CN108794543A - 用于治疗癌症的钌(ii)配合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了钌(II)配合物，具有式(1)所示结构：

Description

用于治疗癌症的钌(II)配合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及金属配合物领域。更具体地说，本发明涉及一种用于治疗癌症的钌(II)配合物及其制备方法与应用。
背景技术
恶性肿瘤具有高致死率，是目前危害人类健康的最主要疾病之一，迄今为止尚缺乏有效的治疗措施。临床应用的抗肿瘤药物多数属于核苷类药物，这些药物存在着抗肿瘤谱的相似性，有很强的毒副作用。另一方面，某些肿瘤细胞株对临床应用的药物容易产生抗药性，肿瘤细胞株也容易发生变异，因此研制能克服抗药性或具有广谱活性的抗肿瘤药物受到关注。金属配合物的抗肿瘤谱及其抗肿瘤作用机制与核苷类药物有所不同，得到了广大科研工作者的广泛关注。但是，目前运用于临床化疗或辅助的数十种抗肿瘤药物，仅对部分肿瘤的治疗具有较好的治愈效果。因此，制备新的金属配合物抗肿瘤药物，为肿瘤疾病的治疗可以提供更多更好的选择。
发明内容
本发明的目的是提供钌(II)配合物及其制备方法与应用，钌(II)配合物具有较强的抗肿瘤和ACE抑制活性，并且制备方法简单、成本低、原料损耗少。
为了实现根据本发明的目的和其它优点，提供了一种钌(II)配合物，具有式(1)所示结构：
本发明还提供了一种钌(II)配合物的制备方法，包括：
步骤一、利用RuCl3·xH2O和γ-松油烯制备式(2)结构的配合物；
步骤二、利用(2S,3R)-3,4-二氢-3-异丙基-2-苯基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑、2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑和式(2)结构的配合物制得式(1)结构的的钌(II)配合物；
优选的是，所述的钌(II)配合物的制备方法，步骤一中，将RuCl3·xH2O和γ-松油烯溶于无水乙醇中，加热回流6h，静置析出，得到式(2)结构的配合物。
优选的是，所述的钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，将305mg(2S,3R)-3,4-二氢-3-异丙基-2-苯基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑溶于过量的二氯甲烷和液溴中，加热至42℃，反应24h后，通入氮气，将过量的二氯甲烷和液溴鼓出，加入180mg 2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑，10ml乙腈，3mg碳酸铯和1ml三乙胺，加热至70℃，氮气保护下反应12h，旋蒸除去溶剂，再加入31.5mg式(2)结构的配合物、15ml二氯甲烷、0.1ml乙二胺、3mg碳酸铯和0.2ml三乙胺，加热至60℃，氮气保护下反应10h，加入1mg氯化锌和1ml盐酸，析出固体，即为式(1)结构的钌(II)配合物。
本发明还提供了一种钌(II)配合物的应用，用于制备治疗胃癌和/或肝癌的药物。
本发明还提供了一种钌(II)配合物的应用，用于制备治疗高血压的药物。
本发明还提供了一种钌(II)配合物的应用，用于制备表面负载有式(1)结构的钌(II)配合物的聚丙烯缓释材料。
优选的是，所述的钌(II)配合物的应用，所述聚丙烯缓释材料主要由如下步骤制得：
步骤A、将小分子多肽、(S)-缩水甘油和式(1)结构的钌(II)配合物依次分步溶于水中，得钌(II)混合溶液；
步骤B、将聚丙烯材料于钌(II)混合溶液浸泡1-20min后取出，于60℃烘干，向聚丙烯材料表面滴加剩余钌(II)混合溶液，再于60℃烘干，即得所述聚丙烯缓释材料。
优选的是，所述的钌(II)配合物的应用，步骤A中，将3mg小分子多肽加入5mL水中，超声振荡5min，加入0.5mg(S)-缩水甘油，超声振荡5min，再加入1-10mg式(1)结构的钌(II)配合物，超声振荡5min，得所述钌(II)混合溶液。
优选的是，所述的钌(II)配合物的应用，所述聚丙烯缓释材料用于治疗胃癌、肝癌和/或高血压。
本发明至少包括以下有益效果：
1、本发明的钌(II)配合物可用于制备治疗癌症和高血压的药物，可制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂的形式使用。
2、本发明的钌(II)配合物，制备方法简单，成本低，反应过程无需分离提纯过程，原料损耗少，符合绿色化学的要求。
3、本发明的钌(II)配合物含有苯并噻唑和噻二唑杂环，得到的钌(II)配合物具有良好的生物活性；有大共轭体系，分子更稳定。
4、本发明使用小分子多肽作为固化剂将钌(II)配合物引入聚丙烯材料表面，制备方法简单，无需复杂仪器，且负载量易于调节，可以根据需要量将钌(II)配合物固定于聚乙烯基底表面。
5、本发明制备聚丙烯缓释材料具有缓释作用，小分子多肽具有良好的生物相容性和无毒的优点，可作为植入材料使用。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明的钌(II)配合物的化学名称为一氯化二氯一(1-(3,4-二氢-3-异丙基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑)-4-(2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑基)苯基)一甲基异丙基苯合钌(II)；
结构式：
理化性质：为棕色晶体，易溶于水和有机溶剂，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3溶剂):δ8.28(s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,2H),7.98(dd,J＝7.5,1.4Hz,3H),7.31–7.12(m,6H),5.21(d,1H,J＝5.7Hz),5.15(d,J＝7.9Hz,1H),5.01(d,1H,J＝5.7Hz),4.51(d,1H,J＝5.7Hz),4.13(dd,J＝7.5,1.4Hz,1H),3.95(d,1H,J＝5.7Hz),3.88(s,1H),2.18(s,1H),2.98-2.91(m,1H),2.88-2.75(1H,m,),2.22(s,3H),1.73–1.68(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,2H),1.16-1.09(m,6H)ppm。
制备方法：
1)将0.366g钌重量含量37％的RuCl3·xH2O和3ml纯度95％的γ-松油烯溶于10ml无水乙醇，加热回流搅拌6小时，静置析出得到式(2)所示结构的二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌；
2)一壶法制备钌(II)配合物：称取305mg(2S,3R)-3,4-二氢-3-异丙基-2-苯基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑，加入15ml二氯甲烷，滴加3ml液溴，42℃加热搅拌反应，24小时后停止加热，通入氮气，将过量液溴和二氯甲烷鼓出。然后加入180mg 2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑，10ml乙腈，3mg碳酸铯，1ml三乙胺，通氮气，加热至70度，12小时后旋蒸除去溶剂。再加入31.5mg二氯化二氯-二-甲基异丙基苯合二钌，15ml二氯甲烷，搅拌滴加0.1ml乙二胺，3mg碳酸铯，0.2ml三乙胺，通氮气，加热到60℃，10小时后，加入1mg氯化锌和1ml盐酸，析出棕色固体，即为产物—一氯化二氯一(1-(3,4-二氢-3-异丙基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑)-4-(2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑基)苯基)一甲基异丙基苯合钌(II)。
3)将3mg小分子多肽加入5mL水中，超声振荡5min，加入0.5mg(S)-缩水甘油，超声振荡5min，再加入1-10mg步骤3)制得的钌(II)配合物，超声振荡5min，得钌(II)混合溶液，其中，小分子多肽氨基酸序列如SEQ ID No.1所示，SEQ ID No.1：DEGMPPSTTDCQQEGC，等电点为2.8，分子量为1697.8g/mol，采用人工合成法制备。
4)将聚丙烯材料于钌(II)混合溶液浸泡1-20min后取出，于60℃烘干，向聚丙烯材料表面滴加剩余钌(II)混合溶液，再于60℃烘干，即得负载1-10mg钌(II)配合物的聚丙烯缓释材料；通过重复上述浸泡烘干和滴加烘干过程，可调整钌(II)配合物在聚乙烯基底上的负载量，得到负载10-100mg钌(II)配合物的聚丙烯。
体外抗肿瘤活性实验：
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将步骤2)得到的钌(II)配合物与胃癌SGC7901细胞株和肝癌BEL-7404细胞株分别作用72小时，结果如表1所示。
表1钌(II)配合物对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)
细胞株 SGC-7901 BEL-7404
IC50(umol/mL) 6.8±5.5 2.0±1.9
从表1可以看出，本发明的钌(II)配合物经体外抗肿瘤实验表明，该钌配合物具有强的抗肿瘤活性，为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
血管紧张素转化酶(ACE)抑制活性：
将底物马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶解于0.1mol/L含0.2mol/L NaCl的硼酸盐缓冲液中(pH＝8.3)，配制成浓度为5.0mmol/L。取100μL上述马尿酸-组氨酸-亮氨酸溶液与100μL钌(II)配合物浓度为0.1g/L的水溶液混合，再加入150μL 0.1U/mL血管紧张素转化酶溶液(溶于0.1mol/L含0.2mo l/L NaCl底物的硼酸盐缓冲液中，pH＝8.3)，于37℃反应60min。加入250μL浓度为1.0mol/L HCl终止反应，然后加入乙酸乙酯1.5mL进行萃取，强烈振荡1min，在3000r/min下离心5min。取酯层0.5mL，加入1.0mL乙酸酐和2.0mL0.5％的二氨基联苯胺显色剂，40℃显色30min，在459nm处测定其吸光值。根据以下公式计算抑制率：
ACE抑制率＝[(A-S)/(A-C)]×100％
其中A为以水代替抑制剂所测定的吸光值，S为添加抑制剂所测定的吸光值，C为加乙酸乙酯、乙酸酐和显色剂的参比吸光值。
表2钌(II)配合物的ACE抑制率(％)
抑制剂 ACE抑制率(％)
钌(II)配合物 93.2％
从表2可知，本发明中钌(II)配合物具有很好的ACE抑制作用，为研究开发新的治疗高血压的药物提供了新的思路。
小分子多肽抗菌活性：
在灭菌试管中加入1mL浓度为1×106个/mL的菌液，加入1mg本发明所提供的小分子多肽，37℃培养24小时后，培养基收集起来用倍比稀释，稀释倍数为10倍和涂布培养法检测活菌数。结果如表3所示：
表3本发明所述小分子多肽的杀菌率(％)
细菌 ATCC 6538
杀菌率 99.92％
由表3可知，本发明所提供的小分子多肽，对金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)有良好的杀菌能力。可见，本发明的小分子多肽可用于制备抗菌药物。
负载钌(II)配合物的聚丙烯的缓释性能：
将负载钌(II)配合物的聚丙烯放入100mLPBS溶液中，磁力搅拌.每隔一段时间，吸取缓释液，在紫外分光光度计下测定其吸光度；经测定后的液体倒入烧杯中继续搅拌，使其保持缓释液的体积不变；最后，根据吸光度计算质量浓度，进而得到药物随时间变化的释放量。表4为不同时间的药物释放率。
表4不同时间的药物释放率(％)
时间 1d 4d 7d 30d
释放率(％) 6.9 17.3 40.0 55.2
可见，负载钌(II)配合物的聚丙烯具有缓慢释放的效果，可作为植入材料达到长效作用。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (10)

1.钌(II)配合物，其特征在于，具有式(1)所示结构：
2.如权利要求1所述的钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤一、利用RuCl3·xH2O和γ-松油烯制备式(2)结构的配合物；
步骤二、利用(2S,3R)-3,4-二氢-3-异丙基-2-苯基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑、2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑和式(2)结构的配合物制得式(1)结构的的钌(II)配合物；
3.如权利要求2所述的钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，步骤一中，将RuCl3·xH2O和γ-松油烯溶于无水乙醇中，加热回流6h，静置析出，得到式(2)结构的配合物。
4.如权利要求2所述的钌(II)配合物的制备方法，其特征在于，步骤二中，将305mg(2S,3R)-3,4-二氢-3-异丙基-2-苯基-2H-嘧啶并[2,1-b]苯并噻唑溶于过量的二氯甲烷和液溴中，加热至42℃，反应24h后，通入氮气，将过量的二氯甲烷和液溴鼓出，加入180mg 2-氨基-5-[(5-硝基-2-噻唑基)硫代]-1,3,4-噻二唑，10ml乙腈，3mg碳酸铯和1ml三乙胺，加热至70℃，氮气保护下反应12h，旋蒸除去溶剂，再加入31.5mg式(2)结构的配合物、15ml二氯甲烷、0.1ml乙二胺、3mg碳酸铯和0.2ml三乙胺，加热至60℃，氮气保护下反应10h，加入1mg氯化锌和1ml盐酸，析出固体，即为式(1)结构的钌(II)配合物。
5.如权利要求1所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，用于制备治疗胃癌和/或肝癌的药物。
6.如权利要求1所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，用于制备治疗高血压的药物。
7.如权利要求1所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，用于制备表面负载有式(1)结构的钌(II)配合物的聚丙烯缓释材料。
8.如权利要求7所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，所述聚丙烯缓释材料主要由如下步骤制得：
步骤A、将小分子多肽、(S)-缩水甘油和式(1)结构的钌(II)配合物依次分步溶于水中，得钌(II)混合溶液；
步骤B、将聚丙烯材料于钌(II)混合溶液浸泡1-20min后取出，于60℃烘干，向聚丙烯材料表面滴加剩余钌(II)混合溶液，再于60℃烘干，即得所述聚丙烯缓释材料。
9.如权利要求8所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，步骤A中，将3mg小分子多肽加入5mL水中，超声振荡5min，加入0.5mg(S)-缩水甘油，超声振荡5min，再加入1-10mg式(1)结构的钌(II)配合物，超声振荡5min，得所述钌(II)混合溶液。
10.如权利要求7所述的钌(II)配合物的应用，其特征在于，所述聚丙烯缓释材料用于治疗胃癌、肝癌和/或高血压。
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