，加入K2CO3(181.63mg,1.31mmol,3.00eq)和MeI(506.00mg,3.56mmol,221.93μL,8.14eq)，室温条件下继续搅拌2.5小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色油状产物43-a(150mg,粗品)。不经纯化，直接用于下一步。LCMS m/z＝316.0[M+H]+。
步骤2：化合物43-b的合成
将化合物43-a(126.15mg,400.00μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(33.57mg,800.00μmol,2.00eq)溶于H2O(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物43-b(150.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝287.9[M+H]+。
步骤3：化合物43-c的合成
将化合物43-b(114.92mg,400.00μmol,1.05eq)和HATU(288.97mg,760.00μmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(134.26mg,380.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(147.33mg,1.14mmol,199.10μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物43-c(200.00mg，收率：50％)。LCMS m/z＝623.3[M+H]+。
步骤4：化合物43-d的合成
将化合物43-c(200.00mg,321.23μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(413.87mg,1.28mmol,4.00eq)和TEMPO(10.10mg,64.25μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌72小时。反 应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到黄色油状产物43-d(16.00mg，收率：7％)。LCMS m/z＝621.1[M+H]+；643.1[M+Na]+。
步骤5：化合物43的合成
将化合物43-d(16.00mg,25.78μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物43(12.00mg，收率：76％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.79-7.68(m,2H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.47-7.32(m,2H),5.29(dd,J＝3.5,12.5Hz,2H),4.68(q,J＝6.9Hz,1H),4.57(d,J＝13.1Hz,1H),4.36–4.32(m.,1H),4.13–4.10(m.,1H),3.90(s,3H),3.25(t,J＝11.5Hz,1H),3.07-2.97(m,1H),2.82(dd,J＝5.5,16.6Hz,1H),2.69-2.62(m,2H),1.92(br.s.,1H),1.85-1.75(m,1H),1.74-1.59(m,2H)；LCMS m/z＝565.0[M+H]+。
实施例44:化合物44
步骤1：化合物44-b的合成
将化合物44-a(840.86mg,4.80mmol,1.20eq)和HATU(3.04g,8.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物7-a(628.84mg,4.00mmol,616.51μL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.55g,12.00mmol,2.10mL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物44-b(1.09g，收率：87％)。LCMS m/z＝315.0[M+H]+。
步骤2：化合物44-c的合成
将化合物44-b(475.00mg,1.51mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(126.80mg,3.02mmol,2.00eq)溶于H2O(5.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物44-c(483.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝286.9[M+H]+。
步骤3：化合物44-d的合成
将化合物44-c(372.23mg,1.30mmol,1.30eq)和HATU(760.46mg,2.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(353.31mg,1.00mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(387.72mg,3.00mmol,523.95μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物44-d(424.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝622.2[M+H]+。
步骤4：化合物44-e的合成
将化合物44-d(250.00mg,402.17μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(518.16mg,1.61mmol,4.00eq)和TEMPO(12.65mg,80.43μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌20小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物44-e(105.00mg，收率：26％)。LCMS m/z＝620.2[M+H]+；642.2[M+Na]+。
步骤5：化合物44的合成
将化合物44-e(100.00mg,161.39μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制 备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物44(39.00mg，收率：39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.13-7.07(m,1H),6.63(s,1H),5.31-5.16(m,2H),4.63(q,J＝7.0Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),3.75(s,3H),3.15-3.04(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.72(m,1H),2.64-2.54(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.61-1.54(m,2H)；LCMS m/z＝564.1[M+H]+。
实施例45:化合物45
步骤1：化合物45-b的合成
将化合物45-a(2.69g,20.99mmol,2.61mL,1.10eq)和HOBT(3.87g,28.62mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(90mL)中，加入EDCI(5.49g,28.62mmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物7-a(3.00g,19.08mmol,2.94mL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(4.93g,38.16mmol,6.66mL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色油状产物45-b(7.57g,粗品)。不经纯化直接用于下一步，LCMS m/z＝268.0[M+H]+。
步骤2：化合物45-c的合成
将化合物45-b(5.10g,19.08mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(50.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(1.60g,38.16mmol,2.00eq)溶于H2O(50.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入200mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物45-c(5.91g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝239.9[M+H]+。
步骤3：化合物45-d的合成
将化合物45-c(135.47mg,566.08μmol,1.00eq)和HOBT(114.72mg,849.12μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入EDCI(162.75mg,849.12μmol,1.50eq)，室温条件下搅拌15分钟。然后将化合物1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(146.32mg,1.13mmol,197.73μL,2.00eq)溶于二氯甲烷中，加入到上述溶液中在室温条件下继续搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入80mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物45-d(254.00mg，收率：78％)。LCMS m/z＝575.3[M+H]+；597.3[M+Na]+。
步骤4：化合物45-e的合成
将化合物45-d(226.00mg,393.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入碳酸氢钠溶液(165.21mg,1.97mmol,76.49μL,5.00eq)和DMP(333.64mg,786.63μmol,243.54μL,2.00eq)。该反应液在室温下搅拌0.5小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物45-e(171.00mg，收率：76％)。LCMS m/z＝573.2[M+H]+；595.3[M+Na]+。
步骤5：化合物45的合成
将化合物45-e(120.00mg,209.57μmol,1.00eq)溶于乙酸乙酯(5.00mL)，向其中加入HCl/EtOAc(7.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化，冻干后得到产物45(61.00mg，收率：56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.35(d,J＝12.0Hz,1H),3.92(d,J＝12.0Hz,1H),3.01(d,J＝12.0Hz,1H),2.67(td,J＝12.0Hz,6.0Hz 1H),2.53–2.55(m,2H),2.45-2.43(m,1H),1.72–1.52(m,7H),1.48–1.08(m.,7H)；LCMS m/z＝517.2[M+H]+；539.2[M+Na]+。
实施例46:化合物46
步骤1：化合物46-b的合成
将化合物34-d(250.00mg,538.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入46-a(46.34mg,538.27μmol,42.51μL,1.00eq)、EDCI(141.37mg,737.43μmol,1.37eq)、HOBt(99.64mg,737.43μmol,1.37eq)和NMM(163.34mg,1.61mmol,177.54μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物46-b(150.00mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.76-6.88(m,1H),6.68(d,J＝8.28Hz,1H),4.49-4.68(m,1H),4.07-4.41(m,5H),3.08-3.25(m,1H),2.54-2.80(m,3H),2.33-2.44(m,1H),1.71-1.78(m,3H),1.61(dd,J＝6.27,11.29Hz,1H),1.41-1.52(m,9H),1.22-1.33(m,1H),0.93-1.02(m,2H),0.71-0.80(m,2H)。LCMS m/z＝533.3[M+H]+。
步骤2：化合物46-c的合成
将化合物46-b(150.00mg,281.67μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(351.11mg,1.09mmol,3.87eq)和TEMPO(8.86mg,56.33μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物46-c(116.00mg，收率：71％)。LCMS m/z＝531.3[M+H]+。
步骤3：化合物46的合成
将化合物46-c(116.00mg,218.66μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.59g,31.45mmol,2.33mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物46(58.70mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(d,J＝7.53Hz,1H),7.51-7.66(m,1H),5.14-5.29(m,2H),4.60(q,J＝7.03Hz,1H),4.17-4.40(m,2H),3.10(br.s.,1H),2.70-2.79(m,1H),2.53-2.68(m,2H),2.44(br.s.,1H),1.91-2.02(m,1H),1.60-1.83(m,2H),1.20-1.57(m,2H),0.62-0.75(m,4H)；LCMS m/z＝475.1[M+H]+。
实施例47:化合物47
步骤1：化合物47-b的合成
将化合物34-d(250.00mg,538.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入47-a(53.89mg,538.27μmol,51.32μL,1.00eq)、EDCI(141.37mg,737.43μmol,1.37eq)、HOBt(99.64mg,737.43μmol,1.37eq)和NMM(163.34mg,1.61mmol,177.54μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物47-b(150.00mg，收率：45％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.76-6.87(m,1H),6.66(d,J＝8.03Hz,1H),4.58(d,J＝12.80Hz,1H),4.03-4.40(m,4H),3.75(d,J＝13.80Hz,1H),3.24(quin,J＝8.53Hz,1H),2.97(t,J＝12.67Hz,1H),2.71-2.79(m,1H),2.51-2.69(m,2H),2.28-2.40(m,3H),2.14(dd,J＝3.76,8.03Hz,2H),1.80-2.06(m,5H),1.54-1.65(m,2H),1.41-1.50(m,9H)。LCMS m/z＝569.3[M+Na]+。
步骤2：化合物47-c的合成
将化合物47-b(150.00mg,274.45μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(342.11mg,1.06mmol,3.87eq)和TEMPO(8.63mg,54.89μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物47-c(114.00mg，收率：70％)。LCMS m/z＝567.2[M+Na]+。
步骤3：化合物47的合成
将化合物47-c(114.00mg,209.35μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.43g,30.11mmol,2.23mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物47(53.40mg，收率：52％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(d,J＝7.03Hz,1H),7.57(tt,J＝7.28,10.79Hz,1H),5.13-5.28(m,2H),4.59(q,J＝6.53Hz,1H),4.24-4.38(m,1H),3.69(br.s.,2H),3.32(quin,J＝8.53Hz,1H),2.83-2.98(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.54-2.61(m,2H),2.30-2.44(m,1H),2.00-2.20(m,4H),1.80-1.94(m,1H),1.60-1.78(m,3H),1.22-1.46(m,2H)；LCMS m/z＝489.1[M+H]+。
实施例48:化合物48
步骤1：化合物48-b的合成
将化合物34-d(200.00mg,430.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(1.00mL)，向其中加入48-a(50.02mg,430.62μmol,53.79μL,1.00eq)、EDCI(113.09mg,589.95μmol,1.37eq)、HOBt(79.71mg,589.95μmol,1.37eq)和NMM(130.67mg,1.29mmol,142.03μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物48-b(94.00mg，收率：33％)。LCMS m/z＝563.3[M+H]+。
步骤2：化合物48-c的合成
将化合物48-b(94.00mg,167.08μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(208.28mg,646.60μmol,3.87eq)和TEMPO(5.25mg,33.42μmol,0.20eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物48-c(80.00mg，收率：62％)。LCMS m/z＝583.3[M+Na]+。
步骤3：化合物48的合成
将化合物48-c(70.00mg,124.87μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(2.05g,17.96mmol,1.33mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物48(22.70mg，收率：36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(br.s.,1H),7.51-7.65(m,1H),5.20(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.34(d,J＝13.05Hz,1H),3.86(d,J＝13.55Hz,1H),2.99(t,J＝12.05Hz,1H),2.70(dd,J＝10.79,16.81Hz,1H),2.57(d,J＝12.55Hz,1H),2.36-2.47(m,2H),2.20-2.35(m,2H),1.61-1.77(m,2H),1.18-1.53(m,8H),0.86(t,J＝6.78Hz,3H)；LCMS m/z＝505.1[M+H]+。
实施例49:化合物49
步骤1：化合物49-b的合成
将化合物34-d(250.00mg,538.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入49-a(61.44mg,538.27μmol,58.51μL,1.00eq)、EDCI(141.37mg,737.43μmol,1.37eq)、HOBt(99.64mg,737.43μmol,1.37eq)和NMM(163.34mg,1.61mmol,177.54μL,3.00eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物49-b(130.00mg，收率：40％)。LCMS m/z＝583.3[M+Na]+。
步骤2：化合物49-c的合成
将化合物49-b(130.00mg,231.90μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(289.07mg,897.46μmol,3.87eq)和TEMPO(10.94mg,69.57μmol,0.30eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到无色油状产物49-c(100.00mg，收率：71％)。LCMS m/z＝581.2[M+Na]+。
步骤3：化合物49的合成
将化合物49-c(100.00mg,179.03μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(2.94g,25.75mmol,1.91mL,143.85eq)。该反应液在27℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物49(18.20mg，收率：20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(d,J＝7.03Hz,1H),7.48-7.68(m,1H),5.12-5.30(m,2H),4.59(q,J＝6.53Hz,1H),4.25-4.40(m,1H),3.97(d,J＝13.05Hz,1H),2.82-3.07(m,2H),2.68-2.79(m,1H),2.53-2.64(m,2H),2.31-2.45(m,1H),1.21-1.81(m,13H)；LCMS m/z＝503.3[M+H]+。
实施例50:化合物50
步骤1：化合物50-b的合成
将化合物7-a(2.00g,12.72mmol,1.96mL,1.0eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，在0℃下向该溶液中一次性加入三乙胺(3.86g,38.16mmol,5.29mL,3.00eq)。然后化合物50-a(1.36g,12.72mmol,1.33mL,1eq)在0℃下逐滴加入到反应液中。反应液在0℃下搅拌2小时。再在20℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液用40mL水稀释，并用二氯甲烷萃取(50mL×3).合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～4:1)得到黄色油状产品50-b(2.20g，收率：76％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.46(d,J＝12.8Hz,1H),4.15(dq,J＝1.9,7.1Hz,2H),3.90(d,J＝13.3Hz,1H),3.12(t,J＝12.4Hz,1H),2.85-2.72(m,2H),2.59-2.48(m,1H),1.95(d,J＝12.4Hz,2H),1.75-1.55(m,2H),1.26(dt,J＝1.9,7.1Hz,3H),1.12(br.s.,6H)。
步骤2：化合物50-c的合成
将化合物50-b(500.00mg,2.20mmol,1.00eq)溶于THF(10.00mL)和H2O(10.00mL)，向该溶液中加入LiOH·H2O(276.90mg,6.60mmol,3.00eq)。室温条件(T＝10℃)下搅拌12小时。反应完全后，反应液用二氯甲烷(30mL×3)洗涤，接着水相用2N稀盐酸(10mL)调节pH＝3。水相用二氯甲烷萃取(30mL×3).合并有机相并用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到50-c(340.00mg，收率：78％)。产品直接用于下一步，不要用纯化，LCMS m/z＝200.1[M+1]+。
步骤3：化合物50-d的合成
将化合物1-n(203.92mg,577.16μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)。在氮气保护下向该溶液中加入化合物50-c(115.00mg,577.16μmol,1.00eq)、NMM(175.14mg,1.73mmol,190.37μL,3.00eq)、HOBt(106.84mg,790.72μmol,1.37eq)和EDCI(151.58mg,790.72μmol,1.37eq)。反应液在18℃下搅拌24小时.反应完全后，向反应液中加入20mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:0～1:1)得到无色油状产物50-d(520.00mg，收率：92％)。LCMS m/z＝535.1[M+H]+。
步骤4：化合物50-e的合成
将化合物50-d(230.00mg,430.28μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(536.35mg,1.67mmol,3.87eq)及TEMPO(20.30mg,129.08μmol,0.30eq)。该反应液在室温10℃下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入饱和NaHSO3(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(20mL×3)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得到无色油状产物50-e(200.00mg，收率：87％)。LCMS m/z＝533.1[M+H]+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(d,J＝7.70Hz,1H),7.50-7.69(m,1H),5.15-5.25(m,2H),4.58-4.71(m,1H),4.36(d,J＝12.59Hz,1H),3.95(d,J＝12.72Hz,1H),3.04(t,J＝12.29Hz,1H),2.80-2.92(m,1H),2.67-2.78(m,1H),2.52-2.64(m,2H),2.37-2.49(m,2H),1.37(s,9H),0.98(t,J＝5.56Hz,6H)。
步骤5：化合物50的合成
将化合物50-e(210.00mg,392.86μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，在0℃下向其中加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5.00mL,171.90eq)。该反应液在0℃-10℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物50(44.50mg，收率：24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(d,J＝7.53Hz,1H),7.52-7.61(m,1H),5.15-5.27(m,2H),4.58-4.69(m,1H),4.24-4.43(m,2H),3.00-3.10(m,1H),2.85-2.91(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.58(dd,J＝16.88,6.84Hz,4H),2.40-2.50(m,2H),0.98-1.01(m,6H)。
实施例51:化合物51
步骤1：化合物51-b的合成
将草酰氯(89.97g,708.79mmol,62.05mL,1.38eq)溶于四氢呋喃(250mL)，化合物51-a(56.59g,513.61mmol,52.40mL,1.00eq)溶于四氢呋喃(250mL)。将草酰氯的四氢呋喃溶液缓慢滴加至化合物51-a的四氢呋喃溶液中，滴加完毕后，反应液在50℃下搅拌48小时。反应结束后，反应液直接浓缩旋干得到51-b(131.41g,粗品)。
步骤2：化合物51-c的合成
将化合物51-b(131.41g,粗品)溶于二氯甲烷(300.00mL)，在0℃下缓慢向反应液中分批加入AlCl3(95.19g,713.90mmol,1.09eq)。滴加完后，反应液在40℃下搅拌1.5小时。反应结束后，上述反应液冷却至25℃并小心倒入搅拌的冰水(500.00mL)中，分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液(300mL)及饱和食盐水(500.00mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩即得粗品。粗品在二氯甲烷和环己烷(V:V＝1:1)中重结晶即得51-c(36.80g,粗品)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dt,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.47-7.37(m,2H)。
步骤3：化合物51-d的合成
将化合物51-c(2.00g,12.18mmol,1.0eq)溶于氨水(10.00mL)，在5～10℃下向反应液中加入过氧化氢(1.38g,12.18mmol,1.17mL,含量30％,1.00eq)。上述反应液在5～10℃下继续搅拌2小时。反应结束后，反应液过滤，滤饼用水(20.00mL)洗涤，然后干燥得到51-d(1.65g,粗品)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.97(dd,J＝1.1,7.2Hz,1H),7.99-7.95(m,1H),7.61-7.51(m,2H),7.31(br.s.,1H),5.80(br.s.,1H)。LCMS m/z 179.0[M+H]+。
步骤4：化合物51-e的合成
将化合物51-d(1.65g,9.26mmol,1.0eq)溶于1M氢氧化钠溶液(10.00mL)中，上述反应液在100℃下搅拌1小时。反应结束后，上述反应液冷却至室温，加入水(20.00mL)，接着用二氯甲烷萃取三次(30.00mL×3)，水相用6M盐酸调节pH至3～4，接着有白色沉淀析出，过滤干燥得到51-e(310.00mg，收率：19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.72-7.58(m,2H)。LCMS m/z 180.0[M+H]+。
步骤5：化合物51-f的合成
将化合物51-e(310.00mg,1.73mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)和四氢呋喃(5.00mL)，然后向反应液中缓慢滴加草酰氯(241.54mg,1.90mmol,166.58μL,1.10eq)及DMF(1.26mg,17.30μmol,1.33μL,0.01eq)，上述反应液接着在20℃下搅拌2小时。反应结束后，反应液直接在真空下浓缩得到51-f(340.00mg,粗品)。
步骤6：化合物51-g的合成
将化合物51-f(340mg,1.72mmol,1.0eq)和化合物7-a(405.60mg,2.58mmol,397.65μL,1.50eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，接着在0℃下向上述溶液中加入三乙胺(522.23mg,5.16mmol,715.38μL,3.00eq)，接着反应液继续在20℃下搅拌2小时。反应结束后，向上述反应液中加入水(50.00mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50.00mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1)得到51-g(460.00mg，收率：84％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(dt,J＝1.1,7.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),4.69-4.58(m,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.04(td,J＝3.5,13.8Hz,1H),3.30-3.12(m,2H),2.64(tt,J＝4.1,10.6Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.99-1.75(m,3H),1.30-1.25(m,3H)。LCMS m/z 319.0[M+H]+。
步骤7：化合物51-h的合成
将化合物51-g(460.00mg,1.44mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)的混合溶液中，接着向上述溶液中加入LiOH·H2O(90.63mg,2.16mmol,1.50eq)。上述反应液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液加入水(50.00mL)，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取三次，水相用6M盐酸调pH至3～4。然后用乙酸乙酯(30mL×3)反萃水相，有机相合并用饱和食盐水(60.00mL)洗涤，干燥，过滤，浓缩得到51-h(430.00mg,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.35(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.60-7.53(m,1H),4.45(d,J＝13.2Hz,1H),3.65-3.58(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.69-2.56(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.67-1.43(m,1H)。
步骤7：化合物51-i的合成
将化合物51-h(215.00mg,740.51μmol,1.00eq)和化合物1-n(261.63mg,740.51μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，向上述反应液中加入EDCI(194.48mg,1.01mmol,1.37eq)、HOBt(137.08mg,1.01mmol,1.37eq)和NMM(224.71mg,2.22mmol,244.25μL,3.00eq)。然后反应液在氮气氛围下18℃搅拌5小时。反应结束后，向上述反应液中加入水(50.00mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(50.00mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到51-i(210.00mg，收率：45％)。LCMS m/z 570.0[M-56+H]+。
步骤8：化合物51-j的合成
将化合物51-i(210.00mg,335.66μmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，向上述反应液中加入TEMPO(15.83mg,100.70μmol,0.30eq)和PIDA(418.41mg,1.30mmol,3.87eq)，接着上述反应液在氮气氛围下25℃搅拌64小时。反应结束后，向上述反应液中加入水(50.00mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水(60.00mL)洗涤，干燥，浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到51-j(170.00mg，收率：81％)。LCMS m/z 568.1[M-56+H]+。
步骤9：化合物51的合成
将化合物51-j(170.00mg,272.61μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.0mL)，向其中加入三氟乙酸(4.63g,40.65mmol,3.01mL,149.12eq)。该反应液在25℃搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物51(30.00mg，收率：19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50(d,J＝7.5Hz,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.51(m,2H),5.31-5.13(m,2H),4.67-4.51(m,2H),3.71(d,J＝13.4Hz,1H),3.19-3.08(m,1H),3.00(t,J＝11.9Hz,1H),2.81-2.69(m,1H),2.64-2.54(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.73-1.45(m,3H)。LCMS：568.1[M+H]+。
实施例52:化合物52
步骤1：化合物52-b的合成
将化合物52-a(15.00g,131.42mmol,14.29mL,1.00eq)、乙醇(70.00mL)和浓硫酸(1.84g,18.40mmol,1.00mL,98％,0.14eq)的混合液搅拌下回流5小时。反应完全后，将反应液浓缩，冷却至室温后边搅拌边缓慢加入碎冰(150mL)，并用二氯甲烷(200mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(150mL)和水(100mL)洗涤，接着经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到无色液体产物52-b(10.00g，收率：54％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.05-4.16(m,2H),2.70(q,J＝7.97Hz,1H),1.50-1.94(m,8H),1.24(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤2：化合物52-c的合成
将化合物52-b(2.00g,14.06mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(130.00mL)，在-78℃氮气保护下滴加入LDA(2M,7.03mL,1.00eq)。保持-78℃搅拌2小时后，向上述溶液加入MeI(3.50g,24.66mmol,1.54mL,1.75eq)，反应液在20℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液在0℃下加水淬灭，之后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相合并，经盐水(150mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到黄色液体产物52-c(1.70g，收率：77％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.12(q,J＝7.19Hz,2H),2.04-2.15(m,2H),1.62-1.74(m,4H),1.41-1.52(m,2H),1.21-1.29(m,6H)。
步骤3：化合物52-d的合成
将化合物52-c(537.00mg,3.44mmol,1.00eq)溶于甲醇(3.00mL)，向上述溶液中加入氢氧化钠溶液(2M,2.29mL,1.33eq)。反应液保持60℃搅拌16小时。反应完全后，反应液浓缩，用2N稀盐酸调节 pH至5，向此溶液加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有机相合并，经盐水(100mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色液体产物52-d(390.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝2.08-2.21(m,2H),1.71(d,J＝3.26Hz,4H),1.45-1.56(m,2H),1.28(s,3H)。
步骤4：化合物52-e的合成
将化合物52-d(370.00mg,2.89mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入7-a(545.20mg,3.47mmol,534.51μL,1.20eq)、EDCI(759.00mg,3.96mmol,1.37eq)、HOBt(534.98mg,3.96mmol,1.37eq)和NMM(876.97mg,8.67mmol,953.23μL,3.00eq)。该反应液在20℃下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物52-e(430.00mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.17-4.34(m,2H),4.14(q,J＝7.03Hz,2H),2.84-3.02(m,2H),2.47-2.58(m,1H),2.12-2.23(m,2H),1.92(dd,J＝2.64,13.18Hz,2H),1.51-1.71(m,8H),1.23-1.28(m,6H)。
步骤5：化合物52-f的合成
将化合物52-e(430.00mg,1.61mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(202.67mg,4.83mmol,3.00eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物52-f(390.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.24(br.s.,2H),2.98(br.s.,2H),2.54-2.66(m,1H),2.12-2.23(m,2H),1.97(dd,J＝3.01,13.55Hz,2H),1.55-1.74(m,8H),1.27(s,3H)。
步骤6：化合物52-g的合成
将化合物1-n(140.00mg,396.25μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入52-f(170.00mg,710.38μmol,1.79eq)、EDCI(104.07mg,542.87μmol,1.37eq)、HOBt(73.35mg,542.87μmol,1.37eq)和NMM(120.24mg,1.19mmol,130.70μL,3.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL水，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到无色油状产物52-g(170.00mg，收率：51％)。LCMS m/z＝575.1[M+H]+。
步骤7：化合物52-h的合成
将化合物52-g(170.00mg,295.85μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(368.79mg,1.14mmol,3.87eq)和TEMPO(13.96mg,88.76μmol,0.30eq)。反应液在15℃氮气保护下搅拌16小时后，加入TEMPO(17.85mg,113.49μmol,0.30eq)，并继续搅拌48小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到黄色油状产物52-h(140.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝573.2[M+H]+。
步骤8：化合物52的合成
将化合物52-h(140.00mg,193.16μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.83g,33.60mmol,2.49mL,173.95eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(中性条件)纯化，冻干后得到产物52(50.30mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.42(d,J＝7.03Hz,1H),7.48-7.64(m,1H),5.04-5.31(m,2H),4.52(q,J＝6.53Hz,1H),4.16(br.s.,2H),2.65-2.90(m,2H),2.54(br.s.,1H),2.05(d,J＝5.52Hz,2H),1.30-1.76(m,12H),1.18(s,3H)；LCMS m/z＝517.2[M+H]+。
实施例53:化合物53
步骤1：化合物53-b的合成
将化合物53-a(600mg,3.37mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰浴下加入草酰氯(855.51mg,6.74mmol,590.01μL,2.00eq)和DMF(123.16mg,1.69mmol,129.64μL,0.5eq)，在冰浴下搅拌10分钟后，升至室温搅拌1小时。反应完全后，将反应液浓缩，得到粗品53-b(670mg,粗品)。直接用于下一步，无需纯化。
步骤2：化合物53-c的合成
将化合物7-a(481.06mg,3.06mmol,471.63μL,2.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)中，冰浴下加入三乙胺(464.46mg,4.59mmol,636.25μL,3.00eq)，搅拌10min后，将53-b(300.00mg,1.53mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入到反应液中，升至室温搅拌15小时。反应完全后，将反应液浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到无色油状产物53-c(300mg，收率：59％)。LCMS m/z＝340.0[M+Na]+。
步骤3：化合物53-d的合成
LiOH·H2O(79.31mg,1.89mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)中，将其加到溶解化合物53-c(300.00mg,945.12μmol,1.00eq)的THF(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(30mL，v/v＝10:1)萃取。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物53-d(300.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝289.9[M+H]+。
步骤4：化合物53-e的合成
将化合物1-n(224.14mg,764.21μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(8mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)、EDCI(195.33mg,1.02mmol,2.00eq)、HOBt(137.68mg,1.02mmol,2.00eq)和化合物53-d(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌15小时。反应完全后，将反应液浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到无色油状产物53-e(270.00mg，收率：76％)。LCMS m/z＝625.3[M+H]+。
步骤5：化合物53-f的合成
将化合物53-e(270.00mg,432.24μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(974.57mg,3.03mmol,7.00eq)和TEMPO(67.97mg,432.24μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状产物53-f(210.00mg，收率：64％)。LCMS m/z＝623.1[M+H]+。
步骤7：化合物53的合成
将化合物53-f(210.00mg,337.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其加入TFA(4.00mL,54.03mmol,160.19eq)，该反应在室温下搅拌1小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(TFA条件)纯化，冻干，得到53(100.00mg，收率：52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.51(br.s.,1H),7.45-7.72(m,2H),7.17-7.41(m,2H),7.03(br.s.,1H),5.22(br.s.,2H),4.86(br.s.,1H),4.37-4.65 (m,2H),2.65-3.08(m,4H),1.82(br.s.,1H),0.95-1.67(m,13H)；LCMS m/z＝567.2[M+H]+。
实施例54:化合物54
步骤1：化合物54-b的合成
将化合物54-a(361.13mg,2.20mmol,1.10eq)和HATU(1.14g,3.00mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物7-a(314.42mg,2.00mmol,308.25μL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(775.44mg,6.00mmol,1.05mL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物54-b(892.00mg，收率：94％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.40(d,J＝13.3Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),3.83(d,J＝13.3Hz,1H),3.13(t,J＝11.7Hz,1H),2.60-2.48(m,2H),2.22-2.07(m,2H),1.98-1.52(m,11H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝304.0[M+H]+。
步骤2：化合物54-c的合成
将化合物54-b(473.98mg,1.00mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(62.94mg,1.50mmol,1.50eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物54-c(308.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝275.9[M+H]+。
步骤3：化合物54-d的合成
将化合物54-c(178.94mg,650.00μmol,1.30eq)和HATU(380.23mg,1.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(176.66mg,500.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(193.86mg,1.50mmol,261.97μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物54-d(233.00mg，收率：74％)。LCMS m/z＝633.1[M+Na]+。
步骤4：化合物54-e的合成
将化合物54-d(230.00mg,376.68μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(485.32mg,1.51mmol,4.00eq)和TEMPO(11.85mg,75.34μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌62小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物54-e(106.00mg，收率：43％)。LCMS m/z＝609.1[M+H]+；631.1[M+Na]+。
步骤5：化合物54的合成
将化合物54-e(106.00mg,174.18μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物54(80.00mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.45(m,1H),7.64-7.52(m,1H),5.22(d,J＝11.0Hz,2H),4.60(d,J＝7.0Hz,1H),4.41-4.25(m,2H),3.99(d,J＝13.1Hz,1H),3.12-2.98(m,1H),2.87-2.68(m,2H),2.63-2.55(m,2H),2.47–2.49(m.,1H),2.07–1.87(m.,4H),1.79–1.65(m,5H),1.61–1.49(m,2H),1.39-1.27(m,1H)；LCMS m/z＝575.1[M+Na]+。
实施例55:化合物55
步骤1：化合物55-b的合成
将化合物55-a(299.42mg,2.20mmol,1.10eq)和HATU(1.14g,3.00mmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物7-a(314.42mg,2.00mmol,308.25μL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(775.44mg,6.00mmol,1.05mL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物55-b(374.00mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.39(td,J＝3.5,13.1Hz,1H),4.16(q,J＝7.0Hz,2H),3.76-3.65(m,1H),3.16-3.02(m,2H),2.99-2.83(m,3H),2.79-2.67(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.01-1.88(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝275.9[M+H]+。
步骤2：化合物55-c的合成
将化合物55-b(192.70mg,700.00μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(58.74mg,1.40mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物55-c(193.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝247.8[M+H]+。
步骤3：化合物55-d的合成
将化合物55-c(81.66mg,600.00μmol,1.20eq)和HATU(380.23mg,1.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(176.66mg,500.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(193.86mg,1.50mmol,261.97μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物55-d(169.00mg，收率：53％)。LCMS m/z＝605.1[M+Na]+。
步骤4：化合物55-e的合成
将化合物55-d(168.00mg,288.40μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(371.57mg,1.15mmol,4.00eq)和TEMPO(9.07mg,57.68μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物55-e(126.00mg，收率：67％)。LCMS m/z＝603.1[M+Na]+。
步骤5：化合物55的合成
将化合物55-e(126.00mg,217.05μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物55(84.00mg，收率：72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.64-7.52(m,1H),5.22(d,J＝10.0Hz,1H),4.60(d,J＝7.0Hz,1H),4.32–4.25(m.,1H),3.76(d,J＝13.6Hz,1H),3.31–3.17(m,1H),3.05–2.92(m,1H),2.81-2.71(m,5H),2.67-2.55(m,2H),2.48-2.38(m.,1H),1.71(br.s.,2H),1.51-1.30(m,2H)；LCMS m/z＝525.1[M+H]+；547.1[M+Na]+。
实施例56:化合物56
步骤1：化合物56-b的合成
在氮气的保护下，将56-a(230.00mg,2.03mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入HOBt(376.55mg,2.79mmol,1.37eq)、EDCI(534.22mg,2.79mmol,1.37eq)、NMM(617.26mg,6.10mmol,670.93μL,3.00eq)，最后向其中加入底物7-a(415.72mg,2.64mmol,407.57μL,1.30eq)，反应在15℃下搅拌18小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各40毫升，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各50毫升洗一次，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到棕色液体56-b(243.00mg，收率：47％)。LCMS m/z＝252.9[M+H]+。
步骤2：化合物56-c的合成
将化合物56-b(240.00mg,951.36μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(6mL)中，然后将LiOH·H2O(36.46mg,1.52mmol,1.60eq)溶于水(6mL)中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取四次，合并的有机相用饱和食盐水各40毫升洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到黄色油状液体粗品56-c(186mg,粗品)。LCMS m/z＝224.9[M+H]+；247[M+Na]+。
步骤3：化合物56-d的合成
在氮气的保护下，将56-c(152.62mg,680.71μmol,1.30eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入HATU(398.19mg,1.05mmol,2.00eq)、N,N-二异丙基乙胺(203.02mg,1.57mmol,274.35μL,3.00eq)，最后向其中加入底物1-n(185.00mg,523.62μmol,1.00eq)，反应在15℃下搅拌16小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各20毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各30毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到棕色液体56-d(234.00mg，收率：80％)。LCMS m/z＝582.0[M+Na]+。
步骤4：化合物56-e的合成
将化合物56-d(234.00mg,418.22μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，在氮气的保护下加入PIDA(269.42mg,836.44μmol,2.00eq)和TEMPO(39.46mg,250.93μmol,0.60eq)。反应体系在15℃下搅拌60小时。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)和饱和食盐水(20mL)各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到棕色液体56-e(135.00mg，收率：58％)。LCMS m/z＝580[M+Na]+。
步骤7：化合物56的合成
化合物56-e(135.00mg,242.16μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中并在氮气保护下加入三氟乙酸(5.52g,48.43mmol,3.58mL,200.00eq)，体系在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，旋干然后用乙腈(20mL)溶解，向其中加入水(20mL)，混合均匀后冻干，得到56(58.00mg，收率：48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.07(s,1H),8.48(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.66(m,1H),6.81(s,1H),5.08-5.32(m,2H),4.55-4.67(m,1H),4.42(d,J＝13.05Hz,1H),4.12-4.21(m,2H),3.85(d,J＝13.55Hz,2H),3.15(t,J＝11.80Hz,1H),2.90(t,J＝11.80Hz,1H),2.67-2.79(m,1H),1.64-1.88(m,2H),1.42-1.59(m,2H)。
实施例57:化合物57
步骤1：化合物57-b的合成
将化合物7-a(314.42mg,2.00mmol,308.25μL,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(387.72mg,3.00mmol,523.95μL,1.50eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入化合物57-a(417.25mg,2.10mmol,1.05eq)。室温条件下继续搅拌1.5小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物57-b(612.00mg，收率：96％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.37(d,J＝13.1Hz,2H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),2.95(t,J＝11.5Hz,2H),2.59-2.47(m,1H),2.07-1.95(m,9H),1.91(dd,J＝3.0,13.6Hz,2H),1.77-1.59(m,8H),1.25(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS m/z＝342.1[M+Na]+。
步骤2：化合物57-c的合成
将化合物57-b(223.61mg,700.00μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(58.74mg,1.40mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物57-c(221.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝292.1[M+H]+。
步骤3：化合物57-d的合成
将化合物57-c(145.69mg,500.00μmol,1.00eq)和HATU(380.23mg,1.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(176.66mg,500.00μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(193.86mg,1.50mmol,261.97μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物57-d(303.00mg，收率：88％)。LCMS m/z＝627.2[M+H]+；649.2[M+Na]+。
步骤4：化合物57-e的合成
将化合物57-d(303.00mg,483.50μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(622.94mg,1.93mmol,4.00eq)和TEMPO(15.21mg,96.70μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物57-e(252.00mg，收率：77％)。LCMS m/z＝625.2[M+H]+；647.2[M+Na]+。
步骤5：化合物57的合成
将化合物57-e(252.00mg,403.42μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物57(174.00mg，收率：73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.46(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.51(m,1H),5.29-5.15(m,2H),4.61(q,J＝6.5Hz,1H),4.35(d,J＝12.5Hz,2H),2.86-2.71(m,4H),2.58(dd,J＝7.0,16.6Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),1.97(br.s.,3H),1.89(br.s.,6H),1.73-1.65(m,8H),1.45-1.34(m,2H)；LCMS m/z＝569.1[M+H]+；591.1[M+Na]+。
实施例58:化合物58
步骤1：化合物58-b的合成
在氮气的保护下，将58-a(300.00mg,1.67mmol,1.00eq)溶于DMF(5mL)中，然后向其中加入HATU 1.27g,3.34mmol,2.00eq)、N,N-二异丙基乙胺(647.49mg,5.01mmol,874.99μL,3.00eq)，最后向其中加入底物7-a(341.30mg,2.17mmol,334.61μL,1.30eq)。反应在20℃下搅拌18小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各20毫升，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)再萃取3次，合并的有机相用水和饱和食盐水各50毫升洗一次，然后干燥、旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～7:3)得到棕色液体58-b(187.00mg，收率：33％)。LCMS m/z＝318.9[M+H]+。
步骤2：化合物58-c的合成
将化合物58-b(186.00mg,584.19μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后将LiOH·H2O(27.98mg,1.17mmol,2.00eq)溶于水(5mL)中，把配好的的溶液缓慢加入58-b中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取四次，合并的有机相用饱和食盐水各20毫升洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到黄色油状液体粗品58-c(135.00mg,粗品)，LCMS m/z＝290.9[M+H]+。
步骤3：化合物58-d的合成
在氮气的保护下，将58-c(135.00mg,464.97μmol,1.20eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入HATU(294.66mg,774.95μmol,2.00eq)，N,N-二异丙基乙胺(150.23mg,1.16mmol,203.02μL,3.00eq)，最后向其中加入底物1-n(136.90mg,387.48μmol,1.00eq)，反应在15℃下搅拌58小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各20毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各30毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到无色液体58-d(135.00mg，收率：55％)。LCMS m/z＝626.1[M+H]+。
步骤4：化合物58-e的合成
将化合物58-d(135.00mg,215.78μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在氮气的保护下加入PIDA(208.51mg,647.34μmol,3.00eq)和TEMPO(23.75mg,151.05μmol,0.70eq)。反应体系在20℃下搅拌60小时。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，水(20mL)，饱和食盐水(20mL)各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到棕色液体58-e(101.00mg，收率：75％)。LCMS m/z＝624.1[M+H]+；646.1[M+H]+。
步骤5：化合物58的合成
化合物58-e(101.00mg,161.96μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中并在氮气保护下加入三氟乙酸(3.32g,29.15mmol,2.16mL,180.00eq)，体系在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，旋干然后用乙腈(20mL)溶解，向其中加入水(20mL)，混合均匀后冻干，得到58(20.00mg，收率：22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.53Hz,1H),8.09-8.23(m,2H),7.51-7.65(m,3H),5.14-5.31(m,2H),5.06(d,J＝13.55Hz,1H),4.62(q,J＝6.86Hz,1H),4.45(d,J＝13.05Hz,1H),2.90-3.07(m,1H),2.64-2.81(m,2H),2.59(dd,J＝7.03,16.56Hz,2H),1.84(br.s.,2H),1.48-1.71(m,2H)。
实施例59:化合物59
步骤1：化合物59-b的合成
将化合物59-a(200.00mg,1.09mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，0℃下向其中相继加入三乙胺(220.59mg,2.18mmol,302.18μL,2.00eq)和1-b(141.38mg,1.04mmol,115.88μL,0.95eq)。该反应液在10℃搅拌6小时后，补加1-b(44.65mg,327.00μmol,36.59μL,0.30eq)。上述反应液搅拌15小时之后补加1-b(100.00mg,732.44μmol,81.97μL,0.67eq)，并保持在10℃下继续反应0.5小时。反应完全后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到产物59-b(260.00mg，收率：72％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.21(br.s.,1H),8.00(d,J＝8.78Hz,1H),7.39(d,J＝2.01Hz,1H),7.25(d,J＝2.01Hz,1H),4.46(q,J＝7.28Hz,2H),1.42-1.51(m,12H)。
步骤2：化合物59-c的合成
将化合物59-b(260.00mg,916.30μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(57.67mg,1.37mmol,1.50eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物59-c(210.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.31(br.s.,1H),7.92(d,J＝8.53Hz,1H),7.42(d,J＝2.01Hz,1H),7.29(d,J＝2.51Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤3：化合物59-d的合成
将化合物59-c(210.00mg,821.27μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入7-a(142.02mg,903.40μmol,139.24μL,1.10eq)、EDCI(215.69mg,1.13mmol,1.37eq)、HOBt(152.03mg,1.13mmol,1.37eq)和NMM(249.22mg,2.46mmol,270.89μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝0～20％)得到无色油状产物59-d(190.00mg，收率：56％)。LCMS m/z＝395.1[M+H]+。
步骤4：化合物59-e的合成
将化合物59-d(190.00mg,481.15μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(40.38mg,962.30μmol,2.00eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×5)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物59-e(190.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝389.0[M+Na]+。
步骤5：化合物59-f的合成
将化合物59-e(190.00mg,517.94μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(201.29mg,569.73μmol,1.10eq)、EDCI(136.03mg,709.57μmol,1.37eq)、HOBt(95.88mg,709.57μmol,1.37eq)和NMM(157.17mg,1.55mmol,170.83μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到无色油状产物59-f(220.00 mg，收率：60％)。LCMS m/z＝702.2[M+H]+。
步骤6：化合物59-g的合成
将化合物59-f(220.00mg,313.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(390.58mg,1.21mmol,3.87eq)和TEMPO(14.78mg,94.00μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时后，补加TEMPO(49.27mg,313.33μmol,1.00eq)，反应继续搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到无色油状产物59-g(140.00mg，收率：56％)。LCMS m/z＝700.3[M+H]+。
步骤7：化合物59的合成
将化合物59-g(140.00mg,199.97μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.49g,39.34mmol,2.91mL,196.71eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物59(50.40mg，收率：39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.11(s,1H),8.49(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),7.39(d,J＝2.01Hz,1H),7.32(dd,J＝2.26,8.28Hz,1H),7.16(d,J＝8.53Hz,1H),5.15-5.30(m,2H),4.62(q,J＝7.03Hz,1H),4.30(d,J＝13.05Hz,1H),3.98(d,J＝13.05Hz,1H),3.20(t,J＝12.30Hz,1H),2.71-2.93(m,2H),2.53-2.65(m,2H),1.73-1.85(m,2H),1.45-1.69(m,2H),1.33(s,9H)；LCMS m/z＝644.0[M+H]+。
实施例60:化合物60
步骤1：化合物60-b的合成
将化合物60-a(6.00g,30.68mmol,4.32mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(80.00mL)，向其中相继加入三乙胺(6.21g,61.36mmol,8.51mL,2.00eq)和1-b(5.03g,36.82mmol,4.12mL,1.20eq)。该反应液在15℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(250mL)和二氯甲烷(250mL)萃取。有机相经盐酸溶液(1N,250mL)和盐水(250mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到淡黄色固体产物60-b(8.00g，收率：86％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.34(br.s.,1H),8.37(d,J＝9.03Hz,1H),7.65(d,J＝2.01Hz,1H),7.59(d,J＝9.03Hz,1H),4.46(q,J＝7.28Hz,2H),1.45(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤2：化合物60-c的合成
将化合物60-b(600.00mg,2.03mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(127.77mg,3.04mmol,1.50eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物60-c(290.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.39(br.s.,1H),8.28(d,J＝8.78Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(d,J＝8.78Hz,1H)。
步骤3：化合物60-d的合成
将化合物60-c(430.00mg,1.61mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入7-a(253.11mg,1.61mmol,248.15μL,1.00eq)、EDCI(422.83mg,2.21mmol,1.37eq)、HOBt(298.03mg,2.21mmol,1.37eq)和NMM(488.55mg,4.83mmol,531.04μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌14小时。反应 完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物60-d(260.00mg，收率：38％)。LCMS m/z＝407.0[M+H]+。
步骤4：化合物60-e的合成
将化合物60-d(260.00mg,639.17μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(40.23mg,958.75μmol,1.50eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物60-e(230.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝379.0[M+H]+。
步骤5：化合物60-f的合成
将化合物1-n(236.02mg,668.02μmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入60-e(230.00mg,607.29μmol,1.00eq)、EDCI(159.49mg,831.99μmol,1.37eq)、HOBt(112.42mg,831.99μmol,1.37eq)和NMM(184.28mg,1.82mmol,200.31μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到产物60-f(260.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝714.1[M+H]+。
步骤6：化合物60-g的合成
将化合物60-f(210.00mg,294.11μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(366.62mg,1.14mmol,3.87eq)和TEMPO(13.87mg,88.23μmol,0.30eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌15小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到产物60-g(160.00mg，收率：70％)。LCMS m/z＝712.2[M+H]+。
步骤7：化合物60的合成
将化合物60-g(160.00mg,224.72μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.50mL)，向其中加入三氟乙酸(5.04g,44.20mmol,3.27mL,196.71eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物60(45.00mg，收率：31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.65(s,1H),8.49(d,J＝7.53Hz,1H),7.87(d,J＝2.01Hz,1H),7.78-7.85(m,1H),7.51-7.67(m,2H),5.14-5.30(m,2H),4.61(q,J＝6.02Hz,1H),4.28(d,J＝13.05Hz,1H),3.84(d,J＝13.55Hz,1H),3.17(t,J＝11.80Hz,1H),2.65-2.88(m,2H),2.53-2.64(m,2H),1.78(d,J＝9.54Hz,2H),1.44-1.67(m,2H)；LCMS m/z＝656.1[M+H]+。
实施例61:化合物61
步骤1：化合物61-b的合成
将化合物61-a(2.00g,23.49mmol,2.33mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中相继加入三乙胺(4.75g,46.98mmol,6.51mL,2.00eq)和1-b(3.85g,28.19mmol,3.16mL,1.20eq)。该反应液在20℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(150mL)和乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相经水(150mL)和盐水(150mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物61-b(4.20g，收率：95％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.05(br.s.,1H),4.34(q,J＝7.28Hz,2H),4.23(sxt,J＝7.08Hz,1H),1.97-2.09(m,2H),1.57-1.77(m,4H),1.47(qd,J＝6.38,12.49Hz,2H),1.38(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物61-c的合成
将化合物61-b(500.00mg,2.70mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(339.88mg,8.10mmol,3.00eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液20℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物61-c(290.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.29(br.s.,1H),4.21(sxt,J＝6.98Hz,1H),1.98-2.11(m,2H),1.60-1.81(m,4H),1.47-1.60(m,2H)。
步骤3：化合物61-d的合成
将化合物61-c(145.00mg,922.57μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入7-a(145.04mg,922.57μmol,142.20μL,1.00eq)、EDCI(242.29mg,1.26mmol,1.37eq)、HOBt(170.78mg,1.26mmol,1.37eq)和NMM(279.95mg,2.77mmol,304.29μL,3.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物61-d(166.00mg，收率：58％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.16(d,J＝5.52Hz,1H),4.81(td,J＝3.42,13.74Hz,1H),4.33(td,J＝3.39,13.55Hz,1H),4.10-4.22(m,3H),3.35(ddd,J＝2.76,11.04,13.55Hz,1H),2.89-3.00(m,1H),2.51-2.63(m,1H),1.99(dd,J＝3.26,13.30Hz,4H),1.54-1.86(m,6H),1.39-1.52(m,2H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤4：化合物61-e的合成
将化合物61-d(166.00mg,560.13μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(35.25mg,840.20μmol,1.50eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液20℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物61-e(160.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝268.9[M+H]+。
步骤5：化合物61-f的合成
将化合物61-e(160.00mg,596.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入1-n(210.69mg,596.33μmol,1.00eq)、EDCI(156.61mg,816.97μmol,1.37eq)、HOBt(110.39mg,816.97μmol,1.37eq)和NMM(180.95mg,1.79mmol,196.69μL,3.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到淡黄色油状产物61-f(200.00mg，收率：45％)。LCMS m/z＝626.3[M+Na]+。
步骤6：化合物61-g的合成
将化合物61-f(200.00mg,331.35μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(413.03mg,1.28mmol,3.87eq)和TEMPO(15.63mg,99.41μmol,0.30eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到淡黄色油状产物61-g(130.00mg，收率：55％)。LCMS m/z＝624.2[M+Na]+。
步骤7：化合物61的合成
将化合物61-g(130.00mg,216.09μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.60mL)，向其中加入三氟乙酸(3.54g,31.08mmol,2.30mL,143.85eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩、冻干后得到产物61(95.30mg，收率：81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.64(d,J＝7.03Hz,1H),8.47(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.69(m,1H),5.13-5.30(m,2H),4.60(q,J＝6.53Hz,1H),4.21(d,J＝13.05Hz,1H),3.96-4.09(m,1H),3.64(d,J＝13.55Hz,2H),3.05(t,J＝12.05Hz,1H),2.65-2.79(m,2H),2.58(dd,J＝7.03,17.07Hz,1H),1.35-1.87(m,12H)；LCMS m/z＝546.1[M+H]+。
实施例62:化合物62
步骤1：化合物62-b的合成
将化合物62-a(100.00mg,883.39μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中相继加入三乙胺(178.78mg,1.77mmol,244.90μL,2.00eq)和1-b(144.73mg,1.06mmol,118.63μL,1.20eq)。该反应液在10℃搅拌14小时。反应完全后，加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到无色油状产物62-b(170.00mg，收率：89％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.11(br.s.,1H),4.34(q,J＝7.03Hz,2H),3.29-3.41(m,2H),1.72-1.86(m,3H),1.46-1.67(m,6H),1.39(t,J＝7.28Hz,3H),1.12(br.s.,2H)。
步骤2：化合物62-c的合成
将化合物62-b(170.00mg,797.11μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(50.17mg,1.20mmol,1.50eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物62-c(150.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物62-d的合成
将化合物62-c(150.00mg,809.85μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入7-a(140.05mg,890.84μmol,137.30μL,1.10eq)、EDCI(212.69mg,1.11mmol,1.37eq)、HOBt(149.91mg,1.11mmol,1.37eq)和NMM(245.75mg,2.43mmol,267.12μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物62-d(190.00mg，收率：70％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.19(br.s.,1H),4.82(d,J＝13.80Hz,1H),4.28-4.39(m,1H),4.15(q,J＝7.11Hz,2H),3.33-3.41(m,1H),3.25-3.33(m,2H),2.91-3.02(m,1H),2.51-2.64(m,1H),1.99(dd,J＝3.64,13.68Hz,2H),1.65-1.88(m,5H),1.46-1.65(m,6H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H),1.12(d,J＝3.51Hz,2H)。
步骤4：化合物62-e的合成
将化合物62-d(190.00mg,585.66μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(36.86mg,878.49μmol,1.50eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×5)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物62-e(180.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物62-f的合成
将化合物62-e(180.00mg,607.37μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(214.59mg,607.37μmol,1.00eq)、EDCI(159.51mg,832.10μmol,1.37eq)、HOBt(112.43mg,832.10μmol,1.37eq)和NMM(184.31mg,1.82mmol,200.34μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到无色油状产物62-f(230.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝654.3[M+Na]+。
步骤6：化合物62-g的合成
将化合物62-f(230.00mg,364.13μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(453.89mg,1.41mmol,3.87eq)和TEMPO(17.18mg,109.24μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌14小时后，补加TEMPO(34.36mg,218.48μmol,0.60eq)，并继续反应3小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～1:1)得到淡黄色油状产物62-g(140.00mg，收率：55％)。LCMS m/z＝652.3[M+Na]+。
步骤7：化合物62的合成
将化合物62-g(140.00mg,222.35μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.70mL)，向其中加入三氟乙酸(3.65g,31.99mmol,2.37mL,143.85eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物62(97.00mg，收率：76％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(t,J＝5.27Hz,1H),8.46(d,J＝7.03Hz,1H),7.50-7.68(m,1H),5.13-5.29(m,2H),4.60(q,J＝6.86Hz,1H),4.22(d,J＝13.05Hz,1H),3.70(br.s.,2H),3.01-3.20(m,3H),2.64-2.79(m,2H),2.58(dd,J＝7.03,17.07Hz,1H),1.73(br.s.,5H),1.35-1.62(m,8H),1.06(br.s.,2H)；LCMS m/z＝574.1[M+H]+。
实施例63:化合物63
步骤1：化合物63-b的合成
将化合物63-a(200.00mg,2.02mmol,1.00eq)和三乙胺(715.41mg,7.07mmol,980.02μL,3.50eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，并在10℃下搅拌0.5小时。向上述溶液中加入1-b(330.41mg,2.42mmol,270.83μL,1.20eq)，反应液保持10℃搅拌15小时。反应完全后，加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到无色油状产物63-b(270.00mg，收率：65％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.14(br.s.,1H),4.35(q,J＝7.03Hz,2H),3.29(t,J＝6.65Hz,2H),2.03-2.15(m,1H),1.72-1.84(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.39(t,J＝7.15Hz,3H),1.14-1.30(m,2H)。
步骤2：化合物63-c的合成
将化合物63-b(270.00mg,1.36mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(8.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(85.29mg,2.03mmol,1.50eq)溶于H2O(8.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物63-c(230.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物63-d的合成
将化合物63-c(230.00mg,1.34mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入7-a(232.34mg,1.48mmol,227.78μL,1.10eq)、EDCI(352.85mg,1.84mmol,1.37eq)、HOBt(248.71mg,1.84mmol,1.37eq)和NMM(407.70mg,4.03mmol,443.15μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干 燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物63-d(250.00mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.21(br.s.,1H),4.75-4.86(m,1H),4.28-4.38(m,1H),4.15(q,J＝7.19Hz,2H),3.35(ddd,J＝2.76,11.04,13.55Hz,1H),3.23(t,J＝6.78Hz,2H),2.90-3.03(m,1H),2.52-2.63(m,1H),2.03-2.13(m,1H),1.99(dd,J＝3.51,13.55Hz,2H),1.69-1.86(m,4H),1.49-1.67(m,4H),1.15-1.31(m,5H)。
步骤4：化合物63-e的合成
将化合物63-d(250.00mg,805.44μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(50.69mg,1.21mmol,1.50eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物63-e(220.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物63-f的合成
将化合物63-e(160.00mg,566.71μmol,1.11eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)、EDCI(133.80mg,697.97μmol,1.37eq)、HOBt(94.31mg,697.97μmol,1.37eq)和NMM(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到无色油状产物63-f(210.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝618.3[M+H]+。
步骤6：化合物63-g的合成
将化合物63-f(210.00mg,340.01μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(423.83mg,1.32mmol,3.87eq)和TEMPO(16.04mg,102.00μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到淡黄色油状产物63-g(150.00mg，收率：66％)。LCMS m/z＝616.3[M+H]+。
步骤7：化合物63的合成
将化合物63-g(150.00mg,243.66μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.20mL)，向其中加入三氟乙酸(4.00g,35.05mmol,2.60mL,143.85eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物63(91.00mg，收率：67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.68(t,J＝5.52Hz,1H),8.47(d,J＝7.03Hz,1H),7.46-7.68(m,1H),5.12-5.30(m,2H),4.60(q,J＝6.69Hz,1H),4.22(d,J＝13.05Hz,1H),3.69(d,J＝13.05Hz,1H),2.96-3.14(m,3H),2.65-2.79(m,2H),2.58(dd,J＝7.03,17.07Hz,1H),2.47(br.s.,1H),1.95-2.09(m,1H),1.60-1.80(m,4H),1.38-1.58(m,6H),1.10-1.25(m,2H)；LCMS m/z＝560.1[M+H]+。
实施例64:化合物64
步骤1：化合物64-a的合成
将化合物1-d(1.00g,4.52mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(1.37g,13.56mmol,1.49mL,3.00eq)、HOBt(836.72mg,6.19mmol,1.37eq)、EDCI(1.19g,6.19mmol,1.37eq)和化合物7-a(852.66mg,5.42mmol,835.94μL,1.20eq)，该反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，然后用饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)纯化，得到无色油状产物64-a(1.11g，收率：68％)。LCMS m/z＝361.2[M+H]+。
步骤2：化合物64-b的合成
将化合物64-a(900mg,2.50mmol,1.00eq)溶于DMF(20.00mL)中，向其加入Cs2CO3(2.44g,7.5mmol,3.00eq)，室温下搅拌10min后，将碘甲烷(532.28mg,3.75mmol,233.46μL,1.50eq)加入到反应液中，室温搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到无色油状产物64-b(760mg，收率：77％)。LCMS m/z＝375.3[M+H]+。
步骤3：化合物64-c的合成
LiOH·H2O(166.69mg,6.96mmol,3.00eq)溶于水(8.00mL)中，将其加到溶解化合物64-b(870.00mg,2.32mmol,1.00eq)的THF(8.00mL)里，该反应在室温下搅拌3小时。反应完全后，向反应液中加入水(30mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×3，v/v＝10:1)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到64-c(822.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝347.2[M+H]+。
步骤4：化合物64-d的合成
将化合物64-c(247.09mg,713.26μmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)、EDCI(195.33mg,1.02mmol,2.00eq)、HOBt(137.68mg,1.02mmol,2.00eq)和化合物1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:4)纯化，得到无色油状产物64-d(276.00mg，收率：71％)。LCMS m/z＝682.3[M+H]+。
步骤5：化合物64-e的合成
将化合物64-d(276.00mg,404.86μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(504.67mg,1.57mmol,3.87eq)和TEMPO(63.66mg,404.86μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌64小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5)纯化，得到黄色油状产物64-e(215.00mg，收率：64％)。LCMS m/z＝680.1[M+H]+。
步骤7：化合物64的合成
将化合物64-e(215.00mg,316.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入TFA(4.61mL,62.22mmol,196.71eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(TFA条件)纯化，冻干，得到64(105.00mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.40-8.58(m,1H),7.50-7.60(m,2H),7.24-7.39(m,2H),7.08-7.15(m,1H),5.12-5.32(m,2H),4.52-4.67(m,1H),4.30(br d,J＝9.54Hz,1H),3.79-3.96(m,1H),3.71(br d,J＝13.80Hz,1H),3.12-3.20(m,3H),2.87(br t,J＝12.42Hz,1H),2.70-2.79(m,1H),2.57(br dd,J＝6.53,16.31Hz,2H),1.77(br d,J＝16.06Hz,2H),1.47-1.64(m,2H),1.32-1.38(m,9H)；LCMS m/z＝624.1[M+H]+。
实施例65:化合物65
步骤1：化合物65-b的合成
将化合物65-a(2.00g,13.40mmol,2.11mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，0℃下向其中相继加入三乙胺(2.71g,26.80mmol,3.71mL,2.00eq)和1-b(2.20g,16.08mmol,1.80mL,1.20eq)。该反应液在15℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到淡黄色固体产物65-b(3.00g，收率：90％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.88(br.s.,1H),7.57(d,J＝8.78Hz,2H),7.40(d,J＝8.78Hz,2H),4.36-4.47(m,2H),1.43(t,J＝7.15Hz,3H),1.32(s,9H)。
步骤2：化合物65-c的合成
将化合物65-b(1.00g,4.01mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(504.91mg,12.03mmol,3.00eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物65-c(890.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物65-d的合成
将化合物65-c(890.00mg,4.02mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入7-a(758.38mg,4.82mmol,743.51μL,1.20eq)、EDCI(1.06g,5.51mmol,1.37eq)、HOBt(744.64mg,5.51mmol,1.37eq)和NMM(1.22g,12.06mmol,1.33mL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到产物65-d(780.00mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.12(br.s.,1H),7.52(d,J＝8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.78Hz,2H),4.89-4.99(m,1H),4.39(td,J＝3.45,13.43Hz,1H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),3.45(ddd,J＝2.76,10.98,13.61Hz,1H),2.99-3.09(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.03(dd,J＝3.26,13.55Hz,2H),1.73-1.92(m,2H),1.32(s,9H),1.27(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤4：化合物65-e的合成
将化合物65-d(770.00mg,2.14mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(269.38mg,6.42mmol,3.00eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物65-e(700.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.23(s,1H),7.53(d,J＝8.78Hz,2H),7.38(d,J＝8.53Hz,2H),4.89(d,J＝13.80Hz,1H),4.34-4.43(m,1H),3.43-3.53(m,1H),3.03-3.13(m,1H),2.63-2.73(m,1H),2.02-2.12(m,2H),1.78-1.86(m,2H),1.32(s,9H)
步骤5：化合物65-f的合成
将化合物65-e(300.00mg,902.55μmol,1.77eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)、EDCI(133.80mg,697.97μmol,1.37eq)、HOBt(94.31mg,697.97μmol,1.37eq)和NMM(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到无色油状产物65-f(280.00mg，收率：75％)。LCMS m/z＝668.1[M+H]+。
步骤6：化合物65-g的合成
将化合物65-f(280.00mg,419.36μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(522.74mg,1.62mmol,3.87eq)和TEMPO(19.78mg,125.81μmol,0.30eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌16小时后，补加TEMPO(19.78mg,125.81μmol,0.30eq)，并继续搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到淡黄色油状产物65-g(200.00mg，收率：66％)。LCMS m/z＝666.1[M+H]+。
步骤7：化合物65的合成
将化合物65-g(200.00mg,300.45μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入三氟乙酸(5.96g,52.26mmol,3.87mL,173.95eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物65(109.20mg，收率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.67(s,1H),8.48(d,J＝6.53Hz,1H),7.49-7.66(m,3H),7.35(d,J＝8.53Hz,2H),5.14-5.30(m,2H),4.61(q,J＝6.02Hz,1H),4.28(d,J＝12.55Hz,1H),3.76(d,J＝13.05Hz,1H),3.14(t,J＝11.54Hz,1H),2.69-2.87(m,2H),2.59(dd,J＝7.03,17.07Hz,2H),1.68-1.84(m,2H),1.44-1.65(m,2H),1.26(s,9H)；LCMS m/z＝610.1[M+H]+。
实施例66:化合物66
步骤1：化合物66-b的合成
将化合物7-a(2.00g,12.72mmol,1.96mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，0℃下向其中相继加入三乙胺(2.57g,25.44mmol,3.53mL,2.00eq)和66-a(2.10g,22.22mmol,1.72mL,1.75eq)。该反应液在10℃搅拌18小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)得到无色油状产物66-b(2.30g，收率：84％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.14(q,J＝7.11Hz,2H),3.90-4.10(m,2H),3.64-3.72(m,3H),2.90(t,J＝11.67Hz,2H),2.45(tt,J＝3.89,10.92Hz,1H),1.88(d,J＝11.80Hz,2H),1.56-1.70(m,2H),1.25(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物66-c的合成
将化合物66-b(300.00mg,1.39mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(87.72mg,2.09mmol,1.50eq)溶于水(10.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物66-c(260.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ3.92-4.18(m,2H),3.62-3.73(m,3H),2.93(t,J＝11.54Hz,2H),2.45-2.57(m,1H),1.93(d,J＝11.80Hz,2H),1.58-1.76(m,2H)。
步骤3：化合物66-d的合成
将化合物66-c(130.00mg,694.48μmol,1.23eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.52μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.52μmol,1.37eq)和N-甲基吗啡啉(171.78mg,1.70mmol,186.71μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到无色油状产物66-d(200.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝545.1[M+Na]+。
步骤4：化合物66-e的合成
将化合物66-d(200.00mg,382.78μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(477.15mg,1.48mmol,3.87eq)和TEMPO(18.06mg,114.83μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌 15小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～1:1)得到淡黄色油状产物66-e(140.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝543.1[M+Na]+。
步骤5：化合物66的合成
将化合物66-e(118.00mg,226.72μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.80mL)，向其中加入三氟乙酸(369.60mg,3.24mmol,240.00μL,14.30eq)。该反应液在0℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物66(61.90mg，收率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),5.13-5.28(m,2H),4.59(q,J＝7.03Hz,1H),3.94(d,J＝10.04Hz,2H),3.58(s,3H),2.69-2.91(m,3H),2.57(dd,J＝6.78,16.81Hz,1H),2.31-2.44(m,1H),1.67(br.s.,2H),1.40(q,J＝11.54Hz,2H)；LCMS m/z＝465.0[M+H]+。
实施例67:化合物67
步骤1：化合物67-a的合成
将化合物7-a(4.00g,25.44mmol,3.92mL,1.00eq)溶于四氢呋喃(80mL)中，加入CDI(4.54g,27.98mmol,1.10eq)，在加热至回流条件下继续搅拌16小时。反应完全后直接旋干，得到黄色油状物。将其溶于二氯甲烷(150mL)中，用水(150×2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到黄色油状产物67-a(6.27g,粗品)，产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝252.0[M+H]+。
步骤2：化合物67-b的合成
将化合物67-a(6.20g,24.67mmol,1.00eq)溶于乙腈(46.00mL)，向上述溶液中加入碘甲烷(15.26g,107.51mmol,6.69mL,4.36eq)。该反应液在25℃搅拌17小时。反应完全后直接旋干，得到黄色油状物67-b(9.18g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)d 10.00(s,1H),7.73(s,1H),7.66(s,1H),4.24(s,3H),4.13(q,J＝7.11Hz,2H),4.06(d,J＝14.81Hz,2H),3.49(t,J＝11.17Hz,2H),2.60-2.72(m,1H),2.09(dd,J＝3.64,13.93Hz,2H),1.77-1.91(m,2H),1.25(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤3：化合物67-c的合成
将化合物67-b(983.05mg,2.50mmol,1.00eq)溶于三氟乙醇(5mL)中，加入三乙胺(252.98mg,2.50mmol,346.55μL,1.00eq)，在室温条件下继续搅拌38小时。反应完全后直接旋干，然后经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:1)得到黄色油状产物67-c(689.00mg，收率：97％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.57-4.41(m,2H),4.16(q,J＝7.3Hz,2H),4.06(t,J＝16.7Hz,2H),3.09-2.90(m,2H),2.50(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),1.94(br.s.,2H),1.76-1.62(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS m/z＝283.9[M+H]+。
步骤4：化合物67-d的合成
将化合物67-c(424.86mg,1.50mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(125.88mg,3.00mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)的溶液。该反应液在25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入水(30mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物67-d(415.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物67-e的合成
将化合物67-d(382.79mg,1.50mmol,1.50eq)和HATU(760.46mg,2.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(15mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(353.31mg,1.00mmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(387.72mg,3.00mmol,523.95μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌72小时。反应完全后，向反应液中加入水(150mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、 浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物67-e(540.00mg，收率：74％)。LCMS m/z＝613.1[M+Na]+。
步骤6：化合物67-f的合成
将化合物67-e(540.00mg,914.49μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.18g,3.66mmol,4.00eq)和TEMPO(28.76mg,182.90μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌72小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(80mL×3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物67-f(342.00mg，收率：61％)。LCMS m/z＝611.1[M+Na]+。
步骤7：化合物67合成
将化合物67-f(342.00mg,581.17μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完全后，将反应液旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物67(174.00mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.54(m,1H),5.30-5.14(m,2H),4.70(q,J＝9.0Hz,2H),4.61(q,J＝6.5Hz,1H),3.96(br.s.,2H),3.02-2.82(m,2H),2.79-2.71(m,1H),2.59(dd,J＝6.8,16.8Hz,1H),2.48-2.40(m,1H),1.73(br.s.,2H),1.51-1.39(m,2H)；LCMS m/z＝533.0[M+H]+；554.9[M+Na]+。
实施例68:化合物68
步骤1：化合物68-a的合成
将化合物7-a(1.00g,6.36mmol,980.39μL,1.00eq)和三乙胺(1.29g,12.72mmol,1.76mL,2.00eq)溶于二氯甲烷(50.00mL)，向上述溶液中加入30-a(1.33g,10.81mmol,1.51mL,1.70eq)。该反应液在18℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物68-a(1.50g，收率：73％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.91(m,1H),4.14(q,J＝7.03Hz,2H),4.07(d,J＝16.06Hz,2H),2.87(t,J＝11.54Hz,2H),2.44(tt,J＝3.83,10.98Hz,1H),1.88(d,J＝11.54Hz,2H),1.55-1.70(m,2H),1.17-1.32(m,9H)。
步骤2：化合物68-b的合成
将化合物68-a(1.40g,5.75mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(25.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(362.17mg,8.63mmol,1.50eq)溶于水(25.00mL)的溶液。该反应液18℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色固体产物68-b(1.05g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.92(spt,J＝6.19Hz,1H),3.95-4.19(m,2H),2.90(t,J＝11.42Hz,2H),2.51(tt,J＝3.83,10.85Hz,1H),1.83-1.98(m,2H),1.57-1.74(m,2H),1.24(d,J＝6.27Hz,6H)。
步骤3：化合物68-c的合成
将化合物68-b(304.62mg,1.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入1-n(500.00mg,1.42mmol,1.00eq)、EDCI(371.67mg,1.94mmol,1.37eq)、HOBt(261.97mg,1.94mmol,1.37eq)和N-甲基吗啡啉(429.44mg,4.25mmol,466.78μL,3.00eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物68-c(550.00mg，收率：69％)。LCMS m/z＝573.2[M+Na]+。
步骤4：化合物68-d的合成
将化合68-c(550.00mg,999.02μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.25g,3.87mmol,3.87eq)和TEMPO(47.13mg,299.71μmol,0.30eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌 16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)，饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到淡黄色油状产物68-d(350.00mg，收率：54％)。LCMS m/z＝571.3[M+Na]+。步骤5：化合物68的合成
将化合物68-d(350.00mg,638.08μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5.00mL,105.84eq)。该反应液在0℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物68(212.20mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.68(m,1H),5.12-5.31(m,2H),4.71-4.81(m,1H),4.59(q,J＝7.03Hz,1H),3.94(d,J＝12.05Hz,2H),2.65-2.92(m,3H),2.57(dd,J＝6.78,16.81Hz,1H),2.32-2.44(m,1H),1.66(d,J＝2.51Hz,2H),1.39(q,J＝12.05Hz,2H),1.17(d,J＝6.53Hz,6H)；LCMS m/z＝493.0[M+H]+。
实施例69:化合物69
步骤1：化合物69-a的合成
将化合物28-a(1.33g,10.81mmol,1.51mL,1.70eq)和CDI(2.99g,18.44mmol,2.90eq)溶于四氢呋喃(14.00mL)。上述溶液在18℃搅拌1小时后，加入7-a(1.00g,6.36mmol,980.39μL,1.00eq)和三乙胺(2.38g,23.53mmol,3.26mL,3.70eq)。该反应液在80℃搅拌15小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物69-a(1.70g，收率：99％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝5.08(t,J＝5.77Hz,1H),4.13(q,J＝7.19Hz,2H),3.85-4.08(m,2H),2.85(t,J＝11.29Hz,2H),2.43(tt,J＝3.83,10.98Hz,1H),1.77-1.93(m,5H),1.55-1.70(m,7H),1.18-1.29(m,3H)。
步骤2：化合物69-b的合成
将化合物69-a(1.60g,5.94mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(25.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(373.89mg,8.91mmol,1.50eq)溶于水(25.00mL)的溶液。该反应液18℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色固体产物69-b(1.37g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝5.10(t,J＝5.77Hz,1H),3.93-4.16(m,2H),2.89(t,J＝11.29Hz,2H),2.50(tt,J＝3.83,10.85Hz,1H),1.60-2.01(m,12H)。
步骤3：化合物69-c的合成
将化合物69-b(342.62mg,1.42mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入1-n(500.00mg,1.42mmol,1.00eq)、EDCI(372.93mg,1.95mmol,1.37eq)、HOBt(262.86mg,1.95mmol,1.37eq)和N-甲基吗啡啉(430.90mg,4.26mmol,468.37μL,3.00eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物69-c(550.00mg，收率：64％)。LCMS m/z＝577.3[M+H]+。
步骤4：化合物69-d的合成
将化合物69-c(550.00mg,953.90μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.19g,3.69mmol,3.87eq)和TEMPO(45.00mg,286.17μmol,0.30eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)，饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到淡黄色油状产物69-d(380.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝597.3[M+Na]+。
步骤5：化合物69的合成
将化合物69-d(380.00mg,661.38μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入三氟乙酸(15.40g,135.06mmol,10.00mL,204.22eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后， 反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物69(201.50mg，收率：59％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.43(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),5.12-5.28(m,2H),4.96(t,J＝5.77Hz,1H),4.59(q,J＝6.53Hz,1H),3.91(br.s.,2H),2.64-2.91(m,3H),2.57(dd,J＝7.03,16.56Hz,1H),2.38(ddd,J＝3.51,7.91,11.17Hz,1H),1.72-1.85(m,2H),1.47-1.70(m,8H),1.30-1.46(m,2H)；LCMS m/z＝519.0[M+H]+。
实施例70:化合物70
步骤1：化合物70-a的合成
将化合物7-a(500.00mg,3.18mmol,490.20μL,1.00eq)和三乙胺(643.57mg,6.36mmol,881.60μL,2.00eq)溶于二氯甲烷(25mL)中，向该反应液中缓慢加入化合物31-a(864.54mg,5.41mmmol,677.23μL,1.7eq)。室温条件18℃下搅拌3小时。反应完全后向其中加入水(30mL)，分液，水相继续用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(40mL×2)，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，然后经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)分离得到产物70-a(800.00mg，收率：91％)。LCMS m/z＝278.1[M+1]+。
步骤2：化合物70-b的合成
将化合物70-a(800.00mg,2.88mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(16.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(181.27mg,4.32mmol,1.50eq)溶于水(16.00mL)的溶液。该反应液在30℃搅拌3小时。反应完全后，向此溶液加入水(15mL)，水相用乙酸乙酯(30mL×3)洗涤。用1N稀盐酸调节pH至3，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有机相经饱和食盐水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到70-b(600.00mg，收率：84％)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝250.1[M+H]+。
步骤3：化合物70-c的合成
将化合物1-n(340.79mg,964.55μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)。在氮气保护下向该溶液中加入化合物70-b(360.64mg,1.45mmol,1.50eq)、N-甲基吗啡啉(292.69mg,2.89mmol,318.14μL,3.00eq)、HOBt(178.55mg,1.32mmol,1.37eq)和EDCI(253.32mg,1.32mmol,1.37eq)。反应液在20℃下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后经饱和食盐水溶液(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得到无色油状产物70-c(520.00mg，收率：92％)。LCMS m/z＝607.2[M+Na]+。
步骤4：化合物70-d的合成
将化合物70-c(520.00mg,889.56μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(1.11g,3.44mmol,3.87eq)和TEMPO(41.96mg,266.87μmol,0.30eq)。该反应液在室温18℃下搅拌24小时。化合物未反应完全，再向溶液中加入TEMPO(13.99mg,88.96μmol,0.10eq)和PIDA(315.18mg,978.52μmol,1.10eq)。反应完全后，向反应液中加入饱和亚硫酸氢钠(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经饱和食盐水(25mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:0～2:1)得到无色油状产物70-d(450.00mg，收率：87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝1.37(s,9H)4.66(q,J＝7.24Hz,1H)5.22(d,J＝5.27Hz,2H)5.76(s,1H)7.11(d,J＝7.53Hz,2H)7.16-7.27(m,1H)7.36-7.44(m,2H)7.58(tt,J＝10.90,7.29Hz,1H)8.45(d,J＝7.78Hz,1H)；LCMS m/z＝605.4[M+Na]+。
步骤5：化合物70的合成
将化合物70-d(170.00mg,291.83μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(9.00mL)，在0℃下向其中加入三氟乙酸(5.17g,45.33mmol,3.36mL,176.05eq)。该反应液在0℃-10℃下搅拌12小时。反应完全后，将 反应液旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物70(50.00mg，收率：36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(d,J＝7.58Hz,1H),7.57(tt,J＝10.93,7.41Hz,1H),7.37(d,J＝7.70Hz,2H),7.19-7.23(m,1H),7.11(d,J＝7.70Hz,2H),5.32-5.18(m,2H),4.62(q,J＝6.81Hz,1H),4.15–4.01(m,2H),3.89–3.52(m,2H),2.72-2.81(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.43-2.49(m,2H),1.76(brs,2H),1.56(brs,2H)；LCMS m/z＝527.1[M+H]+。
实施例71:化合物71
步骤1：化合物71-a的合成
将化合34-c(100.00mg,167.06μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入PIDA(215.24mg,668.25μmol,4.00eq)和TEMPO(5.25mg,33.42μmol,0.20eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(50mL)，饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到黄色油状产物71-a(50.0mg，收率：50％)；LCMS m/z＝619.1[M+Na]+。
步骤3：化合物71的合成
将化合物71-a(50.00mg,83.81μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌2小时。反应完全后，将反应液旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物71(10.00mg，收率：22％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.40-7.29(m,5H),6.89-6.77(m,1H),6.54-6.37(m,1H),5.12(s,2H),4.95-4.83(m,1H),4.72-4.58(m,1H),4.30-4.16(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.96-2.68(m,3H),2.36(br.s.,2H),1.83(br.s.,2H),1.66(d,J＝11.5Hz,2H)；LCMS m/z＝541.2[M+H]+。
实施例72:化合物72
步骤1：化合物72-b的合成
将化合物72-a(500.00mg,3.51mmol,1.00eq)溶于乙腈(15.00mL)中，加入三乙胺(532.77mg,5.27mmol,729.82μL,1.50eq)和化合物67-b(1.93g,4.91mmol,1.40eq)，升温到80℃，搅拌20小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)纯化，得到无色油状产物72-b(1.06g，收率：89％)。LCMS m/z＝326.1[M+H]+。
步骤2：化合物72-c的合成
LiOH·H2O(272.74mg,6.50mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)中，将其加到溶解化合物72-b(1.06g,3.25mmol,1.00eq)的四氢呋喃(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入水(30mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL,10:1)萃取。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物72-c(960.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝297.9[M+H]+。
步骤3：化合物72-d的合成
将化合物72-c(227.53mg,764.21μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)、HOBt(137.68mg,1.02mmol,2.00eq)、EDCI(195.33mg,1.02mmol,2.00eq)和化合物1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，将反应液浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到无色油状产 物72-d(280.00mg，收率：72％)。LCMS m/z＝655.2[M+Na]+。
步骤4：化合物72-e的合成
将化合物72-d(280.00mg,442.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(551.36mg,1.71mmol,3.87eq)和TEMPO(48.69mg,309.62μmol,0.70eq)，该反应在室温下搅拌64小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到黄色油状产物72-e(250.00mg，收率：59％)，LCMS m/z＝653.1[M+Na]+。
步骤5：化合物72的合成
将化合物72-e(250.00mg,427.89μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入三氟乙酸(5.00mL,67.53mmol,157.83eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干，得到72(153.00mg，收率：62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.50(br s,1H),8.51(br s,1H),7.59(br s,1H),7.41(d,J＝8.03Hz,1H),7.13(s,1H),7.09(br d,J＝8.03Hz,1H),5.24(br d,J＝10.04Hz,2H),4.62(br s,1H),4.17(br d,J＝11.54Hz,1H),3.99(br d,J＝12.05Hz,1H),3.11(br s,1H),2.94(br s,1H),2.70-2.82(m,1H),2.56-2.70(m,1H),2.43-2.49(m,1H),2.30(s,3H),1.76(br s,2H),1.47-1.64(m,2H)；LCMS m/z＝575.0[M+H]+。
实施例73:化合物73
步骤1：化合物73-b的合成
将化合物73-a(500.00mg,3.33mmol,588.24μL,1.00eq)溶于乙腈(15.00mL)中，加入三乙胺(505.44mg,5.00mmol,692.39μL,1.50eq)和化合物67-b(1.83g,4.66mmol,1.40eq)，升温到80℃，搅拌20小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)纯化，得到无色油状产物73-b(1.10g，收率：99％)。LCMS m/z＝334.4[M+H]+。
步骤2：化合物73-c的合成
LiOH·H2O(276.94mg,6.60mmol,2.00eq)溶于水(5.00mL)中，将其加到溶解有化合物73-b(1.10g,3.30mmol,1.00eq)的四氢呋喃(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入水(30mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL，10:1)萃取。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物73-c(996.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝328.0[M+Na]+。
步骤3：化合物73-d的合成
将化合物73-c(233.37mg,764.21μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)、HOBt(137.68mg,1.02mmol,2.00eq)、EDCI(195.33mg,1.02mmol,2.00eq)和化合物1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，将反应液浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到无色油状产物73-d(260.00mg，收率：72％)。LCMS m/z＝663.0[M+Na]+。
步骤4：化合物73-e的合成
将化合物73-d(260.00mg,405.83μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(505.88mg,1.57mmol,3.87eq)和TEMPO(44.67mg,284.08μmol,0.70eq)，该反应在室温下搅拌48小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到黄色油状产物73-e(170.00mg，收率：38％)。LCMS m/z＝661.2[M+Na]+。
步骤5：化合物73的合成
将化合物73-e(170.00mg,266.19μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其加入三氟乙酸(4.00mL,28.86mmol,108.41eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干，得到73(48.00mg，收率：31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.48(br s,1H),8.53(br s,1H),7.57(br s,1H),7.34(br s,1H),7.06-7.28(m,2H),6.95(br s,1H),5.23(br s,2H),4.61(br s,1H),3.98-4.26(m,2H),2.60-3.19(m,5H),1.78(br s,2H),1.49(br s,2H),1.29(br s,9H)；LCMS m/z＝583.3[M+H]+。
实施例74:化合物74
步骤1：化合物74-b的合成
将化合物74-a(200.00mg,1.05mmol,145.99μL,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，向其中加入三乙胺(148.75mg,1.47mmol,203.77μL,1.40eq)，在氮气的保护下搅拌。由于反应放热，在搅拌下缓慢向其中加入7-a(214.59mg,1.37mmol,210.38μL,1.30eq)。加毕，反应体系在15℃下搅拌16小时。反应完全后向其中加入水和二氯甲烷各20mL，并用1N的盐酸酸化到pH约为4，分液萃取。水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各40mL洗一次，无水硫酸钠干燥，然后旋干，得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:3)得到无色液体74-b(260.00mg，收率：79.43％)，LCMS m/z＝311.9[M+H]+。
步骤2：化合物74-c的合成
将化合物74-b(260.00mg,833.97μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(6mL)中，然后将LiOH·H2O(43.94mg,1.83mmol,2.20eq)溶于水(6mL)中，把配好的的溶液缓慢加入反应液中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取四次，合并的有机相用饱和食盐水各(50mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，然后旋干，得到黄色油状液体粗品74-c(1.28g,粗品)，LCMS m/z＝283.9[M+H]+。
步骤3：化合物74-d的合成
在氮气的保护下，将74-c(255.00mg,898.81μmol,1.76eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入HATU(387.43mg,1.02mmol,2.00eq)、N,N-二异丙基乙胺(197.53mg,1.53mmol,266.93μL,3.00eq)，最后向其中加入底物1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)，反应在15℃下搅拌16小时。向反应体系中加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，分液，水相用乙酸乙酯(30mL)再萃取一次，合并的有机相用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)各洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干，得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:2)得到棕色液体74-d(230.00mg，收率：59％)，LCMS m/z＝563.1[M-55+H]+。
步骤4：化合物74-e的合成
将化合物74-d(230.00mg,371.57μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，在氮气的保护下加入PIDA(239.36mg,743.13μmol,2.00eq)和TEMPO(35.06mg,222.94μmol,0.60eq)，反应体系在15℃下搅拌42小时。向体系中加入乙酸乙酯(30mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，水(30mL)，饱和食盐水(30mL)各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～5:3)得到棕色液体74-e(125.00mg，收率：43.62％)，LCMS m/z＝639.1[M+Na]+。
步骤7：化合物74的合成
化合物74-e(125.00mg,202.60μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中并在氮气保护下加入三氟乙酸(4.16g,36.47mmol,2.70mL,180.00eq)，体系在15℃下搅拌1小时。反应完全后，将反应液旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，旋干，然后用乙腈(20mL)溶解，向其中加入水(20mL)，混合均匀后冻干，得到74(8.00mg，收率：6.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)12.49(br. s.,1H),8.50(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),7.34-7.41(m,1H),7.25-7.33(m,2H),5.10-5.39(m,2H),4.63(q,J＝6.78Hz,1H),4.19(d,J＝12.05Hz,1H),3.99(d,J＝11.80Hz,1H),3.12(t,J＝11.92Hz,1H),2.86-3.02(m,1H),2.71-2.82(m,1H),2.60(dd,J＝6.78,16.81Hz,2H),1.78(br.s.,2H),1.45-1.67(m,2H)。LCMS m/z＝561[M+H]+。
实施例75:化合物75
步骤1：化合物75-b的合成
将化合物75-a(500.00mg,3.89mmol,381.68μL,1.00eq)溶于乙腈(25.00mL)中，加入三乙胺(590.33mg,5.84mmol,808.67μL,1.50eq)和化合物67-b(2.14g,5.45mmol,1.40eq)，升温到80℃，搅拌20小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～4:1)纯化，得到无色油状产物75-b(1.20g，收率：90％)。LCMS m/z＝311.9[M+H]+。
步骤2：化合物75-c的合成
LiOH·H2O(269.38mg,6.42mmol,2.00eq)溶于水(8.00mL)中，将其加到溶解化合物75-b(1.00g,3.21mmol,1.00eq)的四氢呋喃(8.00mL)里，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×2，10:1)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物75-c(1.13g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝283.9[M+H]+。
步骤3：化合物75-d的合成
将化合物75-c(224.84mg,792.51μmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(171.78mg,1.70mmol,186.71μL,3.00eq)、HOBt(152.98mg,1.13mmol,2.00eq)、EDCI(217.04mg,1.13mmol,2.00eq)和化合物1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌15小时。反应完全后，将反应液浓缩，得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到无色油状产物75-d(350.00mg，收率：91％)。LCMS m/z＝641.1[M+Na]+。
步骤4：化合物75-e的合成
将化合物75-d(520.00mg,840.06μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其加入PIDA(1.35g,4.20mmol,5.00eq)和TEMPO(132.10mg,840.06μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌39小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到黄色油状产物75-e(500.00mg，收率：68％)。LCMS m/z＝639.0[M+Na]+。
步骤5：化合物75的合成
将化合物75-e(500.00mg,810.39μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其加入三氟乙酸(5.00mL,67.53mmol,83.33eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干，得到75(300.00mg，收率：66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(br.s.,1H),7.56(br.s.,1H),7.43(d,J＝8.53Hz,2H),7.16(d,J＝8.53Hz,2H),5.23(br.s.,2H),4.62(br.s.,1H),3.95-4.15(m,2H),2.84-3.12(m,3H),2.58-2.78(m,2H),1.76(br.s.,2H),1.55(br.s.,2H)；LCMS m/z＝583.1[M+Na]+。
实施例76:化合物76
步骤1：化合物76-b的合成
将化合物76-a(500.00mg,4.62mmol,480.77μL,1.00eq)溶于乙腈(25.00mL)中，加入三乙胺(701.25mg,6.93mmol,960.61μL,1.50eq)和化合物67-b(2.54g,6.47mmol,1.40eq)，升温到80℃，搅拌15小时。反应完全后，将反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)溶解，然后用水(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)纯化，得到无色油状产物76-b(1.30g，收率：90％)。LCMS m/z＝292.4[M+H]+。
步骤2：化合物76-c的合成
LiOH·H2O(374.28mg,8.92mmol,2.00eq)溶于水(8.00mL)中，将其加到溶解有化合物76-b(1.30g,4.46mmol,1.00eq)的四氢呋喃(8.00mL)里，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入水(10mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×2，10:1)萃取。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物76-c(1.15g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝263.9[M+H]+。
步骤3：化合物76-d的合成
将化合物76-c(208.66mg,792.51μmol,1.40eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入三乙胺(171.84mg,1.70mmol,235.40μL,3.00eq)、T3P(360.23mg,1.13mmol,336.66μL,2.00eq)和化合物1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，并用水(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化，得到无色油状产物76-d(300.00mg，收率：89％)。LCMS m/z＝621.1[M+Na]+。
步骤4：化合物76-e的合成
将化合物76-d(300.00mg,501.09μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(624.75mg,1.94mmol,3.87eq)和TEMPO(78.81mg,501.09μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌39小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)纯化，得到黄色油状产物76-e(290.00mg，收率：74.68％)。LCMS m/z＝619.1[M+Na]+。
步骤5：化合物76的合成
将化合物76-e(290.00mg,486.11μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其加入三氟乙酸(5.00mL,67.53mmol,138.92eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干，得到76(150.00mg，收率：57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.43(br.s.,1H),8.48(br.s.,1H),7.54(br.s.,1H),7.17(br.s.,4H),4.72-5.52(m,2H),3.85-4.65(m,3H),2.60-3.17(m,5H),2.09(br.s.,3H),1.32-1.86(m,4H)；LCMS m/z＝541.1[M+H]+。
实施例77:化合物77
步骤1：化合物77-b的合成
将化合物77-a(15.00g,9.60mmol,1.00eq)(吡啶,10％)和CDI(20.24g,124.80mmol,13.00eq)溶于四氢呋喃(140.00mL)。上述溶液在15℃搅拌3小时。反应完全后，加入水(250mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物77-b(2.15g，收率：89％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.13(s,1H),7.42(s,1H),7.07(s,1H),4.89(dt,J＝4.39,10.98Hz,1H),2.13-2.21(m,1H),1.92(dtd,J＝2.64,6.92,13.90Hz,1H),1.69-1.79(m,2H),1.48-1.62(m,2H),1.06-1.22(m,2H),0.87-1.00(m,7H),0.82(d,J＝7.03Hz,3H)。
步骤2：化合物77-c的合成
将化合物77-b(270.00mg,1.08mmol,1.00eq)和7-a(203.74mg,1.30mmol,199.75μL,1.20eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入三乙胺(437.14mg,4.32mmol,598.82μL,4.00eq)。该反应液在80℃下搅拌14小时后，补加7-a(407.49mg,2.59mmol,399.50μL,2.40eq)和三乙胺(437.14mg,4.32mmol,598.82μL,4.00eq)。该反应液在80℃搅拌72小时。反应完全后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物77-c(250.00mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.55(dt,J＝4.39,10.85Hz,1H),4.15(q,J＝7.03Hz,2H),4.07(d,J＝10.29Hz,2H),2.82-2.95(m,2H),2.45(tt,J＝3.83,10.98Hz,1H),2.05(d,J＝11.80Hz,1H),1.81-1.96(m,3H),1.60-1.72(m,4H),1.42-1.55(m,1H),1.32-1.41(m,1H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H),1.00-1.13(m,1H),0.92-0.99(m,1H),0.90(d,J＝6.78Hz,6H),0.82-0.88(m,1H),0.79(d,J＝7.03Hz,3H)。
步骤3：化合物77-d的合成
将化合物77-c(250.00mg,736.44μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(185.41mg,4.42mmol,6.00eq)溶于水(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物77-d(230.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤4：化合物77-e的合成
将化合物77-d(230.00mg,738.55μmol,1.30eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.53μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.53μmol,1.37eq)和N-甲基吗啡啉(171.78mg,1.70mmol,186.72μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到无色油状产物77-e(340.00mg，收率：81％)。LCMS m/z＝669.1[M+Na]+。
步骤5：化合物77-f的合成
将化合物77-e(340.00mg,525.74μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)，向其中加入PIDA(655.35 mg,2.03mmol,3.87eq)和TEMPO(24.80mg,157.72μmol,0.30eq)。上述溶液在15℃氮气保护下搅拌16小时后，补加TEMPO(24.8mg,157.72μmol,0.30eq)。该反应液在15℃下继续搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(100mL)、饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到淡黄色油状产物77-f(257.00mg，收率：75％)。LCMS m/z＝667.2[M+Na]+。
步骤6：化合物77的合成
将化合物77-f(310.00mg,480.84μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(12.00mL)，向其中加入三氟乙酸(9.24g,81.04mmol,6.00mL,168.54eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物77(189.90mg，收率：67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(d,J＝7.53Hz,1H),7.50-7.68(m,1H),5.12-5.29(m,2H),4.58(q,J＝6.53Hz,1H),4.43(dt,J＝4.02,10.79Hz,1H),3.95(d,J＝12.05Hz,2H),2.64-2.92(m,3H),2.57(dd,J＝7.03,17.07Hz,1H),2.31-2.45(m,1H),1.76-1.94(m,2H),1.56-1.72(m,4H),1.27-1.50(m,4H),0.90-1.10(m,2H),0.86(dd,J＝4.77,6.27Hz,6H),0.77-0.84(m,1H),0.73(d,J＝6.53Hz,3H)；LCMS m/z＝611.1[M+Na]+。
实施例78:化合物78
步骤1：化合物78-b的合成
将化合物67-b(1.50g,5.65mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向上述溶液中加入78-a(605.40mg,5.65mmol,617.76μL,1.00eq)和三乙胺(571.72mg,5.65mmol,783.18μL,1.00eq)。该反应液在25℃搅拌48小时。反应完全后，加入二氯甲烷(50mL)，得到的溶液用2M稀盐酸(25mL×2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到淡黄色固体产物78-b(1.21g，收率：74％)。LCMS m/z＝290.9[M+H]+。
步骤2：化合物78-c的合成
将化合物78-b(1.21g,4.17mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)，冰浴下向上述溶液中加入LiOH·H2O(349.95mg,8.34mmol,2.00eq)。该反应液0℃下搅拌1.5小时。反应完全后，反应液浓缩，并用2N稀盐酸调节pH至2，析出的淡黄色固体产物滤出旋干。得到产物78-c(1.02g，收率：93％)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝262.9[M+H]+。
步骤3：化合物78-d的合成
将化合物78-c(163.33mg,622.69μmol,1.10eq)和HOBt(114.72mg,849.12μmol,1.50eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入EDCI(162.75mg,849.12μmol,1.50eq)。上述溶液搅拌15分钟后，加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)和N,N-二异丙基乙胺(146.32mg,1.13mmol,197.73μL,2.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)的溶液。该反应液在25℃下搅拌15小时。反应完全后，加入二氯甲烷，并分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到灰白色油状产物78-d(300.00mg，收率：89％)。LCMS m/z＝620.3[M+Na]+。
步骤4：化合物78-e的合成
将化合物78-d(226.00mg,378.18μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，0℃氮气保护下向其中加入DMP(352.88mg,832.00μmol,257.58μL,2.20eq)。该反应液在0℃搅拌5分钟后，升温至30℃继续搅拌50分钟。反应完全后，将反应液冷却至0℃，并用饱和碳酸氢钠溶液/亚硫酸钠溶液(1:1,10mL×2)洗涤，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到产物78-e(186.00mg，收率：77％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.25-7.38(m,5H),6.74-6.84(m,2H),4.98-5.17(m,2H),4.90-4.97(m,1H),4.78(t,J＝5.02Hz,1H),4.43(d,J＝5.52Hz,2H),4.01(dd,J＝4.02,8.03Hz,2H),2.98(dd,J＝4.77,16.81Hz,1H),2.82-2.92(m,2H),2.75(dd,J＝5.27,16.81Hz,1H),2.36(tt,J＝3.64,11.42Hz,1H),1.80-1.94(m,2H),1.75(d, J＝4.02Hz,1H),1.66(d,J＝4.02Hz,1H),1.43(s,9H)；LCMS m/z＝596.3[M+H]+。
步骤5：化合物78的合成
将化合物78-e(160.00mg,268.65μmol,1.00eq)溶于乙酸乙酯(5.00mL)，冰浴下向其中加入盐酸乙酸乙酯溶液(20.00mmol,10.00mL,74.45eq)。加料完毕，该反应液在30℃下搅拌50分钟。反应完全后，反应液旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化，冻干后得到产物78(64.10mg，收率：44％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.28-7.36(m,3H),7.25(br.s.,2H),6.74-6.85(m,1H),5.04(br.s.,1H),4.94(d,J＝6.78Hz,1H),4.37(d,J＝4.52Hz,2H),3.94(d,J＝12.55Hz,3H),3.01(dd,J＝7.15,17.19Hz,2H),2.85(t,J＝12.55Hz,2H),2.37(br.s.,1H),1.83(br.s.,2H),1.57-1.72(m,2H)；LCMS m/z＝540.3[M+H]+。
实施例79:化合物79
步骤1：化合物79-a的合成
将化合物67-b(1.50g,3.81mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(37.50mL)，向上述溶液中加入27-a(324.42mg,3.81mmol,377.23μL,1.00eq)和三乙胺(385.53mg,3.81mmol,528.13μL,1.00eq)。该反应液在18℃搅拌17小时。反应完全后，加入二氯甲烷(100mL)，得到的溶液分别用1N稀盐酸(80mL×2)，饱和氯化钠(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色固体产物79-a(890.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.37(d,J＝6.02Hz,1H),4.02-4.19(m,3H),3.85(td,J＝3.33,13.43Hz,2H),2.80-2.92(m,2H),2.44(tt,J＝3.92,10.89Hz,1H),1.94-2.05(m,2H),1.90(dd,J＝3.14,13.43Hz,2H),1.52-1.74(m,6H),1.28-1.40(m,2H),1.25(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物79-b的合成
将化合物79-a(890.00mg,3.32mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(25.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(208.96mg,4.98mmol,1.50eq)溶于水(25.00mL)的溶液。该反应液18℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状产物79-b(800.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝240.9[M+H]+。
步骤3：化合物79-c的合成
将化合物79-b(270.00mg,1.12mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入1-n(395.71mg,1.12mmol,1.00eq)、EDCI(294.14mg,1.53mmol,1.37eq)、HOBt(207.33mg,1.53mmol,1.37eq)和N-甲基吗啡啉(339.86mg,3.36mmol,369.42μL,3.00eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到淡黄色油状产物79-c(300.00mg，收率：44％)。LCMS m/z＝576.3[M+H]+。
步骤4：化合物79-d的合成
将化合物79-c(300.00mg,521.20μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入PIDA(649.70mg,2.02mmol,3.87eq)和TEMPO(24.59mg,156.36μmol,0.30eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌16小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)、饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:2)得到无色油状产物79-d(180.00mg，收率：57％)。LCMS m/z＝574.3[M+H]+。
步骤5：化合物79的合成
将化合物79-d(180.00mg,313.82μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.70mL)，向其中加入三氟乙酸(5.15 g,45.14mmol,3.34mL,143.85eq)。该反应液在18℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物79(81.00mg，收率：50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.45(br.s.,1H),8.40(d,J＝7.28Hz,1H),7.50-7.66(m,1H),6.18(d,J＝6.78Hz,1H),5.13-5.28(m,2H),4.58(q,J＝6.78Hz,1H),3.82-4.00(m,3H),2.69-2.78(m,1H),2.54-2.67(m,3H),2.28-2.39(m,1H),1.70-1.82(m,2H),1.61(br.s.,4H),1.29-1.52(m,6H)；LCMS m/z＝518.1[M+H]+。
实施例80:化合物80
步骤1：化合物80-b的合成
将化合物34-d(200.00mg,430.62μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入化合物80-a(2.61g,21.91mmol,2.37mL,50.88eq)，混合物在20℃下搅拌2小时。反应完毕后，加入水(10mL)淬灭，并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到粗品。该粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～0:1)纯化得到淡黄色油状化合物80-b(159.00mg，收率：51％)。
步骤2：化合物80-c的合成
将化合物80-b(149.00mg,255.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(1.00mL)，向其中加入PIDA(149.00mg,255.32μmol,1.00eq)和TEMPO(20.07mg,127.66μmol,0.50eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。向反应液中加入70mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(40mL)，饱和食盐水(80mL)和水(40mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到淡黄色固体产物80-c(27.00mg，收率：16％)。
步骤3：化合物80的合成
将化合物80-c(27.00mg,46.43μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(2.00mL)，向其中加入三氟乙酸(0.2mL)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物80(13.00mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.47(s,1H),8.39(d,J＝7.03Hz,1H),7.50-7.64(m,1H),7.44(d,J＝7.53Hz,2H),7.21(t,J＝7.78Hz,2H),6.91(t,J＝7.28Hz,1H),5.11(br.s.,1H)4.63(d,J＝6.53Hz,1H),,4.10(d,J＝13.05Hz,2H),2.81(t,J＝12.80Hz,2H),2.56-2.76(m,2H),2.43(t,J＝11.29Hz,1H),1.70(br.s.,2H),1.48(q,J＝11.71Hz,2H)；LCMS m/z＝526.1[M+H]+。
实施例81:化合物81
步骤1：化合物81-b的合成
将化合物7-a(1.16g,7.36mmol,1.13mL,1.30eq)和三乙胺(1.72g,16.99mmol,2.35mL,3.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，缓慢加入化合物81-a(1.00g,5.66mmol,724.64μL,1.00eq)，在室温下 搅拌2小时。反应完毕后，加入100mL水，并用二氯甲烷二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，并用水(50mL)、食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到化合物81-b(1.10g，收率：65％)。
步骤2：化合物81-c的合成
将化合物81-b(400.00mg,1.35mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)的混合溶剂中，向其中加入LiOH·H2O(225.77mg,5.38mmol,4.00eq)。混合物在25℃下搅拌2小时。反应完毕后，向反应混合物中加入水(50mL)，并采用稀盐酸(1N)调节pH值＝7。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相并用水(50mL)、食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到化合物81-c(300.00mg，收率：83％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.76(d,J＝7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.0Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),3.75-3.61(m,2H),2.47(dt,J＝2.3,11.4Hz,2H),2.36-2.25(m,1H),1.99(dd,J＝3.5,13.6Hz,2H),1.90-1.73(m,2H)。
步骤2：化合物81-d的合成
将化合物81-c(250.00mg,928.26μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(327.96mg,928.26μmol,1.00eq)、EDCI(243.79mg,1.27mmol,1.37eq)、HOBt(171.83mg,1.27mmol,1.37eq)和NMM(281.68mg,2.78mmol,306.18μL,3.00eq)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:4)得到产物81-d(350.00mg，收率62％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.83-7.72(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.57-7.51(m,2H),6.85-6.75(m,1H),6.64-6.54(m,1H),6.36-6.27(m,1H),4.40-4.00(m,5H),3.86-3.74(m,2H),2.39(br.s.,6H),2.11-1.74(m,6H),1.46-1.37(m,9H)。
步骤4：化合物81-e的合成
将化合物81-d(150.00mg,248.09μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入DMP(231.49mg,545.80μmol,168.97μL,2.20eq)。该反应液在25℃下搅拌5小时。向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过制备硅胶板纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到无色油状产物81-e(80.00mg，收率：45％)。
步骤5：化合物81的合成
将化合物81-e(80.00mg,132.76μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4mL)，向其中加入三氟乙酸(1mL)。该反应液在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物81(12.00mg，收率17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.38-8.21(m,1H),7.87-7.46(m,6H),5.27-4.88(m,2H),4.65-4.49(m,1H),3.59(d,J＝11.3Hz,3H),2.65(br.s.,2H),2.29(t,J＝11.4Hz,3H),2.05-1.89(m,1H),1.84-1.38(m,4H),1.22(br.s.,1H)。
实施例82:化合物82
步骤1：化合物82-b的合成
将化合物82-a(190.00mg,1.04mmol,1.00eq)、7-a(196.32mg,1.25mmol,192.47μL,1.20eq)和K2CO3(431.48mg,3.12mmol,3.00eq)溶于DMSO(8.00mL)。上述溶液在110℃搅拌18小时。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL)，并用水(100mL×3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到黄色油状产物82-b(138.00mg，收率：41％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.96(s,1H),7.56(dd,J＝4.77,9.29Hz,1H),7.44(dt,J＝2.76,8.91Hz,1H),7.29(d,J＝2.51Hz,1H),4.82(td,J＝3.39,13.30Hz,2H),4.11-4.21(m,2H),3.08-3.20(m,2H),2.61(tt, J＝3.64,11.17Hz,1H),2.03(dd,J＝3.01,13.55Hz,2H),1.70-1.83(m,2H),1.27(t,J＝7.28Hz,3H)。
步骤2：化合物82-c的合成
将化合物82-b(138.00mg,454.95μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(190.90mg,4.55mmol,10.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色固体产物82-c(129.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝275.9[M+H]+。
步骤3：化合物82-d的合成
将化合物82-c(129.00mg,468.61μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入1-n(180.47mg,510.78μmol,1.09eq)、EDCI(123.07mg,642.00μmol,1.37eq)、HOBt(86.75mg,642.00μmol,1.37eq)和NMM(142.20mg,1.41mmol,154.57μL,3.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:1)得到黄色固体产物82-d(200.00mg，收率：69％)。LCMS m/z＝611.2[M+H]+。
步骤4：化合物82-e的合成
将化合物82-d(200.00mg,327.56μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(408.32mg,1.27mmol,3.87eq)和TEMPO(51.51mg,327.56μmol,1.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌63小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色固体产物82-e(100.00mg，收率：41％)。LCMS m/z＝609.1[M+H]+。
步骤5：化合物82的合成
将化合物82-e(100.00mg,164.32μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(3.53g,30.93mmol,2.29mL,188.24eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到淡黄色固体产物82(26.70mg，收率：29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.22(s,1H),8.47(d,J＝7.53Hz,1H),7.62-7.71(m,2H),7.51-7.61(m,2H),5.14-5.29(m,2H),4.77(d,J＝13.05Hz,2H),4.60(q,J＝7.03Hz,1H),3.04(t,J＝11.80Hz,2H),2.70-2.80(m,1H),2.58(dd,J＝6.78,16.81Hz,2H),1.74-1.86(m,2H),1.53(q,J＝11.54Hz,2H)；LCMS m/z＝553.0[M+H]+。
实施例83:化合物83
步骤1：化合物83-b的合成
将化合物83-a(500.00mg,3.26mmol,370.37μL,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，一次性加入三乙胺(329.88mg,3.26mmol,451.89μL,1.00eq)。再向该溶液中加入化合物7-a(512.50mg,3.26mmol,502.46μL,1.00eq)。反应液在15℃下搅拌16小时。反应完全后，反应液用20mL水稀释，并用二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并有机相并用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到黄色油状产品83-b(880.00mg，收率：98％)。产品无需纯化，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.36(d,J＝7.28Hz,1H),7.25(d,J＝8.16Hz,1H),7.17(td,J＝7.65,1.00Hz,1H),6.99-7.06(m,1H),4.24(dt,J＝13.55,3.89Hz,2H),4.08-4.21(m,2H),3.15-3.31(m,2H),2.57(tt,J＝10.84,3.84Hz,1H),1.98-2.12(m,2H),1.74-1.93(m,2H),1.14-1.40(m,3H)。
步骤2：化合物4的合成
将化合物83-b(920.00mg,3.35mmol,1.00eq)溶于THF(18.00mL)和H2O(18.00mL)，向该溶液中加入LiOH·H2O(421.70mg,10.05mmol,3.00eq)。反应液在18℃下搅拌3小时。反应完全后，用2N 稀盐酸溶液(20mL)调节反应液pH＝3，接着用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相并用饱和饱和食盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，分离得到83-c(800.00mg，收率：97％)。产品直接用于下一步，不需要纯化。1H NMR(300MHz,METHANOL-d4)δ＝7.25-7.35(m,2H),7.17(td,J＝7.68,1.04Hz,1H),6.98-7.10(m,1H),4.17(dt,J＝13.42,3.56Hz,2H),3.22-3.30(m,2H),2.63(tt,J＝10.83,3.96Hz,1H),1.98-2.18(m,2H),1.64-1.90(m,2H)。
步骤3：化合物83-d的合成
将化合物83-c(200mg,566.16μmol,1eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)。在氮气保护下向该溶液中加入化合物1-n(170.00mg,690.62μmol,1.22eq)、EDCI(223.55mg,1.17mmol,2.06eq)、HOBt(157.57mg,1.17mmol,2.06eq)、NMM(257.67mg,2.55mmol,280.08μL,4.50eq)。氮气保护下，反应液在10℃下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相合并后经饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得到无色油状产物83-d(220.00mg，收率：64.16％)。LCMS m/z＝582.1[M+H]+。
步骤4：化合物83-e的合成
将化合物83-d(220.00mg,378.29μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入PIDA(605.58mg,1.88mmol,4.97eq)和TEMPO(23.79mg,151.32μmol,0.40eq)。该反应液在室温10℃下搅拌12小时。反应完全后，向反应液中加入饱和NaHSO3(20mL)，用二氯甲烷(30mL×4)萃取。有机相经饱和食盐水(30mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)得到无色油状产物83-e(170.00mg,粗品)。LCMS m/z＝580.1[M+H]+。
步骤5：化合物83的合成
将化合物83-e(170.00mg,293.34μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，在0℃下向其中加入三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5.00mL,171.90eq)。氮气保护下，该反应液在0℃-10℃下搅拌12小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物83。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.58Hz,1H),7.49-7.68(m,1H),7.39(d,J＝7.95Hz,1H),7.28(d,J＝7.83Hz,1H),7.11-7.16(m,1H),6.99-7.03(m,1H),5.16-5.33(m,2H),4.61(q,J＝6.77Hz,1H),4.13(d,J＝13.20Hz,2H),3.12-3.19(m,2H),2.72-2.80(m,1H),2.54-2.62(m,2H),1.75-1.85(m.,2H),1.61(d,J＝9.17Hz,2H)。
实施例84:化合物84
步骤1：化合物84-b的合成
将化合物84-a(2.00g,14.80mmol,1.00eq)和三乙胺(4.49g,44.40mmol,6.15mL,3.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)。上述溶液冰浴冷却后，滴加入三氟甲磺酸酐(5.01g,17.76mmol,2.93mL,1.20eq)的二氯甲烷(8mL)溶液。该反应液在0℃搅拌1小时。反应完全后，加入冰水(200mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到棕色油状产物84-b(4.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤2：化合物84-c的合成
将化合物84-b(4.00g,14.97mmol,1.00eq)溶于乙腈(48.00mL)，向上述溶液中加入7-a(3.22g,20.51mmol,3.16mL,1.37eq)和Cs2CO3(7.37g,22.60mmol,1.51eq)。该反应液在20℃下搅拌16小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到淡黄色油状产物84-c(150.00mg，收率：4％)。LCMS m/z＝274.9[M+H]+。
步骤3：化合物84-d的合成
将化合物84-c(150.00mg,546.83μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(137.67mg,3.28mmol,6.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物84-d(135.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝246.8[M+H]+。
步骤4：化合物84-e的合成
将化合物84-d(135.00mg,548.20μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入1-n(193.68mg,548.20μmol,1.00eq)、EDCI(143.97mg,751.03μmol,1.37eq)、HOBt(101.48mg,751.03μmol,1.37eq)和NMM(166.35mg,1.64mmol,180.82μL,3.00eq)。该反应液在20℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物84-e(220.00mg，收率：67％)。LCMS m/z＝582.1[M+H]+。
步骤5：化合物84-f的合成
将化合物84-e(220.00mg,378.30μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(220.00mg,378.30μmol,1.00eq)和TEMPO(17.85mg,113.49μmol,0.30eq)。上述溶液在15℃氮气保护下搅拌16小时后，补加TEMPO(17.85mg,113.49μmol,0.30eq)。该反应液在15℃下继续搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到淡黄色油状产物84-f(180.00mg，收率：71％)。LCMS m/z＝580.1[M+H]+。
步骤6：化合物84的合成
将化合物84-f(180.00mg,310.59μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入三氟乙酸(6.16g,54.03mmol,4.00mL,173.95eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物84(62.00mg，收率：38％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.49(d,J＝7.53Hz,1H),7.98(d,J＝8.03Hz,1H),7.50-7.64(m,3H),7.23-7.33(m,1H),5.15-5.32(m,2H),4.62(q,J＝6.86Hz,1H),4.02(d,J＝12.55Hz,2H),3.03(t,J＝11.54Hz,2H),2.71-2.80(m,1H),2.59(dd,J＝6.78,16.81Hz,1H),2.44-2.48(m,1H),1.66-1.88(m,4H)；LCMS m/z＝524.1[M+H]+。
实施例85:化合物85
步骤1：化合物85-b的合成
将化合物85-a(200.00mg,1.77mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入7-a(305.88mg,1.95mmol,299.88μL,1.10eq)、EDCI(464.54mg,2.42mmol,1.37eq)、HOBt(327.43mg,2.42mmol,1.37eq)和NMM(536.75mg,5.31mmol,583.42μL,3.00eq)。该反应液在10℃下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到无色油状产物85-b(380.00mg，收率：85％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(d,J＝1.51Hz,1H),6.75(d,J＝1.51Hz,1H),4.44(d,J＝13.05Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),4.08(d,J＝12.55Hz,1H),3.30(t,J＝11.29Hz,1H),3.10(t,J＝11.04Hz,1H),2.57-2.68(m,1H),1.99(br.s.,2H),1.77-1.87(m,2H),1.26-1.29(m,3H)。
步骤2：化合物85-c的合成
将化合物85-b(380.00mg,1.51mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(6.50mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O (94.81mg,2.26mmol,1.50eq)溶于H2O(6.50mL)的溶液。该反应液10℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到棕色油状产物85-c(320.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物85-d的合成
将化合物85-c(148.50mg,662.31μmol,1.30eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(180.00mg,509.47μmol,1.00eq)、EDCI(133.80mg,697.97μmol,1.37eq)、HOBt(94.31mg,697.97μmol,1.37eq)和NMM(154.60mg,1.53mmol,168.04μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到黄色油状产物85-d(80.00mg，收率：25.82％)。LCMS m/z＝582.1[M+Na]+。
步骤4：化合物85-e的合成
将化合物85-d(70.00mg,125.11μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(14.00mL)，向其中加入PIDA(155.95mg,484.18μmol,3.87eq)和TEMPO(5.90mg,37.53μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到黄色油状产物85-e(35.00mg，收率：48％)。LCMS m/z＝580.0[M+Na]+。
步骤5：化合物85的合成
将化合物85-e(40.00mg,71.75μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(3.00mL)，向其中加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1.00mL,188.24eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩、冻干后得到产物85(30.00mg，收率：83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.74(d,J＝1.51Hz,1H),8.49(d,J＝7.53Hz,1H),7.48-7.69(m,1H),6.92(d,J＝1.51Hz,1H),5.13-5.31(m,2H),4.61(q,J＝6.86Hz,1H),4.36(d,J＝12.55Hz,1H),3.77(d,J＝13.05Hz,1H),3.20(t,J＝12.05Hz,1H),2.85-2.99(m,1H),2.69-2.80(m,1H),2.54-2.64(m,2H),1.48-1.58(m,2H),1.27-1.39(m,2H)；LCMS m/z＝502.1[M+H]+。
实施例86:化合物86
步骤1：化合物86-b的合成
将化合物86-a(2.00g,21.48mmol,1.96mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向上述溶液中相继加入三乙胺(3.04g,30.07mmol,4.16mL,1.40eq)和1-b(3.52g,25.78mmol,2.89mL,1.20eq)。反应液保持20℃搅拌2小时。反应完全后，加入水(80mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相经水(80mL)和饱和氯化钠(80mL)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品得到淡黄色固体产物86-b(4.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝193.8[M+H]+。
步骤2：化合物86-c的合成
将化合物86-b(3.70g,19.15mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(37.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(2.41g,57.45mmol,3.00eq)溶于H2O(37.00mL)的溶液。该反应液25℃下搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入水(80mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相经水(50mL×2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色固体产物86-c(1.00g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.69(s,1H),7.76(d,J＝7.78Hz,2H),7.35(t,J＝7.91Hz,2H), 7.09-7.18(m,1H)。
步骤3：化合物86-d的合成
将化合物86-c(974.00mg,5.90mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入7-a(1.11g,7.08mmol,1.09mL,1.20eq)、EDCI(1.55g,8.08mmol,1.37eq)、HOBt(1.09g,8.08mmol,1.37eq)和NMM(1.79g,17.70mmol,1.95mL,3.00eq)。该反应液在10℃下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色油状产物86-d(1.00g，收率：42％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.18(br.s.,1H),7.60(d,J＝7.78Hz,2H),7.36(t,J＝7.78Hz,2H),7.13-7.20(m,1H),4.94(d,J＝13.55Hz,1H),4.39(d,J＝13.30Hz,1H),4.17(q,J＝7.11Hz,2H),3.39-3.52(m,1H),2.98-3.12(m,1H),2.55-2.67(m,1H),2.04(d,J＝12.55Hz,2H),1.72-1.92(m,2H),1.27(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤4：化合物86-e的合成
将化合物86-d(350.00mg,1.15mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(72.38mg,1.73mmol,1.50eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。上述反应液10℃下搅拌1小时后，补加LiOH·H2O(72.38mg,1.73mmol,1.50eq)。反应液10℃下继续搅拌0.5小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物86-e(310.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物86-f的合成
将化合物86-e(310.00mg,1.12mmol,1.98eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.53μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.53μmol,1.37eq)和NMM(171.78mg,1.70mmol,186.72μL,3.00eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到产物86-f(200.00mg，收率：57.19％)。LCMS m/z＝612.2[M+H]+。
步骤6：化合物86-g的合成
将化合86-f(200.00mg,327.02μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入PIDA(407.64mg,1.27mmol,3.87eq)和TEMPO(15.43mg,98.11μmol,0.30eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌16小时后，补加TEMPO(15.43mg,98.11μmol,0.30eq)。反应液在10℃下继续搅拌24小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到黄色油状产物86-g(190.00mg，收率：88％)。LCMS m/z＝610.2[M+H]+。
步骤7：化合物86的合成
将化合物86-g(190.00mg,311.70μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.70mL)，向其中加入三氟乙酸(6.69g,58.67mmol,4.34mL,188.24eq)。该反应液在10℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物86(91.60mg，收率：53％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.75(s,1H),8.48(d,J＝6.02Hz,1H),7.64(d,J＝8.03Hz,2H),7.51-7.60(m,1H),7.34(t,J＝8.03Hz,2H),7.08-7.15(m,1H),5.14-5.30(m,2H),4.56-4.65(m,1H),4.28(d,J＝12.55Hz,1H),3.77(d,J＝13.55Hz,1H),3.15(t,J＝11.80Hz,1H),2.69-2.89(m,2H),2.59(dd,J＝6.78,16.81Hz,2H),1.77(d,J＝11.54Hz,2H),1.44-1.64(m,2H)；LCMS m/z＝554.0[M+H]+。
实施例87:化合物87
步骤1：化合物87-b的合成
将化合物87-a(2.00g,13.97mmol,1.96mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，0℃下向上述溶液中相继加入三乙胺(2.83g,27.94mmol,3.88mL,2.00eq)和1-b(2.29g,16.76mmol,1.88mL,1.20eq)。反应液保持15℃搅拌15小时。反应完全后，加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到产物87-b(3.00g，收率：88％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.45(br.s.,1H),8.18(d,J＝7.53Hz,1H),7.90(d,J＝8.78Hz,2H),7.75(d,J＝8.03Hz,1H),7.48-7.62(m,3H),4.48(q,J＝7.28Hz,2H),1.48(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物87-c的合成
将化合物87-b(1.00g,4.11mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(517.47mg,12.33mmol,3.00eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物87-c(860.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物87-d的合成
将化合物87-c(860.00mg,4.00mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)，向其中加入7-a(753.91mg,4.80mmol,739.12μL,1.20eq)、EDCI(1.05g,5.47mmol,1.37eq)、HOBt(739.77mg,5.47mmol,1.37eq)和NMM(1.21g,11.99mmol,1.32mL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到产物87-d(710.00mg，收率：49％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.78(br.s.,1H),8.09(d,J＝7.28Hz,1H),7.87-7.97(m,2H),7.74(d,J＝8.28Hz,1H),7.46-7.61(m,3H),5.07(td,J＝3.45,13.43Hz,1H),4.46(td,J＝3.58,13.18Hz,1H),4.18(q,J＝7.11Hz,2H),3.52(ddd,J＝2.76,10.98,13.61Hz,1H),3.11(ddd,J＝3.14,10.98,13.49Hz,1H),2.60-2.71(m,1H),2.06-2.12(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.78-1.96(m,2H),1.28(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤4：化合物87-e的合成
将化合物87-d(710.00mg,2.00mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(251.76mg,6.00mmol,3.00eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色固体产物87-e(650.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物87-f的合成
将化合物87-e(221.69mg,679.30μmol,1.20eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.53μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.53μmol,1.37eq)和NMM(171.78mg,1.70mmol,186.72μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干 燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到无色固体产物87-f(360.00mg，收率：94％)。LCMS m/z＝684.1[M+Na]+。
步骤6：化合物87-g的合成
将化合物87-f(260.00mg,392.96μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入Dess-Martin periodinane(200.00mg,471.55μmol,145.99μL,1.20eq)。该反应液在15℃下搅拌1小时后，补加Dess-Martinperiodinane(200.00mg,471.55μmol,145.99μL,1.20eq)。反应液15℃下继续搅拌0.5小时。反应完成后，向反应液中加入150mL乙酸乙酯，该溶液先后用1M硫代硫酸钠(100mL)、饱和碳酸氢钠(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～1:2)得到黄色油状产物87-g(220.00mg，收率：79％)，LCMS m/z＝682.2[M+Na]+。
步骤7：化合物87的合成
将化合物87-g(208.00mg,315.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(8.00mL)，向其中加入三氟乙酸(6.06g,53.15mmol,3.94mL,168.54eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物87(113.30mg，收率：60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.82(s,1H),8.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.94-8.06(m,2H),7.85(d,J＝8.03Hz,1H),7.68(d,J＝7.03Hz,1H),7.50-7.63(m,4H),5.16-5.33(m,2H),4.63(q,J＝6.53Hz,1H),4.34(d,J＝13.05Hz,1H),3.87(d,J＝13.55Hz,1H),3.24(t,J＝12.05Hz,1H),2.87(t,J＝11.54Hz,1H),2.72-2.80(m,1H),2.53-2.71(m,2H),1.81(br.s.,2H),1.50-1.75(m,2H)；LCMS m/z＝604.1[M+H]+。
实施例88:化合物88
步骤1：化合物88-b的合成
将化合物88-a(1.00g,5.11mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)，0℃下向上述溶液中相继加入三乙胺(1.03g,10.22mmol,1.42mL,2.00eq)和1-b(837.74mg,6.13mmol,686.67μL,1.20eq)。反应液保持15℃搅拌16小时。反应完全后，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到无色油状产物88-b(1.07g，收率：60％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.39(br.s.,1H),8.48(s,1H),7.59(d,J＝8.53Hz,1H),7.30(s,1H),4.46(q,J＝7.03Hz,2H),1.45(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物88-c的合成
将化合物88-b(1.07g,3.62mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(227.84mg,5.43mmol,1.50eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至5，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状产物88-c(950.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.45(br.s.,1H),8.42(s,1H),7.63(d,J＝8.53Hz,1H),7.34(d, J＝8.28Hz,1H)。
步骤3：化合物88-d的合成
将化合物88-c(950.00mg,3.55mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)，向其中加入7-a(725.52mg,4.62mmol,711.29μL,1.30eq)、EDCI(932.39mg,4.86mmol,1.37eq)、HOBt(657.19mg,4.86mmol,1.37eq)和NMM(1.08g,10.65mmol,1.17mL,3.00eq)。该反应液在15℃下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～9:1)得到淡黄色油状产物88-d(788.00mg，收率：53％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.84(br.s.,1H),8.44(s,1H),7.58(d,J＝8.53Hz,1H),7.25(d,J＝9.04Hz,1H),4.93-5.03(m,1H),4.32-4.44(m,1H),4.17(q,J＝7.03Hz,2H),3.43-3.57(m,1H),3.01-3.15(m,1H),2.57-2.69(m,1H),1.99-2.11(m,2H),1.75-1.94(m,2H),1.28(t,J＝7.03Hz,3H)。
步骤4：化合物88-e的合成
将化合物88-d(788.00mg,1.94mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(15.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(121.93mg,2.91mmol,1.50eq)溶于H2O(15.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时后，补加LiOH·H2O(121.93mg,2.91mmol,1.50eq)。反应液15℃下继续搅拌1小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至3，向此溶液加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到产物88-e(660.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物88-f的合成
将化合物88-e(267.00mg,704.99μmol,1.25eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入1-n(200.00mg,566.08μmol,1.00eq)、EDCI(148.67mg,775.53μmol,1.37eq)、HOBt(104.79mg,775.53μmol,1.37eq)和NMM(171.78mg,1.70mmol,186.72μL,3.00eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌14小时。反应完全后，向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到产物88-f(370.00mg，收率：91％)。LCMS m/z＝736.1[M+Na]+。
步骤6：化合物88-g的合成
将化合物88-f(370.00mg,518.19μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)，向其中加入PIDA(645.94mg,2.01mmol,3.87eq)和TEMPO(24.45mg,155.46μmol,0.30eq)。该反应液在15℃下搅拌16小时后，补加TEMPO(24.45mg,155.46μmol,0.30eq)。反应液在15℃下继续搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(80mL)，饱和食盐水(80mL)和水(80mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色固体产物88-g(270.00mg，收率：66％)。LCMS m/z＝734.1[M+Na]+。
步骤7：化合物88的合成
将化合物88-g(270.00mg,379.21μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其中加入三氟乙酸(7.29g,63.91mmol,4.73mL,168.54eq)。该反应液在15℃氮气保护下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物88(205.90mg，收率：83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.70(s,1H),8.50(d,J＝7.03Hz,1H),7.82(d,J＝8.53Hz,1H),7.73(s,1H),7.48-7.65(m,2H),5.13-5.31(m,2H),4.62(q,J＝6.53Hz,1H),4.28(d,J＝13.55Hz,1H),3.90(d,J＝13.55Hz,1H),3.17(t,J＝12.05Hz,1H),2.66-2.93(m,2H),2.53-2.65(m,2H),1.77(br.s.,2H),1.43-1.68(m,2H)；LCMSm/z＝656.0[M+H]+。
实施例89:化合物89
步骤1：化合物89-b的合成
将化合物89-a(500.00mg,7.03mmol,588.24μL,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)中，在冰浴下加入三乙胺(1.42g,14.06mmol,1.95mL,2.00eq)和化合物67-b(2.76g,7.03mmol,1.00eq)，搅拌30min 后，升到室温搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(50mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:9)纯化，得到无色油状产物89-b(1.30g，收率：73％)。LCMS m/z＝255.0[M+H]+。
步骤2：化合物89-c的合成
LiOH·H2O(123.99mg,2.96mmol,1.50eq)溶于H2O(5.00mL)中，将其加到溶解化合物89-b(500.00mg,1.97mmol,1.00eq)的THF(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌1小时。反应完全后，向反应液中加入水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×3，10:1)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到89-c(400.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝227.0[M+H]+。
步骤3：化合物89-d的合成
将化合物89-c(400.00mg,1.77mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(537.11mg,5.31mmol,583.82μL,3.00eq)、HOBt(327.65mg,2.42mmol,1.37eq)、EDCI(464.85mg,2.42mmol,1.37eq)和化合物1-n(625.36mg,1.77mmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:8)纯化，得到无色油状产物89-d(620.00mg，收率：60％)。LCMS m/z＝584.1[M+Na]+。
步骤4：化合物89-e的合成
将化合物89-d(620.00mg,1.10mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其加入PIDA(1.37g,4.26mmol,3.87eq)和TEMPO(51.89mg,330.00μmol,0.30eq)，该反应在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:8)纯化，得到黄色油状产物89-e(308.00mg，收率：50％)。LCMS m/z＝560.2[M+H]+。
步骤5：化合物89的合成
将化合物89-e(308.00mg,550.44μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(16.00mL)，向其加入TFA(8.00mL,108.28mmol,196.71eq)，该反应在室温下搅拌1小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(TFA条件)纯化，冻干，得到89(80.00mg，收率：29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.47(brs,1H),8.43(d,J＝7.28Hz,1H),7.52-7.66(m,1H),5.12-5.32(m,2H),4.60(d,J＝7.03Hz,1H),3.64(d,J＝13.05Hz,2H),3.25(brs.,4H),2.54-2.79(m,4H),2.31-2.42(m,1H),1.74(brs.,4H),1.60-1.70(m,2H),1.41-1.56(m,2H)；LCMS m/z＝504.1[M+H]+。
实施例90：化合物90
步骤1：化合物90-b的合成
将化合物90-a(1.00g,14.06mmol,1.18mL,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)中，在冰浴下加入三乙胺(2.85g,28.12mmol,3.90mL,2.00eq)和化合物1-b(2.30g,16.87mmol,1.89mL,1.20eq)，搅拌 30min后，升到室温搅拌3小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(30mL×2)和饱和食盐水(50mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到无色油状产物90-b(1.70g，收率：70％)。LCMS m/z＝171.8[M+H]+。
步骤2：化合物90-c的合成
LiOH·H2O(183.78mg,4.38mmol,1.50eq)溶于水(5.00mL)中，将其加到溶解化合物90-b(500.00mg,2.92mmol,1.00eq)的THF(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌1小时。反应完全后，向反应液中加入水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×3，10:1)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到90-c(400.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝144.1[M+H]+。
步骤3：化合物90-d的合成
将化合物90-c(400.00mg,2.79mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(846.63mg,8.37mmol,920.25μL,3.00eq)、HOBt(516.47mg,3.82mmol,1.37eq)、EDCI(732.73mg,3.82mmol,1.37eq)和化合物7-a(526.34mg,3.35mmol,516.02μL,1.20eq)，该反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:8)纯化，得到无色油状产物90-d(450.00mg，收率：55％)。LCMS m/z＝283.0[M+H]+。
步骤4：化合物90-e的合成
LiOH·H2O(100.07mg,2.38mmol,1.50eq)溶于水(5.00mL)中，将其加到溶解化合物90-d(450.00mg,1.59mmol,1.00eq)的THF(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加入水(20mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×3，10:1)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物90-e(400.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝254.9[M+H]+。
步骤5：化合物90-f的合成
将化合物90-e(200.00mg,786.53μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(238.67mg,2.36mmol,259.43μL,3.00eq)、HOBt(145.60mg,1.08mmol,1.37eq)、EDCI(206.57mg,1.08mmol,1.37eq)和化合物1-n(277.89mg,786.53μmol,1.00eq)，该反应在室温下搅拌5小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。水相用二氯甲烷(50mL×2)洗涤后，有机相合并，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:10)纯化，得到无色油状产物90-f(260.00mg，收率：47％)。LCMS m/z＝590.1[M+H]+。
步骤6：化合物90-g的合成
将化合物90-f(260.00mg,441.00μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(549.72mg,1.71mmol,3.87eq)和TEMPO(20.80mg,132.30μmol,0.30eq)，该反应在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(40mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)和饱和食盐水(40mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:9)纯化，得到黄色油状产物90-g(210.00mg，收率：64％)。LCMS m/z＝588.1[M+H]+。
步骤7：化合物90的合成
将化合物90-g(210.00mg,357.41μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入TFA(5.21mL,70.31mmol,196.71eq)，该反应在室温下搅拌1小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(TFA条件)纯化，冻干，得到90(60.00mg，收率：32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.50(d,J＝7.53Hz,1H),7.49-7.69(m,1H),5.13-5.31(m,2H),4.61(q,J＝6.53Hz,1H),4.24(d,J＝12.80Hz,1H),3.55(d,J＝13.30Hz,1H),3.23-3.40(m,4H),3.11(t,J＝11.67Hz,1H),2.70-2.85(m,2H),2.59(dd,J＝7.03,16.81Hz,1H),2.35-2.48(m,1H),1.66-1.91(m,6H),1.34-1.53(m,2H)；LCMS m/z＝532.0[M+H]+。
实施例91：化合物91
步骤1：化合物91-b的合成
将化合物91-a(3.38g,19.08mmol,3.00eq)和CDI(2.99g,18.44mmol,2.90eq)溶于THF(20.00mL)中，室温下搅拌1小时后，将三乙胺(2.38g,23.53mmol,3.26mL,3.70eq)和化合物7-a(1.00g,6.36mmol,980.39μL,1.00eq)加入到反应液中，氮气保护下，升温至80℃，搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用水(50mL)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1)纯化，得到无色油状产物91-b(2.34g,粗品)。LCMS m/z＝360.1[M+H]+。
步骤2：化合物91-c的合成
LiOH·H2O(87.36mg,2.08mmol,1.50eq)溶于H2O(5.00mL)中，将其加到溶解化合物91-b(500.00mg,1.39mmol,1.00eq)的THF(5.00mL)里，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，向反应液中加入水(30mL)，用1N稀盐酸调节pH至3～4后，用二氯甲烷/甲醇(50mL×2，10:1)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到无色油状产物91-c(460.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物91-d的合成
将化合物91-c(200.00mg,602.08mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，向其加入N-甲基吗啡啉(182.70mg,1.81mmol,198.59μL,3.00eq)、HOBt(111.45mg,824.85μmol,1.37eq)、EDCI(158.12mg,824.85μmol,1.37eq)和化合物1-n(233.99mg,662.29μmol,1.10eq)，该反应在室温下搅拌16小时。反应完全后，向反应液中加入水(20mL)，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。有机相合并后，经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)纯化，得到无色油状产物91-d(200.00mg，收率：50％)。LCMS m/z＝689.1[M+Na]+。
步骤4：化合物91-e的合成
将化合物91-d(200.00mg,299.64μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，向其加入PIDA(373.51mg,1.16mmol,3.87eq)和TEMPO(14.14mg,89.89μmol,0.30eq)，该反应在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL×2)洗涤。有机相经无水无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2.3:1)纯化，得到黄色油状产物91-e(160.00mg,粗品)。LCMS m/z＝687.1[M+Na]+。
步骤5：化合物91的合成
将化合物91-e(160.00mg,240.44μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(7.00mL)，向其加入TFA(3.50mL,47.30mmol,196.71eq)，该反应在室温下搅拌2小时。反应完全后，将其旋干，得到粗品。粗品经制备HPLC(TFA条件)纯化，冻干，得到91(137.00mg，收率：94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.44(br s,1H),7.42-7.77(m,4H),4.99-5.49(m,4H),4.60(br s,1H),3.98(br d,J＝12.55Hz,2H),2.85(br s,2H),2.69(br s,1H),2.29-2.48(m,2H),1.69(br s,2H),1.43(br d,J＝11.54Hz,2H)；LCMS m/z＝608.9[M+H]+。
实施例92：化合物92
步骤1：化合物92-b的合成
将化合物92-a(300.00mg,2.35mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三乙胺(380.74mg,3.76mmol,521.56μL,1.60eq)，在氮气的保护下搅拌。由于反应放热，在搅拌下缓慢向其中加入1-b(417.39mg,3.06mmol,1.30eq)。加毕，反应体系在15℃下搅拌16小时。反应完全后向其中加入20mL水并分液萃取，水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相用1N的盐酸、饱和食盐水各10mL洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色液体92-b(250.00mg，收率：47％)。LCMS m/z＝227.8[M+H]+。
步骤2：化合物92-c的合成
将化合物92-b(250.00mg,1.10mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(5mL)中，然后将LiOH·H2O(39.52mg,1.65mmol,1.50eq)溶于水(6mL)中，把配好的的溶液缓慢加入92-b中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取四次，合并的有机相用饱和食盐水各10毫升洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到粗品92-c(230.00mg,粗品)。
步骤3：化合物92-d的合成
在氮气的保护下，将92-c(230.00mg,1.20mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后向其中加入EDCI(315.80mg,1.65mmol,1.37eq)、HOBt(222.59mg,1.65mmol,1.37eq)、NMM(364.89mg,3.61mmol,396.62μL,3.00eq)，最后向其中加入底物1-e(207.94mg,1.32mmol,203.87μL,1.10eq)，反应在15℃下搅拌16小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各40毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各40毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)得到棕色液体92-d(170.00mg，收率：42％)。LCMS m/z＝338.9[M+H]+。
步骤4：化合物92-e的合成
将化合物92-e(170.00mg,501.79μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(4mL)中，然后将LiOH·H2O(18.03mg,752.69μmol,1.50eq)溶于水(4mL)中，把配好的溶液缓慢加入92-d中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取两次，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到无色液体粗品92-e(140.00mg,粗品)，LCMS m/z＝310.9[M+H]+,333.0[M+Na]+。
步骤5：化合物92-f的合成
在氮气的保护下，将92-e(140.00mg,450.55μmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后向其中加入EDCI(107.57mg,561.14μmol,1.37eq)、HOBt(75.82mg,561.14μmol,1.37eq)、NMM(124.29mg,1.23mmol,135.10μL,3.00eq)。最后向其中加入底物1-n(144.71mg,409.59μmol,1.00eq)。反应在15℃下搅拌18小时。反应完全后，向反应体系中加入乙酸乙酯和水各20毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各20毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:7)得到棕色液体92-f(76.00mg，收率：29％)，LCMS m/z＝668.0[M+Na]+。
步骤6：化合物92-g的合成
将化合物92-f(72.00mg,111.45μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，在氮气的保护下加入PIDA(143.59mg,445.80μmol,4.00eq)和TEMPO(8.76mg,55.72μmol,0.50eq)，反应体系在15℃下搅拌16小时。向体系中加入乙酸乙酯(20mL)、并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)、饱和食盐 水(20mL)各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到棕色液体92-g(34.00mg，收率：47％)，LCMS m/z＝666.1[M+Na]+。
步骤7：化合物92的合成
化合物92-g(34.00mg,52.79μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中并在氮气保护下加入三氟乙酸(1.20g,10.56mmol,781.70μL,200.00eq)，体系在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，旋干然后用乙腈(20mL)溶解，向其中加入水(20mL)，混合均匀后冻干，得到92(8.30mg，收率：25％)。1H NMR(1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66(br.s.,1H),8.33(d,J＝7.78Hz,1H),7.41(d,J＝8.03Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.07-7.16(m,1H),6.84(br.s.,1H),6.24(br.s.,1H),5.13(d,J＝13.05Hz,2H),4.80(br.s.,1H),4.58(d,J＝13.05Hz,1H),4.25-4.47(m,1H),3.31(t,J＝11.92Hz,2H),2.85-3.01(m,2H),2.53(br.s.,1H),2.00(d,J＝11.80Hz,2H),1.67-1.91(m,2H)。
实施例93：化合物93
步骤1：化合物93-b的合成
将化合物93-a(1.00g,6.21mmol,781.25μL,1.00eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，向其中加入三乙胺(879.75mg,8.69mmol,1.21mL,1.40eq)，在氮气的保护下搅拌。由于反应放热，在搅拌下缓慢向其中加入1-b(1.10g,8.07mmol,903.45μL,1.30eq)。加毕，反应体系在15℃下搅拌16小时。反应完全后向其中加入水和乙酸乙酯各20mL，并用1N的盐酸酸化到pH约为4，分液萃取。水相用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各10mL洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到无色液体93-b(1.50g，收率：92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.36(br s,1H),8.37(br d,J＝8.28Hz,1H),7.67(br d,J＝7.78Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.31(br t,J＝7.65Hz,1H),4.45(q,J＝7.03Hz,2H),1.45(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2：化合物93-c的合成
将化合物93-b(1.50g,5.74mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后将LiOH·H2O(219.96mg,9.18mmol,1.60eq)溶于水(20mL)中，把配好的的溶液缓慢加入93-b中，反应体系在15℃下搅拌2小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(70mL)萃取四次，合并的有机相用饱和食盐水各150毫升洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到黄色油状液体粗品93-c(1.28g,粗品)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.91(br.s.,1H),9.43(br.s.,1H),8.27(d,J＝8.28Hz,1H),7.70(d,J＝8.03Hz,1H),7.65(t,J＝7.78Hz,1H),7.37(t,J＝7.65Hz,1H)。
步骤3：化合物93-d的合成
在氮气的保护下，将93-c(244.69mg,1.05mmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后向其中加入HATU(725.58mg,1.91mmol,2.00eq)、N,N-二异丙基乙胺(369.94mg,2.86mmol,499.92μL,3.00eq)，最后向其中加入底物7-a(150.00mg,954.14μmol,147.06μL,1.00eq)，反应在15℃下搅拌16小时。向反应体系中加入乙酸乙酯和水各40毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和 饱和食盐水各40毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到棕色液体93-d(240.00mg，收率：68％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66(br.s.,1H),8.26(d,J＝8.28Hz,1H),7.66(d,J＝7.78Hz,1H),7.59(t,J＝7.91Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),4.95(td,J＝3.54,13.74Hz,1H),4.39(td,J＝3.70,13.18Hz,1H),4.14-4.20(m,2H),3.47(ddd,J＝3.01,10.92,13.68Hz,1H),3.08(ddd,J＝3.01,10.85,13.49Hz,1H),2.56-2.66(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.75-1.93(m,2H),1.23-1.27(m,3H)。
步骤4：化合物93-e的合成
将化合物93-d(240.00mg,644.57μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(6mL)中，然后将LiOH·H2O(24.70mg,644.57μmol,1.60eq)溶于水(6mL)中，把配好的的溶液缓慢加入93-d中，反应体系在15℃下搅拌3小时。反应体系用1N盐酸酸化到pH约为4，然后用乙酸乙酯(10mL)萃取4次，合并的有机相用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥然后旋干得到黄色油状液体粗品93-e(300.00mg,粗品),1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66(br.s.,1H),8.26(d,J＝8.28Hz,1H),7.66(d,J＝7.78Hz,1H),7.59(t,J＝8.03Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),4.95(d,J＝13.80Hz,1H),4.39(d,J＝13.80Hz,1H),4.12(q,J＝7.03Hz,1H),3.52(t,J＝10.92Hz,1H),3.07-3.21(m,1H),2.64-2.76(m,1H),2.11(s,1H),1.79-1.96(m,2H)。
步骤5：化合物93-f的合成
在氮气的保护下，将93-e(240.00mg,697.09μmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后向其中加入EDCI(166.43mg,868.19μmol,1.37eq)、HOBt(117.31mg,868.19μmol,1.37eq)、NMM(192.30mg,1.90mmol,209.02μL,3.00eq)。最后向其中加入底物1-n(223.90mg,633.72μmol,1.00eq)。反应在15℃下搅拌40小时。反应完全后，向反应体系中加入乙酸乙酯和水各20毫升，分液，水相用乙酸乙酯(20mL)再萃取一次，合并的有机相用水和饱和食盐水各20毫升洗一次，然后干燥旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:7)得到棕色液体93-f(183.00mg，收率：42％)，LCMS m/z＝702.0[M+Na]+。
步骤6：化合物93-g的合成
将化合物93-f(183.00mg,269.28μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，在氮气的保护下加入PIDA(425.00mg,1.32mmol,4.90eq)和TEMPO(30.00mg,190.78μmol,0.71eq)，反应体系在15℃下搅拌40小时。向体系中加入乙酸乙酯(40mL)，并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)、水(40mL)、饱和食盐水(40mL)各洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并旋干得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～1:4)得到棕色液体93-g(155.00mg，收率：85％)，LCMS m/z＝700.1[M+Na]+。
步骤7：化合物93的合成
化合物93-g(34.00mg,52.79μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5mL)中并在氮气保护下加入三氟乙酸(1.20g,10.56mmol,781.70μL,200.00eq)，体系在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，旋干然后用乙腈(20mL)溶解，向其中加入水(20mL)，混合均匀后冻干，得到93(8.30mg，收率：25％)。1H NMR(1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.66(br.s.,1H),8.33(d,J＝7.78Hz,1H),7.41(d,J＝8.03Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.07-7.16(m,1H),6.84(br.s.,1H),6.24(br.s.,1H),5.13(d,J＝13.05Hz,2H),4.80(br.s.,1H),4.58(d,J＝13.05Hz,1H),4.25-4.47(m,1H),3.31(t,J＝11.92Hz,2H),2.85-3.01(m,2H),2.53(br.s.,1H),2.00(d,J＝11.80Hz,2H),1.67-1.91(m,2H)。
实施例94：化合物94
步骤1：化合物94-b的合成
将化合物94-a(1.00g,6.70mmol,1.00eq)和三乙胺(1.36g,13.40mmol,1.86mL,2.00eq)加入到二氯甲烷(100mL)中，保持在0-5℃下搅拌15分钟。然后将化合物1-b(960.49mg,7.04mmol,787.29μL,1.05eq)加入到上述溶液中并保持在10-20℃搅拌16小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用稀盐酸(0.1M,150mL)，水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩及柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物94-b(1.62g，收率：96％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.11(br.s.,1H),6.99(d,J＝7.5Hz,1H),6.93-6.85(m,2H),4.27(q,J＝7.0Hz,2H),3.52-3.43(m,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),2.23(s,6H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS m/z＝250.0[M+H]+。
步骤2：化合物94-c的合成
将化合物94-b(1.65g,6.62mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(555.43mg,13.24mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物94-c(1.81g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝222.0[M+H]+。
步骤3：化合物94-d的合成
将化合物94-c(1.22g,5.50mmol,1.10eq)和DIPEA(1.94g,15.00mmol,2.62mL,3.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入化合物7-a(786.05mg,5.00mmol,770.64μL,1.00eq)。室温条件下继续搅拌1.5小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到黄色油状产物94-d(1.62g，收率：80％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.25(br.s.,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.99-6.93(m,2H),4.75(d,J＝14.1Hz,1H),4.32(d,J＝13.6Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),3.38-3.28(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.86-2.81(m,2H),2.57(t,J＝4.0Hz,1H),2.30(d,J＝2.5Hz,6H),1.98(dd,J＝3.3,13.8Hz,2H),1.84-1.66(m,2H),1.26(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS m/z＝383.1[M+Na]+。
步骤4：化合物94-e的合成
将化合物94-d(360.00mg,998.75μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(83.82mg,2.00mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物94-e(356.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝355.1[M+Na]+。
步骤5：化合物94-f的合成
将化合物94-e(282.53mg,850.00μmol,1.70eq)和HATU(380.23mg,1.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(176.66mg,500.00μmol,1.00eq)和DIPEA(193.86mg,1.50mmol,261.97μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物94-f(156.00mg，收率：43％)。LCMS m/z＝668.4[M+H]+；690.3[M+Na]+。
步骤6：化合物94-g的合成
将化合物94-f(150.00mg,224.66μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(289.45mg,898.62μmol,4.00eq)和TEMPO(7.07mg,44.93μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物94-g(75.00mg，收率：43％)。LCMS m/z＝666.3[M+H]+；688.3[M+Na]+。
步骤7：化合物94的合成
将化合物94-g(75.00mg,112.67μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物94(40.00mg，收率：56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.76(t,J＝5.0Hz,1H),8.45(br.s.,1H),7.65-7.50(m,1H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.91(br.s.,1H),5.21(br.s.,2H),4.63(br.s.,1H),4.22(d,J＝12.5Hz,1H),3.57(d,J＝3.5Hz,1H),3.33-3.21(m,3H),2.98(t,J＝11.8Hz,1H),2.78-2.58(m,5H),2.24(s.,3H),2.22(s.,3H),1.79-1.60(m,2H),1.53-1.36(m,2H)；LCMS m/z＝610.2[M+H]+。
实施例95：化合物95
步骤1：化合物95-b的合成
将化合物95-a(906.52mg,6.70mmol,1.00eq)和三乙胺(1.36g,13.40mmol,1.86mL,2.00eq)加入到二氯甲烷(100mL)中，保持在0-5℃下搅拌15分钟。然后将化合物1-b(960.49mg,7.04mmol,787.29μL,1.05eq)加入到上述溶液中并保持在10-20℃搅拌16小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用稀盐酸(0.1M,150mL)、水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩及柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:2)得到黄色油状产物95-b(1.23g，收率：78％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.19(br.s.,1H),7.12-7.02(m,3H),4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.36(q,J＝7.4Hz,2H),2.30(d,J＝9.5Hz,6H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS m/z＝235.9[M+H]+。
步骤2：化合物95-c的合成
将化合物95-b(1.23g,5.23mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(438.72mg,10.46mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物95-c(1.01g,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤3：化合物95-d的合成
将化合物95-c(980.20mg,4.73mmol,1.10eq)和HATU(3.27g,8.60mmol,2.0eq)及DIPEA(1.67g,12.90mmol,2.25mL,3.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入化合物7-a(676.00mg,4.30mmol,662.75μL,1.00eq)。室温条件下搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到黄色油状产物95-d(1.24g，收率：82％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.30(br.s.,1H),7.02-6.91(m,3H),4.75(td,J＝3.7,13.2Hz,1H),4.35(d,J＝5.5Hz,2H),4.24(td,J＝3.7,13.2Hz,1H),4.12-4.01(m,2H),3.30(ddd,J＝3.0,10.9,13.7Hz,1H),2.88(ddd,J＝3.3,10.9,13.4Hz,1H),2.56-2.45(m,1H),2.22(d,J＝8.0Hz,6H),1.96-1.86(m,2H),1.79-1.59(m,2H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS m/z＝347.1[M+H]+。
步骤4：化合物95-e的合成
将化合物95-d(340.00mg,981.47μmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(82.36mg,1.96mmol,2.00eq)溶于H2O(10.00mL)的溶液。该反应液保持25℃搅拌2小时。反应完全后，用2N稀盐酸调节pH至6，向此溶液加入50mL水，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到浅黄色油状产物95-e(394.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。
步骤5：化合物95-f的合成
将化合物95-e(270.61mg,850.00μmol,1.70eq)和HATU(380.23mg,1.00mmol,2.00eq)溶于二氯甲烷(20mL)中，室温条件下搅拌15分钟。然后加入化合物1-n(176.66mg,500.00μmol,1.00eq)和DIPEA(193.86mg,1.50mmol,261.97μL,3.00eq)，室温条件下继续搅拌18小时。反应完全后，向反应液中加入150mL水，用二氯甲烷(80mL×3)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗 品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～2:1)得到黄色油状产物95-f(240.00mg，收率：65％)。LCMS m/z＝654.4[M+H]+；676.3[M+Na]+。
步骤6：化合物95-g的合成
将化合物95-f(260.00mg,397.76μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入PIDA(512.47mg,1.59mmol,4.00eq)和TEMPO(12.51mg,79.55μmol,0.20eq)。该反应液在室温下搅拌40小时。反应完全后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和亚硫酸钠溶液(50mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:3)得到黄色油状产物95-g(167.00mg，收率：61％)。LCMS m/z＝674.3[M+Na]+。
步骤7：化合物95的合成
将化合物95-g(175.00mg,268.55μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.00mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL)。该反应液在室温下搅拌2小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物95(82.00mg，收率：50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.06(br t,J＝5.77Hz,1H),8.48(d,J＝7.03Hz,1H),7.55(ddd,J＝3.51,7.28,10.79Hz,1H),6.92-7.10(m,3H),5.12-5.30(m,2H),4.61(q,J＝6.53Hz,1H),4.14-4.43(m,4H),3.71(br d,J＝13.55Hz,1H),3.09(br t,J＝11.54Hz,1H),2.68-2.80(m,2H),2.53-2.63(m,1H),2.23(s,6H),1.65-1.81(m,2H),1.38-1.64(m,2H)；LCMS m/z＝596.0[M+H]+。
实施例96：化合物96
步骤1:化合物96-b的合成
将化合物96-a(1.00g,5.65mmol,1.00eq)和CDI(2.75g,16.95mmol,3.00eq)溶于四氢呋喃(20mL)中，在20℃下搅拌一小时，接着化合物7-a(1.78g,11.30mmol,1.74mL,2.00eq)和三乙胺(1.72g,16.95mmol,2.35mL,3.00eq)加入到上述溶液中在80℃条件下继续搅拌15小时。反应完全后向其中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(200mL×2)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～6:1)分离得到产物96-b(1.9g，收率：93％)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.26-7.22(m,1H),5.21(br.s.,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,4H),3.09-2.89(m,2H),2.50(s,1H),1.99-1.89(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS m/z＝360.0[M+H]+。
步骤2:化合物96-c的合成
将化合物96-b(900.00mg,2.50mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)中，接着LiOH·H2O(157.35mg,3.75mmol,1.50eq)缓慢加入到上述溶液中，反应混合物在18℃搅拌16小时。反应结束后向反应液中加入100mL水，分液，水相继续用二氯甲烷(30mL×3)，水相用4M盐酸调节pH至5，溶液中出现白色沉淀，接着水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取三次，萃取后的有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物96-c(700mg，收率：84％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝12.43-12.18(m,1H),7.64-7.38(m,3H),5.12(s,2H),3.90(d,J＝13.4Hz,2H),2.95(br.s.,2H),2.35-2.47(m,1H),1.83(dd,J＝3.0,13.3Hz,2H),1.49-1.35(m,2H).LCMS m/z＝331.9[M+H]+。
步骤3:化合物96-d的合成
将化合物96-c(320.00mg,2.50mmol,1.00eq)和中间体1-n(340.36mg,960.33μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，接着在氮气氛围下向反应液中加入EDCI(253.00mg,1.32mmol,1.37eq)、HOBt(178.33mg,1.32mmol,1.37eq)、NMM(292.32mg,2.89mmol,317.74μL,3.00eq)，反应混合物在18℃搅拌4小时。反应结束后，向反应液中加入水(30mL)，接着用二氯甲烷(30mL×3)萃取反应液。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩即得到化合物96-d(590.00mg，收率：92％)。LCMS m/z＝689.1[M+Na]+。
步骤3：化合物96-e的合成
将化合物96-d(295.00mg,441.97μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(10mL)中，接着在氮气氛围下向反应液中加入PIDA(550.92mg,1.71mmol,3.87eq)和TEMPO(20.85mg,132.59μmol,0.30eq)。反应液在20℃氮气氛围下搅拌15小时。反应结束后，向反应液中加入水(50mL)，接着用二氯甲烷(30mL×3)萃取反应液。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩、柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1～2:1)分离得到产物96-e(200.00mg，收率：68％)。LCMS m/z＝609.0[M-55]+。
步骤4：化合物96的合成
将化合物96-e(200.00mg,300.54μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(4.60mL)，向其中加入三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3.00mL,134.82eq)。该反应液在氮气保护下18℃搅拌1小时。反应完全后，反应液旋干得到粗品。粗品经制备HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到产物96(14mg，收率：8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.49-7.44(m,1H),5.28-5.15(m,2H),5.12(s,2H),4.60(q,J＝6.7Hz,1H),3.99(d,J＝13.1Hz,2H),2.79-2.65(m,1H),2.58(dd,J＝7.0,17.0Hz,1H),2.46-2.39(m,3H),1.70(br.s.,2H),1.50-1.39(m,2H)，LCMS m/z＝609.0[M+H]+。
实施例97～实施例108可参照上述具体实施例制备得到：
实施例109:化合物109
步骤1：化合物109-c的合成
将化合物109-a(2.00g,12.10mmol,1.96mL,1.00eq)和109-b(1.99g,12.10mmol,1.86mL,1.00eq)溶于EtOH(20.00mL)中，该反应液在40℃下搅拌15小时。反应完全后，将反应液中浓缩得到无色油状化合物109-c(4.00g，粗品)，该产品未经纯化直接用于下一步反应。LCMS m/z＝330.1[M+H]+。
步骤2：化合物109-e的合成
冰浴下将NaH(1.21g,30.35mmol,60％,2.50eq)加入化合物109-c(4.00g,12.14mmol,1.00eq)的四氢呋喃(40.00mL)混合液中，在0℃下搅拌半小时后，接着加入化合物109-d(3.24g,14.57mmol,1.20eq)，反应液在25℃下搅拌4小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，浓缩旋干后，用乙酸乙酯(100mL×2)进行萃取分液。有机相继续用饱和食盐水(80mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝85:15)后得到无色油状化合物109-e(1.08g，收率：23.51％)。LCMS m/z＝312.1[M+H]+。
步骤3：化合物109-f的合成
将化合物109-e(800.00mg,2.57mmol,1.00eq)溶于甲醇(20.00mL)中，用氩气置换3次后，向其中加入Pd(OH)2-C(10％,992.56mg)。该混合物用氢气置换3次并保持压力为50psi，保持温度为45℃下搅拌16小时。反应完全后过滤、浓缩得到无色油状化合物109-f(360mg，粗品)，该产品未经纯化直接用于下一步反应。LCMS m/z＝132.0[M+H]+。
步骤4：化合物109-g的合成
将化合物1-d(674.70mg,3.05mmol,1.00eq)，NMM(925.36mg,9.15mmol,1.01mL,3.00eq)、HOBt(564.50mg,4.18mmol,1.37eq)和EDCI(800.88mg,4.18mmol,1.37eq)溶于二氯甲烷(10.00mL)，在25℃下搅拌15分钟后，向其中滴加化合物109-f(400.00mg,3.05mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(25.00mL)的溶液。该反应液在25℃下搅拌15小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)得到淡黄色油状化合物109-g(640mg，收率：62.8％)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.50-9.68(m,1H),7.86(ddd,J＝1.51,7.91,13.68Hz,1H),7.45(dd,J＝1.00,8.03Hz,1H),7.30-7.31(m,1H),7.25-7.30(m,1H),7.17-7.22(m,1H),4.32-4.90(m,1H),4.01-4.25(m,3H),3.35-3.90(m,6H),2.07-2.15(m,1H),1.48(s,9H)。
步骤5：化合物109-i的合成
将化合物109-g(640.00mg,1.91mmol,1.00eq)和饱和NaHCO3(26.00mL)溶于丙酮(88.00mL)中，保持温度为0℃，向其中加入固体NaBr(58.96mg,573.00μmol,18.43μL,0.30eq)和TEMPO(9.01mg,57.30μmol,0.03eq)，最后缓慢加入三氟异氰尿酸(976.59mg,4.20mmol,2.20eq)。加料完毕，反应液升温至25℃，并搅拌15小时。反应完全后，向反应混合物中加入异丙醇(10mL)，并在25℃下搅拌30分钟，然后过滤，浓缩滤液。接着加入饱和Na2CO3(30mL)，经乙酸乙酯(50mL)洗涤，水相用盐酸溶液(2N)酸化至pH＝3-4，再用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。萃取后的有机相合并，用无水硫酸钠进行干燥、过滤、浓缩得到白色固体化合物109-i(510.00mg，收率：76.7％)，该产品直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.55(br d,J＝17.32Hz,1H),7.83-7.94(m,1H),7.38-7.49(m,1H),7.26-7.31(m,2H),7.17-7.24(m,1H),4.61-5.32(m,2H),4.32-4.47(m,1H),4.20-4.29(m,1H),3.66-3.89(m,3H),3.46-3.58(m,1H),3.25-3.36(m,1H),1.48(d,J＝3.26Hz,9H)；LCMS m/z＝349.1[M+H]+。
步骤6：化合物109-j的合成
将化合物109-i(400.00mg,1.15mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入化合物NMM(581.61mg,5.75mmol,632.19μL,5.00eq)、HOBt(212.88mg,1.58mmol,1.37eq)、EDCI(302.02mg,1.58mmol,1.37eq)和1-n(406.31mg,1.15mmol,1.00eq)。该反应液在15℃下搅拌15小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到淡黄色油状化合物109-j(400mg，收率：50.89％)。LCMS m/z＝684.4[M+H]+。
步骤7：化合物109-k的合成
将化合物109-j(400.00mg,585.06μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入二乙酰氧基碘苯(729.29mg,2.26mmol,3.87eq)和TEMPO(176.64mg,1.12mmol,0.60eq)。该反应液在25℃下搅拌39小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，该溶液先后用水(40mL)，饱和碳酸氢钠(40mL)和食盐水(40mL)洗涤。有机相无水经Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)得到淡黄色油状化合物109-k(300.00mg，收率：75.3％)。LCMS m/z＝682.1[M+H]+。
步骤8：化合物109的合成
将化合物109-k(140.00mg,205.38μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(6.00mL)，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,500.00μL,32.88eq)。该反应液在25℃下搅拌4小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到标题化合物109(40.00mg，收率：30.95％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(br s,1H),10.07(s,1H),7.98-8.45(m,1H),7.52-7.67(m,1H),7.44(dd,J＝3.51,5.52Hz,1H),7.08-7.32(m,3H),5.09-5.41(m,2H),4.69-4.98(m,1H),4.22-4.38(m,2H),3.79-4.15(m,2H),3.42-3.76(m,3H),2.77-2.98(m,1H),2.59-2.70(m,1H),1.95(br s,2H),1.35(s,9H)；LCMS m/z＝626.0[M+H]+。
实施例110～实施例114可参照上述具体实施例制备得到：
实施例115：化合物115
步骤1：化合物115-b的合成
将化合物115-a(3.70g,13.34mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中加入化合物NMM(4.05g,40.02mmol,4.40mL,3.00eq)、HOBt(2.47g,18.28mmol,1.37eq)、EDCI(3.50g,18.28mmol,1.37eq)和1-n(4.95g,14.01mmol,1.05eq)。该反应液在25℃下搅拌5小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝72:28)得到无色油状化合物115-b(4.3g，收率：47.51％)。LCMS m/z＝613.3[M+H]+。
步骤2：化合物115-c的合成
将化合物115-b(4.30g,7.02mmol,1.00eq)溶于甲醇(45.00mL)和四氢呋喃(45.00mL)中，用氩气置换3次后，向其中加入Pd-C(10％,430.00mg)。该混合物用氢气置换3次并保持压力为15psi，保持温度为25℃下搅拌2小时。反应完全后过滤、浓缩得到淡黄色油状化合物115-c(3.5g，粗品)，该产品未经纯化直接用于下一步反应。LCMS m/z＝479.2[M+H]+。
步骤3：化合物115-e的合成
将化合物115-d(143.19mg,877.78μmol,1.05eq)溶于二氯甲烷(40.00mL)，向其中加入化合物HATU(476.80mg,1.25mmol,1.50eq)、DIEA(540.21mg,4.18mmol,730.01μL,5.00eq)和115-c(00.00mg,835.98μmol,1.00eq)。该反应液在25℃下搅拌15小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝65:35)得到无色油状化合物115-e(280mg，收率：39.75％)。LCMS m/z＝624.3[M+H]+。
步骤4：化合物115-f的合成
将化合物115-e(420.00mg,673.52μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(20.00mL)，向其中加入二乙酰氧基碘苯(839.56mg,2.61mmol,3.87eq)和TEMPO(105.91mg,673.52μmol,1.00eq)。该反应液在25℃下搅拌15小时。反应完全后，向反应液中加入二氯甲烷(50mL)，该溶液先后用水(30mL)，饱和碳酸氢钠(30mL)和食盐水(30mL)洗涤。有机相无水经Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:3)得到淡黄色油状化合物115-f(310.00mg，收率：59.83％)。LCMS m/z＝622.1[M+H]+。
步骤5：化合物115的合成
将化合物115-f(60.00mg,96.53μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(5.00mL)，向其中加入三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,500.00μL,69.96eq)。该反应液在25℃下搅拌2小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到标题化合物115(25.00mg，收率：44.88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(br d,J＝7.03Hz,1H),7.80-7.87(m,1H),7.67-7.78(m,1H),7.54-7.65(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.21-7.30(m,1H),5.08-5.37(m,2H),4.47-4.71(m,1H),4.00-4.17(m,1H),3.81-3.93(m,1H),3.57-3.71(m,1H),3.46-3.53(m,1H),2.71-2.89(m,2H),2.55-2.68(m,1H),1.74-1.87(m,4H),1.55-1.69(m,1H),1.37-1.51(m,1H)；LCMS m/z＝566.1[M+H]+。
实施例116～实施例122可参照上述具体实施例制备得到：
实施例123：化合物123
步骤1：化合物123-b的合成
将化合物1-d(1.87g,8.43mmol,1.10eq)溶于二氯甲烷(15.00mL)，向其中加入123-a(1.50g,7.67mmol,1.00eq,HCl)、HATU(4.37g,11.50mmol,1.50eq)和DIPEA(4.95g,38.34mmol,6.70mL,5.00eq)。该反应液在25℃下搅拌15小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到黄色油状化合物123-b(940.00mg，收率：31.53％)。LCMS m/z＝363.1[M+H]+。
步骤2：化合物123-c的合成
将化合物123-b(877.00mg,2.42mmol,1.00eq)溶于四氢呋喃(20.00mL)，向上述溶液中加入LiOH·H2O(293.30mg,6.99mmol,3.00eq)溶于H2O(20.00mL)的溶液。该反应液15℃下搅拌1小时后，补加LiOH·H2O(97.77mg,2.33mmol,1.00eq)。反应液15℃下继续搅拌1小时。反应完全后，用2N HCl调节pH至3，向此溶液加入水(80mL)，用二氯甲烷(120mL×3)萃取。有机相经Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到淡黄色油状化合物123-c(820.00mg,粗品)。产物直接用于下一步，无需纯化。LCMS m/z＝371.1[M+Na]+。
步骤3：化合物123-d的合成
将化合物123-c(820.00mg,2.35mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入化合物1-n(913.31mg,2.59mmol,1.10eq)、EDCI(617.18mg,3.22mmol,1.37eq)、HOBt(435.02mg,3.22mmol,1.37eq)和NMM(713.11mg,7.05mmol,775.12μL,3.00eq)。该反应液在15℃下搅拌17小时。反应完全后，反应液直接浓缩得到粗品，粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1～1:1)得到淡黄色油状化合物123-d(1.27g，收率：73.51％)。LCMS m/z＝706.2[M+Na]+。
步骤4：化合物123-e的合成
将化合物123-d(1.28g,1.87mmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(50.00mL)，向其中加入二乙酰氧基碘苯(2.33g,7.25mmol,3.87eq)和TEMPO(176.64mg,1.12mmol,0.60eq)。该反应液在15℃下搅拌16小时后，补加TEMPO(176.64mg,1.12mmol,0.60eq)。反应液在25℃下继续搅拌24小时。反应完全后，向反应液中加入160mL二氯甲烷，该溶液先后用饱和碳酸氢钠(160mL)和水(160mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品经过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝9:1～2:1)得到淡黄色 油状化合物123-e(902.00mg，收率：67.86％)。LCMS m/z＝704.2[M+Na]+。
步骤5：化合物123-f和化合物123-g的合成
化合物123-e(902.00mg,1.32mmol,1.00eq)经SFC分离得到无色油状化合物123-f(347mg，收率：37.41％)和化合物123-g(332mg，收率：35.42％)。123-f:LCMS m/z＝704.4[M+Na]+；123-g:LCMS m/z＝682.4[M+H]+。
步骤6：化合物123的合成
将化合物123-f(347.00mg,509.04μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(31.00mL)，向其中加入三氟乙酸(24.29g,212.99mmol,15.77mL,418.41eq)。该反应液在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到标题化合物123(252.00mg，收率：79.14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(d,J＝2.76Hz,1H),8.64(t,J＝7.53Hz,1H),7.48-7.68(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.09-7.29(m,3H),5.14-5.34(m,2H),4.62(quin,J＝6.40Hz,1H),3.30-3.82(m,8H),2.88-3.10(m,1H),2.54-2.82(m,2H),1.33(d,J＝3.01Hz,9H)；LCMS m/z＝625.9[M+H]+。
实施例124：化合物124
步骤1：化合物124的合成
将化合物123-g(332.00mg,487.04μmol,1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，向其中加入三氟乙酸(23.24g,203.78mmol,15.09mL,418.41eq)。该反应液在15℃下搅拌1小时。反应完全后，反应液浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC(三氟乙酸条件)纯化，冻干后得到标题化合物124(241.00mg，收率：79.10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(s,1H),8.58-8.68(m,1H),7.50-7.69(m,1H),7.38-7.47(m,1H),7.19-7.30(m,2H),7.11-7.18(m,1H),5.13-5.35(m,2H),4.65(td,J＝6.40,13.30Hz,1H),3.30-4.15(m,8H),2.94-3.11(m,1H),2.68-2.81(m,1H),2.56-2.68(m,1H),1.34(s,9H)；LCMS m/z＝625.9[M+H]+。
实施例125～138可参照上述具体实施例制备得到：
实验例1：化合物体外抗anti-Fas诱导的Jurkat细胞凋亡评价
实验材料：
1)细胞：人急性T淋巴细胞白血病细胞Jurkat Clone E6-1，购自ATCC(货号TIB-152)。使用添加了10％胎牛血清(Corning)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Hyclone)的RPMI 1640培养液(Invitrogen)于37℃、5％CO2培养箱中培养。
2)试剂：Anti-Fas抗体，clone CH11，购自Millipore(货号05-201)；Ac-DEVD-AMC，购自Sigma(货号A1086)。
3)仪器：多功能酶标仪MolecularDevices(型号SpectraMax M2e)。
实验方法：
1)将Jurkat clone E6-1细胞以50μl/孔、100,000细胞/孔的密度接种于黑色96孔细胞培养板(Greiner)中。
2)将化合物用DMSO倍比稀释至200×测试浓度，用细胞培养基稀释到4×测试浓度后加入测试板中。测试化合物和对照化合物测试6个浓度点，测试浓度范围为：1000nM-0.32nM。0％抑制对照孔中加入含2％DMSO细胞培养基；100％抑制对照孔中加入对照化合物(终浓度为：1000nM)。细胞培养基中的DMSO最终浓度为0.5％。
3)将anti-Fas用细胞培养基稀释后加入测试板中，anti-Fas的终浓度为：50ng/ml。
4)细胞测试板于37℃、5％CO2培养箱中培养24小时。离心去上清后用1％NP40细胞裂解液裂解细胞，加入Caspase 3荧光底物Ac-DEVD-AMC(终浓度为：10μM)于37℃培养3-4小时。使用多功能酶标仪测定荧光强度(激发光波长360nm，发射光波长为460nm)。
5)使用GraphPad Prism软件对化合物抑制曲线进行拟合并计算EC50值。
实验结果：
实验结果见表1。
表1 anti-Fas诱导的Jurkat细胞活性EC50测试结果
实验例2：小鼠药代动力学研究
实验方法：
将小鼠随机分为两组(一组静脉组与一组口服组)或仅口服组，每组3只雄性。将化合物配制为指定制剂。静脉制剂需要过滤为澄清溶液，口服制剂可以为澄清或者均一混悬液。静脉组所有动物从尾静脉注射给予指定剂量的化合物制剂。口服组动物分别灌胃给予指定剂量制剂。
静脉组动物在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时及8小时的8个时间点从另一侧尾静脉采集全血样品，每个样品大约25μL；口服组动物在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时及8小时的8个时间点从尾静脉采集全血样品，每个样品大约25μL。
将血浆样品加入含有抗凝剂的离心管中，4℃，3000g离心15min，取上清血浆于干冰上快速冷冻，然后保存在-70±10℃冰箱中直到进行LC-MS/MS分析。
数据处理：
使用WinNonlinTMVersion 6.3.0(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对化合物的血浆药物浓度数据进行处理。达峰浓度(Cmax)和达峰时间(Tmax)以及可定量末时间，从血药浓度-时间图中直接获得。
使用对数线性梯形法计算下列药代动力学参数：消除相半衰期(T1/2)；表观分布容积(Vdss)以及清除率(CL)；0点到末端时间点药物在体内的平均滞留时间(MRT0-last)；0点到无限时间药物在体内的平均滞留时间(MRT0-inf)；0点到末端时间点时间-血浆浓度曲线下面积(AUC0-last)；0点到无限时间-血浆浓度曲线下面积(AUC0-inf)；初始浓度(C0)。
对于小于BQL的个体血浆浓度，出现在Tmax前作为0计算，出现在Tmax后的直接排除。所有参数及比值以三位有效数字的形式报告。
本实验以方案中的理论采血时间与理论给药浓度计算药动学参数。实际给药浓度与理论浓度偏差在±20％的范围内。实际采血时间与理论采血时间偏差符合相关SOP(给药后1小时以内的点在±1分钟范围内，其它均在理论时间5％以内)。
实验结果：
供试化合物的实验结果见表2。
表2.供试化合物药代动力学研究
实验结论：
从上表2可知参考化合物IDN-6556的半衰期比较短，体内暴露量低，而且口服生物利用度不超过4％。实施例7、49和69所示的化合物体内暴露量比参考化合物IDN-6556有明显的改善，实施例7所示的化合物的口服生物利用度和半衰期也有明显的提高，为我们降低临床的给药频率，由IDN-6556的一天两次给药降低为一天一次给药提供了可能。

Claims (20)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
    其中，
    R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3～12元杂环烷基、6～12元芳基和5～12元杂芳基；
    m为0，1，2或3；
    L选自键、或任选被R取代的
    A选自任选被R取代的下列基团：其中R2选自(CH2)2-4、亚苯基、亚环己基； 其中p、q独立地选自1、2、3、4、5；
    R3选自OH、OR7和
    R7选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基和C3-6环烷基；
    R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH，或选自任选被1、2或3个R’取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基；
    R’选自卤素、OH、CN、NH2、COOH、Me、Et、CF3、CHF2、CH2F、NHCH3、N(CH3)2。
  2. 权利要求1的化合物，其中R选自卤素、CN、OH、NH2、COOH，或任选被1、2或3个R’取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基。
  3. 权利要求2的化合物，其中R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH，或任选被1、2或3个R’取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、苯基。
  4. 权利要求3的化合物，其中R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH、Me、MeO、Et、CF3、CHF2、CH2F、
  5. 权利要求4的化合物，其中R选自F、Cl、CN、OH、NH2、COOH、Me、MeO、Et、CF3、CHF2、CH2F、
  6. 权利要求1的化合物，其中R’选自F、Cl。
  7. 权利要求1的化合物，其中R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-6烷基、C3-10环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、萘基、含有1、2或3个独立地选自N、O、S原子的5～12元杂芳基。
  8. 权利要求7的化合物，其中R1选自任选被1、2或3个R取代的C1-5烷基、C3-10环烷基、吖丁啶基、 吡咯烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基。
  9. 权利要求8的化合物，其中R1选自任选被1、2或3个R取代的Me、Et、
  10. 权利要求9的化合物，其中R1选自Me、
  11. 权利要求1的化合物，其中L选自键、C(＝O)、S(＝O)2、
  12. 权利要求1的化合物，其中A选自任选被R取代的下列基团：
    其中R2选自(CH2)2、亚苯基、亚环己基；
    其中p、q独立地选自1、2、3、4、5；
  13. 权利要求12的化合物，其中A选自任选被R取代的下列基团：
    其中R2选自(CH2)2、亚苯基、亚环己基；
    其中p、q独立地选自1、2、3、4；
  14. 权利要求12的化合物，其中A选自任选被R取代的下列基团：
  15. 权利要求14的化合物，其中A选自
  16. 权利要求1的化合物，其中R3为OH。
  17. 权利要求1的化合物，其中式(I)化合物选自：
  18. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
  19. 权利要求1-17任一项所述的化合物、或权利要求18所述的药物组合物在制备治疗caspase受体相关病症的药物中的应用。
  20. 一种治疗caspase受体相关病症的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1-17任一项所述的化合物、或权利要求18所述的药物组合物。
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