CN108779093B

CN108779093B - 作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的n1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物

Info

Publication number: CN108779093B
Application number: CN201780020671.6A
Authority: CN
Inventors: H-P.布赫施塔勒
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2016-03-29
Filing date: 2017-03-27
Publication date: 2021-03-09
Anticipated expiration: 2037-03-27
Also published as: US20200253949A1; AU2017242225B2; JP6923551B2; US11026936B2; AU2017242225A1; WO2017167676A1; EP3436443B1; JP2019513716A; EP3436443A1; ES2797301T3; IL261643B; CN108779093A; CA3019240A1; IL261643A

Abstract

式(I)的化合物

其中X、Q、R¹和R²具有权利要求1中所示的意思，该化合物为丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的抑制剂，可以尤其用于例如癌症的疾病的治疗。

Description

作为丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂的N1-(3,3,3-三氟-2-羟基- 2-甲基丙酰基)-哌啶衍生物

发明技术领域

本发明涉及抑制丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)的新的哌啶基-丙酮衍生物，包含它们的药物组合物，它们的制备方法和它们在癌症治疗的疗法中的应用。

发明背景技术

丙酮酸脱氢酶激酶(也称为丙酮酸脱氢酶复合物激酶，PDC激酶，或PDHK)是通过使用ATP使丙酮酸脱氢酶磷酸化而使其失活的激酶。

因此PDHK参与丙酮酸脱氢酶为第一成分的丙酮酸脱氢酶复合物的调节。PDHK和丙酮酸脱氢酶复合物都处于真核细胞的线粒体基质中。该复合物发挥作用而使丙酮酸(在细胞溶质中糖酵解的产物)转换为乙酰-CoA，其随后在线粒体中、在柠檬酸循环中被氧化以产生能量。通过下调该复合物的活性，PDHK将减少线粒体中丙酮酸的氧化并增加在胞质溶胶中丙酮酸向乳酸的转化。

PDHK的相反作用，即丙酮酸脱氢酶的去磷酸化和活化，由称作为丙酮酸脱氢酶磷酸酶的磷蛋白磷酸酶所催化。

(丙酮酸脱氢酶激酶不应与磷酸肌醇依赖性激酶-1混淆，后者有时也被称为“PDK1”。)

人类中有四种已知的PDHK的同工酶：PDHK1 - PDHK4。

一些研究表明，缺乏胰岛素(或对胰岛素不敏感)的细胞过表达PDHK4。作为结果，由糖酵解形成的丙酮酸不能被氧化，由于血液中的葡萄糖不能有效地利用的事实，这导致高血糖症。因此，几种药物以PDHK4为靶标而希望治疗II型糖尿病。

由于HIF-1的存在，PDHK1在低氧癌细胞中已显示出具有增加的活性。PDHK1将丙酮酸分流出柠檬酸循环，并保持低氧细胞存活。因此，PDHK1抑制已被建议作为抗肿瘤疗法，因为PDHK1在这些癌细胞中防止细胞凋亡。类似地，已经显示PDHK3在结肠癌细胞系中过表达。三种提出的抑制剂是两者都结合到PDHK1上的AZD7545和二氯乙酸盐，和结合到PDHK3上的根赤壳菌素。

通过抑制PDHK活性而增加活性形式的PDC是对于糖尿病、心脏病和癌症的药物靶标。

EP2345629A1公开了PDHK抑制剂，其被认为有用于治疗或预防与葡萄糖利用障碍有关的疾病、例如糖尿病(例如I型糖尿病，II型糖尿病等)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症和高乳酸血症。此外，PDHK抑制剂被认为有用于治疗或预防糖尿病并发症(例如神经病、视网膜病、肾病、白内障等)。而且，PDHK抑制剂被认为有用于治疗或预防由供给组织的能量底物受限所引起的疾病，例如心力衰竭、心肌病、心肌缺血、血脂异常和动脉粥样硬化。此外，PDHK抑制剂被认为有用于治疗或预防脑缺血或脑中风。此外，PDHK抑制剂被认为有用于治疗或预防线粒体病、线粒体脑肌病、癌症等。并且，它被认为有用于治疗或预防肺动脉高压。

文献：

Wikipedia, 丙酮酸脱氢酶激酶；

T.E. Roche等, Cell. Mol. Life Sci. 64 (2007)830-849；

A. Kumar等, Chemico-Biological Interactions 199 (2012)29-37；

I.Papandreou等, Int. J. Cancer: 128, 1001-1008 (2011)；

G. Sutendra等, frontiers in oncology, 2013, vol. 3, 1-11。

本发明的目的在于发现具有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些化合物。

已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是非常耐受的。

本发明特别涉及抑制PDHK、优选PDHK2的式I化合物，包含这些化合物的组合物及其用于治疗PDHK诱发的疾病和症状(complaint)的方法。

此外式I的化合物可以用于PDHK的活性或表达的分离和研究。此外，它们特别适合用于与未调节的或干扰的PDHK活性有关的疾病的诊断方法。

宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的意义，提供治疗人类疾病的模型。

特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常，将细胞的培养物与以各种浓度的根据本发明的化合物混合足以允许活性剂(例如抗IgM)诱发细胞反应(例如表面标志物的表达)的一段时间，通常在约1小时和1周之间。体外试验可使用来自血液或来自活检样品的培养细胞来实施。所表达的表面标志物的量通过使用了识别该标志物的特异性抗体的流式细胞术来评价。

剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量通常足以显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的细胞。

现有技术

芴衍生物在EP2345629 A1中被描述为用于如糖尿病和癌症的疾病的治疗的PDHK抑制剂。

在WO2012/082947中公开了用作TGR5激动剂的其它的吡唑衍生物。

在WO2012/062783中描述了用作LRRK2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物的制备。

在WO2012/058127中描述了用作ERK抑制剂的苯基甲基-哌啶基-三唑基-吡啶基吲唑衍生物的制备。

在WO 2011/143057中描述了作为新的脯氨酰羧肽酶抑制剂的取代的吡唑和三唑的制备。

在WO2008/083238中公开了用于治疗糖尿病和代谢紊乱的取代的哌啶基噻唑衍生物和类似物。

在US6979686 B1中描述了作为p38激酶抑制剂的杂芳基吡唑。

发明内容

本发明涉及式I化合物

其中

X表示NH或O，

Q 表示C(CH₃)₂或1,1-环亚丙基，

R¹表示H、A、Cyc、Ar或Het，

R² 表示H或CH₃，

R³表示H或A’，

Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、NO₂、CN、A、OR³、S(O)_mR³、N(R³)₂、COA、COOR³、CON(R³)₂、SO₂N(R³)₂、NR³COR³、NR³SO₂A和/或NR³CON(R³)₂一、二或三取代，

Het表示单环或双环的饱和、不饱和或芳香族的具有1-4个N、O和/或S原子的杂环，其是未被取代的或被Hal、NO₂、CN、A、OR³ S(O)_mR³、N(R³)₂、COA、COOR³、CON(R³)₂、SO₂N(R³)₂、NR³COR³、NR³SO₂A和/或NR³CON(R³)₂一或二取代，

A表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH₂-基团可被N-、O-和/或S-原子替代和/或其中1-7个H-原子可被R⁴替代，

R⁴表示F、Cl或OH，

A'表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，

Cyc表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未取代的或被OH一取代，

Hal表示F、Cl、Br或I，

m表示0、1或2，

及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。

本发明还涉及这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体及水合物和溶剂合物。

此外，本发明涉及式I化合物的药学上可接受的衍生物。

术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们相互的吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。

应理解，本发明还涉及盐的溶剂合物。

术语药学上可接受的衍生物用以指例如根据本发明的化合物的盐以及还指所谓的前药化合物。

如在本文中所用且除非另外说明，术语“前药”是指式I化合物的衍生物，其在生物条件下(体外或体内)可水解、氧化或另外反应以提供活性化合物，特别是式I化合物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代谢物，所述可生物水解部分例如是可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方案中，具有羧基官能团的化合物的前药为羧酸的低级烷基酯。所述羧酸酯适宜通过使在分子上存在的任何羧酸部分酯化而形成。前药通常使用众所周知的方法来制备，例如Burger's MedicinalChemistry and Drug Discovery，第6版(Donald J. Abraham编，2001年，Wiley)和Designand Application of Prodrugs (H.Bundgaard编，1985，Harwood Academic PublishersGmfh)中描述的那些方法。

表述“有效量”表示在组织、全身(system)、动物或人类中引起例如研究人员或医师所探求或希望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。

另外，表述“治疗有效量”表示与没有接受该量的相应受治疗者相比较具有以下结果的量：

改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病况、症状、病症或副作用或者还有降低疾病、症状或病症的进展。

表述“治疗有效量”还涵盖有效增加正常生理功能的量。

本发明还涉及所述式I化合物的混合物、例如两种非对映体的混合物(例如以比例1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000)的用途。

它们特别优选是立体异构化合物的混合物。

“互变异构体”是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。所述异构形式的浓度将取决于化合物所存在的环境且根据例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。

本发明涉及式I的化合物和其盐，并涉及制备式I的化合物和其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，

其中X表示NH，

所述方法的特征在于，

使式II化合物

其中Q和R²具有权利要求1中所指的含义，

与

式III化合物反应

其中R¹具有权利要求1中所指的含义，

和/或

使式I的碱或酸转化为其盐中的一种。

在上文和下文中，基团X、Q、R¹和R²具有对式I所指的含义，除非另外明确地说明。

A表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-, 2-或3-甲基丁基、1,1- , 1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1- , 2-, 3-或4-甲基戊基、1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。

A优选表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个非相邻的CH-和/或CH₂-基团可被N-和/或O-原子替代和其中1-7个H-原子可被R⁴替代。

A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

而且，A 优选表示CH₂OCH₃, CH₂CH₂OH或CH₂CH₂OCH₃。

Cyc表示环丙基, 环丁基、环戊基、环己基或环庚基，优选是未取代的或被OH一取代。

A'表示烷基，其是非支链(直链)或支链的，并具有1、2、3、4、5或6个C原子。A' 优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还表示戊基、1-, 2-或3-甲基丁基、1,1- , 1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1- , 2- , 3-或4-甲基戊基、1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。

A'非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，其中1-3个H-原子可被F替代。

R¹优选表示A、Cyc、Ar或Het。

R³优选表示H或甲基，最优选H。

Ar优选表示邻-、间-或对-甲苯基, 邻-、间-或对-乙基苯基, 邻-、间-或对-丙基苯基, 邻-、间-或对-异丙基苯基, 邻-、间-或对-叔丁基苯基, 邻-、间-或对-羟基苯基,邻-、间-或对-硝基苯基, 邻-、间-或对-氨基苯基, 邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基,邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基, 邻-、间-或对-甲氧基苯基, 邻-、间-或对-乙氧基苯基, 邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基羰基)苯基, 邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基, 邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基, 邻-、间-或对-氟苯基, 邻-、间-或对-溴苯基, 邻-、间-或对-氯苯基,邻-、间-或对-(甲基亚磺酰氨基)苯基, 邻-、间-或对-(甲基磺酰基)苯基, 邻-、间-或对-氰基苯基, 邻-、间-或对-羧基苯基, 邻-、间-或对-甲氧基羰基苯基, 邻-、间-或对-乙酰基苯基, 邻-、间-或对-氨基磺酰基苯基, 邻-、间-或对-[2-(吗啉-4-基)乙氧基]苯基,邻-、间-或对-[3-(N,N-二乙基氨基)丙氧基]苯基，此外优选是2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4-或3,5-二氟苯基, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二氯苯基, 2,3-, 2,4-,2,5-, 2,6-, 3,4-或3,5-二溴苯基, 2,4-或2,5-二硝基苯基, 2,5-或3,4-二甲氧基苯基,3-硝基-4-氯苯基, 3-氨基-4-氯-, 2-氨基-3-氯-, 2-氨基-4-氯-, 2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基, 2-硝基-4-N,N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N,N-二甲基氨基苯基, 2,3-二氨基苯基, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-或3,4,5-三氯苯基, 2,4,6-三甲氧基苯基,2-羟基-3,5-二氯苯基, 对碘苯基, 3,6-二氯-4-氨基苯基, 4-氟-3-氯苯基, 2-氟-4-溴苯基, 2,5-二氟-4-溴苯基, 3-溴-6-甲氧基苯基, 3-氯-6-甲氧基苯基, 3-氯-4-乙酰氨基苯基, 3-氟-4-甲氧基苯基, 3-氨基-6-甲基苯基, 3-氯-4-乙酰氨基苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

Ar此外优选表示苯基，其是未取代的或被Hal、A和/或OR³一、二或三取代。

不考虑进一步的取代，Het 表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-, 2-或3-吡咯基、1-, 2, 4-或5-咪唑基、1-, 3-, 4-或5-吡唑基、2-, 4-或5-噁唑基、3-, 4-或5-异噁唑基、2-, 4-或5-噻唑基、3-, 4-或5-异噻唑基、2-, 3-或4-吡啶基、2-, 4-, 5-或6-嘧啶基，而且优选表示1,2,3-三唑-1-, -4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-, -3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-, 2-, 3-, 4-,5-, 6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基, 吲唑基、1-, 2-, 4-或5-苯并咪唑基、1-, 3-, 4-,5-, 6-或7-苯并吡唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噁唑基、3-, 4-, 5-, 6-或7-苯并异噁唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并噻唑基、2-, 4-, 5-, 6-或7-苯并异噻唑基、4-, 5-, 6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹啉基、1-, 3-, 4-, 5-, 6-,7-或8-异喹啉基、3-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-噌啉基、2-, 4-, 5-, 6-, 7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8-2H-苯并-1,4-噁嗪基，进而优选表示1,3-苯并二噁茂-5-基, 1,4-苯并二噁烷-6-基、2,1,3-苯并噻二唑-4-, -5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基、氮杂双环[3.2.1]辛基或二苯并呋喃基。

该杂环基也可以部分或全部被氢化。

不考虑进一步的取代，Het 因此也可以表示例如2,3-二氢-2-, -3-, -4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-, -3-, -4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷-4-基, 四氢-2-或-3-噻吩基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡咯基、1-, 2-或3-吡咯烷基、四氢-1-, -2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-, -2-, -3-, -4-或-5-吡唑基、四氢-1-, -3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-, -2-, -3-或-4-吡啶基, 1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-或-6-吡啶基, 1-, 2-, 3-或4-哌啶基、2-, 3-或4-吗啉基、四氢-2-, -3-或-4-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二噁烷-2-, -4-或-5-基、六氢-1-, -3-或-4-哒嗪基、六氢-1-, -2-, -4-或-5-嘧啶基、1-, 2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7-或-8-异喹啉基, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基，而且优选表示2,3-亚甲基二氧基苯基, 3,4-亚甲基二氧基苯基, 2,3-亚乙基二氧基苯基, 3,4-亚乙基二氧基苯基, 3,4-(二氟亚甲基二氧基)苯基, 2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基, 2,3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或还表示3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，而且优选表示2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-2-氧代呋喃基、3,4-二氢-2-氧代-1H-喹唑啉基、2,3-二氢苯并噁唑基、2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑基、2,3-二氢苯并咪唑基、1,3-二氢吲哚、2-氧代-1,3-二氢吲哚或2-氧代-2,3-二氢苯并咪唑基。

Het优选表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未取代的或被Hal、A、CN和/或OR³一或二取代。

此外，Het优选表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未取代的或被A和/或OR³一或二取代。

Hal优选表示F、Cl或Br，以及I，特别优选F或Cl。

在本发明全文中，出现多于一次的所有基团可以是相同的或不同的，即是彼此独立的。

式I化合物可以具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构形式出现。式I涵盖所有这些形式。

在手性醇的优选构型是R。

因此，本发明特别涉及式I化合物，其中至少一个所述基团具有以上所指的优选含义之一。化合物的一些优选的基团可以通过以下的子式Ia至Ih表示，其符合式I和其中未更详细地指定的基团具有对式I指出的含义，但是其中

在Ia中 R¹表示A、Cyc、Ar或Het；

在Ib中 R³表示H或CH₃；

在Ic中 Ar 表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A和/或OR³一、二或三取代；

在Id中 Het表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未被取代的或被Hal、A、CN和/或OR³一或二取代；

在Ie中Het表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或被A和/或OR³一或二取代；

在If中 A 表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代；

在Ig中 Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基；

在Ih中 X 表示NH或O，

Q表示C(CH₃)₂或1,1-环亚丙基，

R¹ 表示A、Cyc、Ar或Het，

R² 表示H或CH₃，

R³ 表示H或CH₃，

Ar 表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A和/或OR³一、二或三取代，

Het 表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或被A和/或OR³一或二取代，

A 表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，

Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，

Hal 表示F、Cl、Br或I，

此外，式I化合物以及制备它们的起始材料通过本身已知的方法，如在文献(例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法、确切地说在已知的和适用于所述反应的反应条件下来制备。此处亦可以利用本文未更详细地提及的本身已知的变体。

用于制备式I化合物的起始化合物是通常已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本身已知的方法制备。

其中X表示NH的式I化合物可优选通过使式II化合物与式III化合物反应来获得。

该反应通常在酸结合剂，优选有机碱，诸如N-乙基二异丙基胺、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。

取决于所用的条件，反应时间在数分钟至14天，反应温度为约-30°至140°，通常0°至110°，特别是约20°至约100°。

合适的惰性溶剂的实例是烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧杂环己烷；二醇醚，诸如乙二醇单甲基或单乙基醚、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，诸如甲酸或乙酸；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。

特别优选乙醇、乙腈、二氯甲烷和/或DMF。

药学上的盐及其它形式

根据本发明的所述化合物可以以其最终非盐形式被使用。另一方面，本发明还涵盖以其药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述药学上可接受的盐可通过本领域已知的步骤得自各种有机和无机的酸和碱。所述式I化合物的药学上可接受的盐形式大部分通过常规方法制备。如果所述式I化合物含有羧基，则其合适盐中的一种可通过使所述化合物与合适的碱反应得到相应的碱加成盐来形成。所述碱例如为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，例如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括所述式I化合物的铝盐。在式I的某些化合物的情况下，酸加成盐可通过用以下药学上可接受的有机酸和无机酸处理这些化合物来形成：例如卤化氢，例如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应盐，例如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基和单芳基磺酸盐，例如乙烷磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；及其它有机酸及其相应盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括以下：乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、半乳糖二酸盐(galacterate)(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、单氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限制。

另外，根据本发明的化合物的碱盐包括铝、铵、钙、铜、铁(III)、铁(II)、锂、镁、锰(III)、锰(II)、钾、钠及锌盐，但这并非意欲代表限制。在上述盐之中，优选铵、碱金属盐钠和钾及碱土金属盐钙和镁。得自药学上可接受的有机无毒碱的所述式I化合物的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺；被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺；环胺；和碱离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因(lidocaine)、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(缓血酸胺)，但这并非意欲代表限制。

含有碱性含氮基团的本发明化合物可使用例如以下试剂季胺化：(C₁-C₄)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C₁-C₄)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C₁₀-C₁₈)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(C₁-C₄)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。根据本发明的水溶性和油溶性化合物两者都可使用所述盐制备。

优选的上述药学上的盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和缓血酸胺，但这并非意欲代表限制。

特别优选盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐和琥珀酸盐。

式I碱性化合物的酸加成盐通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触促使以常规方式形成所述盐来制备。所述游离碱可通过使所述盐形式与碱接触并以常规方式分离所述游离碱而再生。所述游离碱形式在某方面关于某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解性而与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与其各自的游离碱形式一致。

如所提到的，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐用金属或胺、例如碱金属和碱土金属或有机胺形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

根据本发明的酸性化合物的碱加成盐通过使所述游离酸形式与足够量的所需要的碱接触促使以常规方式形成所述盐来制备。所述游离酸可通过使所述盐形式与酸接触并以常规方式分离所述游离酸而再生。所述游离酸形式在某方面关于某些物理性质、例如在极性溶剂中的溶解性而与其相应盐形式不同；然而，对于本发明的目的，所述盐在其它方面与其各自的游离酸形式一致。

如果根据本发明的化合物含有多于一个能够形成该类型的药学上可接受的盐的基团，则本发明还涵盖多重盐。典型的多重盐形式例如包括酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二甲葡胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并非意欲代表限制。

关于上文所述，可见在这一方面的表述“药学上可接受的盐”用以指活性成分，其包含以其盐中的一种的形式的式I化合物，特别是如果与活性成分的游离形式或先前使用的活性成分的任何其它盐形式相比较，该盐形式赋予活性成分改善的药代动力学性质。所述活性成分的药学上可接受的盐形式还可首次给该活性成分提供先前没有的所期望的药代动力学性质，且关于其在体内的治疗功效，甚至可以对该活性成分的药效学具有有利的影响。

同位素

另外意图使式I化合物包括其同位素标记形式。除了所述化合物的一个或多个原子已经被具有与通常自然存在的原子的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子置换的事实之外，式I化合物的同位素标记形式与该化合物相同。易于购得且可通过众所周知的方法并入式I化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药或任一个的药学上可接受的盐意指为本发明的一部分。式I的同位素标记化合物可以以许多有益的方式被使用。例如，已经并入例如放射性同位素例如³H或¹⁴C的式I的同位素标记化合物适合用于药物和/或底物组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(³H)和碳-14(¹⁴C)由于制备简单和可检测性优异而特别优选。将较重同位素例如氘(²H)并入式I化合物，由于该同位素标记化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优势。较高的代谢稳定性直接转变为增加的体内半衰期或降低的剂量，其在大多数情况下将代表本发明的优选实施方案。式I的同位素标记化合物通常可通过实施在本文中的合成方案和相关描述、实施例部分和制备部分中公开的步骤、用易于得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物来制备。

出于通过一级动力学同位素效应操控化合物的氧化代谢的目的，氘(²H)也可并入式I的化合物中。所述一级动力学同位素效应是化学反应的速率改变，其由同位素核的交换引起，其继而由在该同位素交换之后共价键形成所必需的基态能量的改变引起。较重同位素的交换通常引起化学键的基态能量降低且因此引起速率限制性键断裂的速率降低。如果键断裂在沿多产物反应的坐标的鞍点区域中或该区域附近发生，则产物分布比会明显地改变。为解释目的：如果氘在不可交换的位置键合到碳原子上，则k_M/k_D = 2-7的率差是典型的。如果将该率差成功地应用到对氧化敏感的式I化合物，则该化合物在体内的概况可剧烈改变并产生改善的药代动力学性质。

在发现和研发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，同时保持合乎需要的体外性质。假定具有差的药代动力学概况的许多化合物对氧化代谢敏感是合理的。目前可用的体外肝微粒体测定提供关于该类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这转而容许合理地设计经由抵抗所述氧化代谢而具有改善稳定性的式I的氘代化合物。由此获得在式I化合物的药代动力学概况方面的显著改善，且所述改善可根据体内半衰期(t1/2)、在最大治疗效应下的浓度(C_max)、在剂量响应曲线下的面积(AUC)和F的增加；及根据清除率、剂量和材料成本的降低来定量地表述。

以下意欲对上文进行说明：将具有多个氧化代谢攻击的潜在位点、例如苄型氢原子和键合到氮原子的氢原子的式I化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原子置换，以使得这些氢原子中的一些、大多数或全部被氘原子置换。半衰期测定能够实现有利且精确测定改进对氧化代谢的抵抗性的改善程度。以此方式，确定母体化合物的半衰期可由于该类型的氘-氢交换而延长到高达100%。

在式I化合物中的氘-氢交换还可用以实现起始化合物的代谢物谱的有利改进，以减少或消除不想要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物经由氧化的碳-氢(C-H)键断裂产生，则可合理地假设氘代类似物将大大减少或消除不需要的代谢物的产生，即使特定的氧化不是一个限速步骤。关于氘-氢交换的现有技术水平的另外信息可参见例如：Hanzlik等，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reider等，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937, 1994；和Jarman等，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

本发明另外涉及药物，所述药物包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，及任选的赋形剂和/或助剂。

药物制剂可以以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位形式给予。所述单位可根据所治疗的病况、给药方法及患者的年龄、体重和病况而包含例如0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、特别优选5 mg-100 mg的本发明化合物，或者药物制剂可以以包含预定量的活性成分/剂量单位的剂量单位形式给予。优选的剂量单位制剂为包含如上指出的日剂量或份剂量、或其相应部分的活性成分的那些。另外，该类型的药物制剂可使用在制药领域中通常已知的方法制备。

药物制剂可适合经由任何需要的合适方法，例如经口(包括颊或舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内)方法给予。所述制剂可使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与赋形剂或助剂组合来制备。

适合口服给予的药物制剂可作为独立单位给予，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

因此，例如，在以片剂或胶囊形式口服给予的情况下，可将活性成分组分与经口、无毒且药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等组合。粉剂通过将化合物粉碎成合适的小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂、例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露糖醇混合来制备。同样可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

胶囊通过制备如上所述的粉末混合物并用其填充成型的明胶壳来生成。在填充操作之前可将例如以固体形式的高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇的助流剂和润滑剂加到所述粉末混合物中。同样可加入例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以改善服用胶囊之后的药物利用度。

另外，如果需要或必要，则同样可将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料并入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制造的甜味剂、天然和合成橡胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。所述崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等，但不受此限制。所述片剂通过例如制备粉末混合物、造粒或压干所述混合物，加入润滑剂和崩解剂并压制整个混合物以获得片剂来配制。粉末混合物通过混合以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质和任选的粘合剂例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮；溶解延缓剂例如石蜡；吸收加速剂例如季盐；和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸二钙来制备。所述粉末混合物可通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合物材料的溶液将其润湿并挤压穿过筛网来造粒。作为造粒的替代，可使所述粉末混合物穿过制片机，获得不均匀形状的结块，将其破碎以形成颗粒剂。所述颗粒剂可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑以免粘住片剂铸模模具。随后将润滑的混合物压制以获得片剂。根据本发明的化合物也可与自由流动的惰性赋形剂组合且随后直接压制获得片剂而不进行造粒或压干步骤。可存在由虫胶封闭层、糖或聚合物材料的层和石蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可将染料加到这些涂层中以能够区分开不同的剂量单位。

口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，以使得给定的量包含预定量的所述化合物。糖浆可通过将化合物溶解于具有合适矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒醇溶媒制备。混悬剂可通过将所述化合物分散在无毒溶媒中来配制。同样可加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧化异十八醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚；防腐剂；调味添加剂，例如薄荷油或天然甜味剂或糖精；或其它人工甜味剂等。

如果需要，可将用于口服给药的剂量单位制剂封装在微胶囊中。所述制剂还可以以延迟释放或阻释方式来制备，例如通过将微粒材料涂布或包埋在聚合物、蜡等中。

式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体还可以以脂质体递送系统、例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给予。脂质体可由各种磷脂例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱形成。

式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和生理学上的功能性衍生物还可使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶联的单独的载体来递送。所述化合物也可偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。所述聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺基苯酚或聚环氧乙烷聚赖氨酸(被棕榈酰基取代)。所述化合物可另外偶联到一类可生物降解的聚合物上，所述可生物降解的聚合物适合用于实现药物的受控释放，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。

适合经皮给予的药物制剂可作为独立膏剂给予以便与接受者的表皮延长地紧密接触。因此，例如，活性成分可通过离子电渗从膏剂中递送，如在PharmaceuticalResearch, 3(6), 318 (1986)的一般术语中所述。

可将适合局部给予的药物化合物配制为软膏、乳膏、混悬剂、洗液、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂。

为了治疗眼睛或其它外部组织例如口和皮肤，所述制剂优选作为局部软膏或乳膏施用。在产生软膏的制剂的情况下，活性成分可与石蜡或水混溶的膏基一起使用。或者，活性成分可用水包油膏基或油包水基质一起配制以产生乳膏。

适合局部施用到眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适载体、特别是水性溶剂中。

适合在口中局部施用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。

适合直肠给予的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给予。

其中载体物质为固体的适合经鼻给予的药物制剂包括具有例如在20-500微米范围内的粒度的粗粉剂，其以吸取嗅剂的方式，即通过从保持靠近鼻的含有粉剂的容器经鼻道迅速吸入来给予。用于作为具有液体作为载体物质的鼻喷剂或滴鼻剂给予的合适制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

适合通过吸入给予的药物制剂包括细微粒粉尘或烟雾，其可通过各种类型的具有气溶胶的加压分配器、喷雾器或吹入器产生。

适合阴道给予的药物制剂可作为子宫托、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂施用。

适合肠胃外给予的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于其使所述制剂与欲治疗的接受者的血液等渗；和水性和非水性无菌混悬液，其可包含悬浮介质和增稠剂。所述制剂可以以单剂量或多剂量容器、如密封安瓿和小瓶给予并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以使得仅需要紧接在使用之前加入无菌载体液，例如用于注射目的的水。根据该配方制备的注射液和混悬液可由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备。

不用说，关于特定的制剂类型，除了以上特定提到的成分之外，所述制剂还可包含本领域中常用的其它试剂；因此，例如，适合口服给予的制剂可包含矫味剂。

式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，例如包括动物的年龄和体重、需要治疗的确切病况及其严重性、制剂的性质和给药方法，且其最终由治疗医师或兽医确定。然而，根据本发明的化合物的有效量通常在0.1-100 mg/kg接受者(哺乳动物)体重/日的范围内且特别典型地在1-10 mg/kg体重/日的范围内。因此，对于体重为70 kg的成年哺乳动物每日的实际量通常为70-700 mg，其中该量可以以每日单一剂量或通常以每日一系列多份剂量(例如2、3、4、5或6份)给予，以使得日总剂量相同。盐或溶剂合物或其生理学上的功能性衍生物的有效量可确定为本发明的化合物的有效量本身的部分。可假设类似的剂量适合用于治疗上述其它病况。

该类型的组合治疗可借助于同时、连续或单独分配该治疗的单独组分来实现。该类型的组合产品采用根据本发明的化合物。

本发明另外涉及药物，其包含至少一种式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，及至少一种另外的药物活性成分。

本发明还涉及由以下单独包装组成的套装(set)(药盒)：

(a)有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，

和

(b)有效量的其它药物活性成分。

所述套装包含合适的容器，例如盒(box)、单个瓶、袋或安瓿。所述套装例如可包括单独的安瓿，其各自含有有效量的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，

和有效量的以溶解或冻干形式的其它药物活性成分。

本文使用的“治疗”是指完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或减慢或中止那些症状的进一步进展或恶化，或防止或预防处于发展该疾病或病症的风险之中的受治疗者的疾病或病症。

关于式(I)化合物的术语“有效量”可以指能够完全或部分地减轻与病症或疾病相关的症状，或减慢或中止那些症状的进一步进展或恶化，或防止或提供预防具有本文公开的疾病或处于发展本文公开的疾病的风险之中的受治疗者的疾病或病症的量，所述疾病例如为炎性病况、免疫病况、癌症或代谢病况。

在一个实施方案中，式(I)化合物的有效量为例如在体外或体内抑制细胞中的PDHK的量。在一些实施方案中，与在未治疗的细胞中的PDHK的活性相比较，有效量的式(I)化合物抑制细胞中的PDHK达10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或99%。例如在药物组合物中的式(I)化合物的有效量可处于产生所需效果的水平；例如对于口服给药和肠胃外给药两者，在单位剂量中约0.005 mg/kg受治疗者体重-约10 mg/kg受治疗者体重。

用途

本发明特别涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗癌症、糖尿病和心脏缺血。

而且，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、心脏缺血、高乳酸血症、线粒体病、线粒体脑肌病。

本发明特别地涉及用于治疗或预防癌症、糖尿病和心脏缺血的方法，包括向需要其的受治疗者给予有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或溶剂化物。

还包括式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体在制备用于治疗或预防哺乳动物中PDHK诱发的疾病或PDHK诱发的病况的药物中的用途，其中对于该方法而言，根据本发明的治疗有效量的化合物被给予需要这种治疗的患病哺乳动物。所述治疗量根据具体的疾病而变化，并且可以由本领域技术人员无需过度的努力来确定。

表述“PDHK诱发的疾病或病况”指的是依赖PDHK的活性的病理状况。与PDHK活性有关的疾病包括癌症、糖尿病和心脏缺血。

本发明特别涉及式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于治疗其中PDHK的抑制、调节和/或调制抑制起作用的疾病。

本发明特别涉及式I的化合物和其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于PDHK的抑制。

式I化合物可用于治疗或预防的代表性癌症包括但不限于，头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、喉、咽、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、血液、淋巴结、肾、肝、胰腺、脑、中枢神经系统、实体瘤和血源性肿瘤(blood-borne tumor)的癌症。

而且，可使用式I化合物治疗或预防的代表性癌症包括脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血病、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、韦尔姆斯氏瘤、尤文肉瘤、横纹肌肉瘤、室鼓膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨和甲状腺的巨细胞瘤。

优选本发明涉及其中所述疾病为癌症的方法。

特别优选本发明涉及其中所述疾病为癌症的方法，其中给药是与至少一种其它活性药剂同时、序贯或交替给予。

所公开的式I化合物可与包括抗癌剂的其它已知治疗剂组合给予。如在此使用，术语“抗癌剂”涉及为治疗癌症的目的而给予癌症患者的任何药剂。

以上定义的抗癌治疗可作为单一疗法应用，或除了本文公开的式I化合物外还可包括常规手术或放射疗法或药物疗法。此类药物疗法例如化疗或靶向疗法可包括以下抗肿瘤药物中的一种或多种，但优选为一种：

烷化剂

诸如六甲蜜胺、苯达莫司汀、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、异环磷酰胺、英丙舒凡、对甲苯磺酸盐、洛莫司汀、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替派、苏消安、二氯甲基二乙胺、卡波醌、阿帕齐醌、福莫司汀、葡磷酰胺、帕利伐米、哌血生、曲磷胺、尿嘧啶氮芥、TH-302⁴、VAL-083⁴ ;

铂化合物

诸如卡铂、顺铂、依铂、米铂水合物、奥沙利铂；

洛铂、奈达铂、皮卡铂、沙铂；

DNA改变剂

诸如氨柔比星、比生群、地西他滨、米托蒽醌、甲苄肼、曲贝替定、氯法拉滨；

安吖啶(amsacrin)、溴他里辛(brostallicin)、匹克生琼、laromustine^1,3；

拓扑异构酶抑制剂

诸如依托泊苷、依立替康、雷佐生、索布佐生、替尼泊苷、托泊替康、氨萘非特、贝洛替康、依利醋铵、voreloxin；

微管调节剂

诸如卡巴他赛、多西他赛、艾日布林、伊沙匹隆、紫杉醇、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春氟宁；

康布斯汀(fosbretabulin)、替司他赛；

抗代谢药

诸如天门冬酰胺酶³、阿扎胞苷、左亚叶酸钙、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨、培美曲塞、普拉曲沙、硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、卡莫氟；

去氧氟尿苷、艾西拉滨、雷替曲塞、沙帕他滨、替加氟^2,3、曲美沙特；

抗癌抗生素

诸如博来霉素、更生霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、左旋咪唑、米替福新、丝裂霉素C、罗米地辛、链佐星、戊柔比星、净司他丁、佐柔比星、道诺霉素、光神霉素；

阿柔比星、培来霉素、吡喃阿霉素；

激素/拮抗剂

诸如阿巴瑞克、阿比特龙、比卡鲁胺、布舍瑞林、卡鲁睾酮、三对甲氧苯氯乙烯、地加瑞克、地塞米松、雌二醇、氟可龙、氟羚甲基睾丸素、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、组氨瑞林、亮丙瑞林、甲地孕酮、米托坦、那法瑞林、诺龙、尼鲁米特、奥曲肽、泼尼松龙、雷洛昔芬、他莫昔芬、促甲状腺激素α、托瑞米芬、曲洛司坦、曲普瑞林、己烯雌酚；

阿考比芬、达那唑、德舍瑞林、环硫雄醇、orteronel、恩杂鲁胺^1,3；

芳香酶抑制剂

诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、来曲唑、睾内脂；

福美坦；

小分子激酶抑制剂

诸如克唑替尼、达沙替尼、厄洛替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、鲁索利替尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、维罗非尼、博舒替尼、吉非替尼、阿西替尼；

阿法替尼、alisertib、达拉菲尼、达可替尼、dinaciclib、多韦替尼、恩扎妥林、尼达尼布、乐伐替尼、利尼伐尼、linsitinib、马赛替尼、米哚妥林、莫特塞尼、来那替尼(neratinib)、orantinib、哌立福辛、普纳替尼、拉多替尼、rigosertib、替吡法尼、tivantinib、tivozanib、曲美替尼、pimasertib、丙氨酸布立尼布、西地尼布、阿帕替尼⁴、卡波替尼S-苹果酸盐^1,3、ibrutinib^1,3、埃克替尼⁴、buparlisib²、西帕替尼⁴、cobimetinib^1,3、idelalisib^1,3、fedratinib¹、XL-647⁴；

光敏剂

诸如甲氧沙林³；

卟吩姆钠、他拉泊芬、替莫泊芬；

抗体

诸如阿仑单抗、贝西索单抗、贝伦妥单抗-维多汀、西妥昔单抗、迪诺塞麦、易普利单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、群司珠单抗、贝伐单抗、帕妥珠单抗^2,3；

卡妥索单抗、elotuzumab、依帕珠单抗、farletuzumab、mogamulizumab、necitumumab、尼妥珠单抗、奥奴珠单抗、ocaratuzumab、奥戈伏单抗、雷莫芦单抗、利妥木单抗、司妥昔单抗、托珠单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗、马妥珠单抗、达妥珠单抗^1,2,3、onartuzumab^1,3、racotumomab¹、tabalumab^1,3、EMD-525797⁴、nivolumab^1,3；

细胞因子

诸如阿地白介素、干扰素α²、干扰素α2a³、干扰素α2b^2,3、西莫白介素、他索纳明、替西白介素、奥普瑞白介素^1,3、重组人干扰素β-1a⁴；

药物轭合物

诸如地尼白介素-毒素连接物、替伊莫单抗、碘苄胍I123、松龙苯芥、曲妥珠单抗-emtansine、雌莫司汀、吉妥珠单抗奥唑米星、奥佐米星、阿柏西普；

cintredekin besudotox、依多曲肽、奥英妥珠单抗、那莫单抗、莫奥珠单抗、锝(99mTc)阿西莫单抗^1,3、vintafolide^1,3；

疫苗

诸如sipuleucel³；

维特斯朋³、emepepimut-S³、oncoVAX⁴、rindopepimut³、troVax⁴、MGN-1601⁴, MGN-1703⁴；

其它药物

阿利维A酸、贝沙罗汀、硼替佐米、依维莫司、伊班膦酸、咪喹莫特、来那度胺、蘑菇多糖、甲酪氨酸、米伐木肽、帕米磷酸、培加帕酶、喷司他丁、sipuleucel³、西佐糖、他米巴罗汀、替西莫司、沙利度胺、维甲酸、维莫德吉、唑来膦酸、伏立诺他；

塞来考昔、西仑吉肽、恩替诺特、依他硝唑、ganetespib、idronoxil、iniparib、ixazomib、氯尼达明、尼莫唑、帕比司他、培瑞维A酸、plitidepsin、泊马度胺、procodazol、ridaforolimus、他喹莫德、telotristat、胸腺法新、替拉扎明、托多司他、trabedersen、乌苯美司、伐司朴达、今又生(gendicine)⁴、溶链菌⁴、reolysin⁴、盐酸瑞他霉素^1,3、trebananib^2,3、维鲁利秦⁴、卡菲偌米布^1,3、内皮他丁⁴、immucothel⁴、贝利司他³、MGN-1703⁴；

¹Prop. INN (建议的国际非专利药品名称)

²Rec. INN (推荐的国际非专利药品名称)

³USAN (美国接受的名称)

⁴非INN。

下列缩写分别指以下定义：

aq(水性)，h (小时)，g(克)，L (升)，mg (毫克)，MHz(兆赫)，min. (分钟)，mm (毫米)，mmol (毫摩尔)，mM(毫摩尔的)，m.p. (熔点)，eq (当量)，mL (毫升)，L(微升)，ACN(乙腈)，AcOH (乙酸)，CDCl₃ (氘代氯仿)，CD₃OD (氘代甲醇)，CH₃CN (乙腈)，c-hex (环己烷)，d (天)，DCC (二环己基碳二亚胺)，DCM (二氯甲烷)，DIC (二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙胺)，DMF (二甲基甲酰胺)，DMSO (二甲亚砜)，DMSO-d₆ (氘代二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI (电喷雾电离)，EtOAc (乙酸乙酯)，Et₂O (乙醚)，EtOH (乙醇)，HATU (二甲基氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)，HPLC (高效液相色谱)，i-PrOH (2-丙醇)，K₂CO₃ (碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH (甲醇)，MgSO₄(硫酸镁)，MS (质谱)，MTBE (甲基叔丁基醚)，NaHCO₃ (碳酸氢钠)，NaBH₄ (硼氢化钠)，NMM (N-甲基吗啉)，NMR (核磁共振)，PyBOP (苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-磷鎓六氟磷酸盐)，RT (室温)，Rt(保留时间)，SPE (固相提取)，TBTU (2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)，TEA (三乙胺)，TFA (三氟乙酸)，THF (四氢呋喃)，TLC (薄层色谱)，UV (紫外线)。

体外测定法的描述

缩写：

GST = 谷胱甘肽-S-转移酶

FRET= 荧光共振能量转移

HTRF® = (均相时间分辨荧光)

HEPES = 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸缓冲液

DTT = 二硫苏糖醇

BSA = 牛血清白蛋白

CHAPS = 3-[(3-胆酰氨基(cholamido)丙基)二甲基铵基(ammonio)]-1-丙烷磺酸盐。

PDHK2的生化活性测试：PDC失活测定

对于PDHK2的生化活性测定基于通过利用PDHK2磷酸化的PDC的失活。该测定以两个步骤运行：其中分离的PDC利用PDHK2并以ATP为共底物而被磷酸化的PDHK2酶反应，和其中丙酮酸和NAD被转化为乙酰-CoA和NADH的PDC活性测定。该PDC活性与NADH的增加相关，由此可通过增加的荧光信号(Exc 340nm， Em 450nm)直接检测。PDHK2的抑制导致较低的磷酸化状态，从而PDC的活性较少地下降且NADH荧光信号较强地增加。

在Greiner 384-孔微量滴定板中进行PDC失活测定，并用于高通量筛选。在试验化合物 (10个稀释浓度)的存在下或不存在下，将4µl 的PDHK2(人，rec, Carna Bioscience,10 ng/µl – 137 nM 终浓度)和PDC(从猪心脏中分离，Sigma-Aldrich公司，20 mU/ ml的终浓度)在室温下、在激酶缓冲液(15 mM 磷酸钾缓冲液，pH 7.0，60 mM KCl,1.5 mM DTT,2.5 mM MgCl_2, 0.0125 % (w/v)BSA, 0.125% Pluronic F-68)中孵育30分钟。通过加入4µl的ATP底物溶液(在激酶缓冲液中fc 5μM)引发激酶反应。在37℃进行30分钟孵育后，加入40μl的PDC 反应溶液(100mM Tris/HCl, pH 7.8, 0.5 mM EDTA, 1 mM MgCl_2, 50mM NaF,0.25 mM 辅酶A，5 mM 丙酮酸，1 mM NAD, 5 mM DTT, 1mM 焦磷酸硫胺素)。第一次荧光测量在Perkin Elmer Envision (Exc 340 nm, Em 450nm)上进行。将反应在室温下孵育45分钟。之后进行第二次荧光测量并且根据两次测量之间的不同计算该PDC活性。作为PDHK2测定的完整值，无抑制剂的PDHK2反应被使用。所使用的药理学上的零值是3mM的终浓度的DCA(Sigma-Aldrich公司)。抑制值(IC50)使用程序Symyx Assay Explorer®或来自GeneData的Condosseo®来确定。

等温滴定量热

用VP-ITC微热量计(Microcal, LLC / GE Healthcare Bio-Sciences AB, 乌普萨拉，瑞典)进行ITC测量。一般来说滴定通过以12微升注射将蛋白质(50μM)滴定到试验化合物(5μM)中来进行。所有结合实验都在30℃下进行。一般来说试验化合物由DMSO储备溶液被稀释为具有1％DMSO的最大终浓度的测量缓冲液。测量缓冲液为20mM HEPES, 135mMKCl, 1mM TCEP, 2mM MgCl₂, 15mM NaH₂PO₄, pH 7.5。人PDHK2(12-407)在大肠杆菌中作为his-标记蛋白产生，并利用亲和层析纯化。由位点特异性蛋白水解去除标记。在滴定前蛋白缓冲液改变为含有相同的DMSO浓度的测量缓冲液作为试验化合物稀释液。用来自同一供应商的Origin7量热仪软件进行ITC数据分析。对于大多数测量，假定一个结合位点的结合模型。根据所应用的数学模型，可能计算结合常数(K_A)、所观察到的结合焓(△H^obs)以及所形成的复合物的化学计量(N)。在分析之前，通过从滴定结束由饱和度值推算来针对稀释液的热校正原始数据。为了允许在各自的实验系列与蛋白质制剂之间的直接比较，蛋白质浓度通过参考对表现良好的标准抑制剂的滴定来进行校正。表观化学计量值定义有结合能力的蛋白质的部分，并且补偿在蛋白质浓度测量中的相对误差。该校正的蛋白质浓度用于建立具有试验化合物的ITC实验系列。这里观测到的偏离理想的1:1 化学计量的任何偏差被归因于化合物浓度的误差。该标称化合物浓度也得到校正，以在拟合中实现1:1化学计量。

用于确定化合物活性的细胞测定

在细胞免疫荧光测定中确定化合物活性。人类HEK293T细胞被接种到具有透明底部的黑色384孔板中并培养过夜。

第二天，将试验化合物加入到孔中并将板孵育5小时。在此之后，用甲醛固定细胞，使其渗透并封闭。加入第一抗体抗-PDH- E1α (pSer300), AP1064 (Merck Millipore)，并在板孔中孵育过夜。接着，洗涤细胞并将第二抗体, Alexa Fluor 488, 山羊抗兔抗体( A-11008, Invitrogen)与Hoechst 33258 (H3569, Invitrogen)一起加入，并在板孔中孵育1小时。最后，洗涤细胞并在激光扫描血细胞计数器acumen hci (TTpLabtech)上测量所述板。

将原始数据相对于药理学的抑制剂对照进行标准化，并通过使用软件包Genedatascreener (Genedata)绘制百分比效果值生成剂量响应曲线。

在上下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，"常规后处理(work-up)"意指：必要时加入水，必要时调节pH值至2-10，这取决于终产物的组成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相经硫酸钠干燥并蒸发，残留物经硅胶色谱和/或结晶纯化。

¹H NMR在Bruker DPX-300、DRX-400、AVII-400或BRUKER 500 MHz 分光计上记录，使用氘代溶剂的残留信号作为内参。化学位移(δ)以相对于残留溶剂信号的ppm报告(对于在DMSO-d₆中的¹H NMR，δ = 2.49 ppm)。¹H NMR数据报告如下：化学位移(多重性，偶合常数和氢数)。多重性缩写如下：s (单峰)，d (双峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，m (多重峰)，br(宽峰)。

绝对构型已通过X-射线结构分析测定。

吡唑基-哌啶衍生物：合成方案

HPLC/MS-方法：

梯度: 3.3 min; 流速: 2.4 mL/min从0 min 4 % B, 2.8 min 100 % B, 3.3min 100% B

A: 水+ HCOOH (0.05%Vol.); B: 乙腈 + HCOOH (0.04%Vol.)

柱: Chromolith SpeedROD RP 18e 50-4.6

波长: 220 nm

实施例1

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A1”)

反应流程：

1.1 1-吡啶-4-基-环丙烷甲酸乙酯

将吡啶-4-基-乙酸乙酯(2.00 g; 12.107 mmol)溶于DMF (30.0 mL)中，添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 18.16 mL; 18.161 mmol)和将混合物在25 °C搅拌30 min。添加1,2-二溴乙烷(1.25 mL; 14.529 mmol)和将混合物在25 °C搅拌1 h。添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 18.16 mL; 18.161 mmol和将混合物再搅拌1h。将混合物在冰冷却下用乙酸(4 mL)淬灭和蒸发。将残留物在NH₄Cl溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相分离和水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经MgSO₄干燥和在减压下蒸发。残留物通过RP-快速色谱(Isco Companion)纯化。收率: 1.90 g (82%) 褐色固体;HPLC/MS, Rt: 0.94 min; (M+H) 192.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆/TFA) δ 8.96-8.84(m, 2H), 8.17-8.08 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H),1.56-1.48 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。

1.2 1-哌啶-4-基-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐

将化合物1.1 (3.39 g; 17.728 mmol)溶于乙醇(200.0 mL)和浓HCl (1.92 mL;19.500 mmol)中并在室温和常压下经铂(IV)-氧化水合物氢化14 h。将反应混合物过滤和在减压下蒸发。收率: 4.14 g (100%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 0.34 min; (M+H) 198.2。

1.3 1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酸乙酯

将化合物1.2 (1.75 g; 7.487 mmol), (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(1.21 g; 7.487 mmol)和[二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(2.93 g; 7.487 mmol)溶于无水DMF (40.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺(5.14 mL; 29.948 mmol)和将混合物在室温搅拌5 h。将混合物蒸发至干和残留物通过RP-快速色谱(CombiFlash RF 200)纯化。收率: 2.53 g (100%) 褐色油状物; HPLC/MS, Rt: 2.15 min; (M+H) 338.2。

1.4 1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酸

将化合物1.3 (2.53 g; 6.238 mmol)溶于乙醇(50.0 mL)中和添加氢氧化钠溶液(2 N; 50.0 mL)。将混合物在25 °C搅拌2 d。将混合物在减压下浓缩，用HCOOH酸化至约pH4和用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤和蒸发至干。收率:1.93 g (100%) 橙色油状物; HPLC/MS, Rt: 1.72 min; (M+H) 310.1。

1.5 N'-{1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羰基}-肼甲酸叔丁基酯

将化合物1.4 (1.10 g; 3.557 mmol)和(叔丁氧基)碳酸肼(0.56 g; 4.268mmol)溶于无水DMF (5.0 mL)中和将混合物在冰浴中冷却。添加[二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(1.76 g; 4.624 mmol)和随后添加N-乙基二异丙基胺(1.82 mL; 10.670 mmol)，去除冷却和将混合物在25 °C搅拌20 h。将反应混合物蒸发和对残留物进行RP-快速色谱(Isco Companion)。收率: 1.10 g (73%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.78 min; (M+H-t-Bu) 368.1。

1.6 1-[1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酰肼盐酸盐

将化合物1.5 (1.10 g; 2.598 mmol)溶于HCl溶液(4.0 M在二噁烷中; 50.0 mL)和在25 °C搅拌20 h。将混合物在减压下蒸发。将残留物溶于乙腈 (2 mL)和添加MTB-醚(50mL)。沉淀物通过抽吸过滤收集和在25 °C干燥20 h。收率: 0.93 g (99%)灰白色固体;HPLC/MS, Rt: 1.22 min; (M+H) 324.2。

1.7 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

将化合物1.6 (100.0 mg; 0.278 mmol)和苯甲亚氨酸甲酯,盐酸盐(methylbenzenecarboxyimidate, hydrochloride) (71.6 mg; 0.417 mmol)溶于无水乙醇(2.0mL)和添加N-乙基二异丙基胺(0.25 mL; 1.470 mmol)。将混合物加热至80 °C和在该温度搅拌2 d。将反应混合物冷却至室温和在减压下蒸发。残留物使用制备型HPLC纯化。将合并的级分冻干。收率: 42.0 mg (37%) 无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.87 min; (M+H) 409.2;¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.72 (s, br, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.51-7.35(m, 3H), 6.97 (s, 1H), 4.96-4.29 (m, 2H), 3.03-2.53 (m, 2H), 1.81-1.62 (m,3H), 1.51 (s, 3H), 1.48-1.21 (m, 2H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.95-0.78 (m, 2H)。

实施例2

(R)-3,3,3-三氟-1-{4-{1-[5-(4-氟苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A2”)

制备如对于实施例1描述的。收率: 169 mg (36%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.99min; (M+H) 427.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.24-13.35 (m, 1H), 8.25-7.71(m, 2H), 7.56-7.11 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.16-4.23 (m, 2H), 3.08-2.42 (m,2H), 1.88-1.08 (m, 8H), 1.12-0.67 (m, 4H)。

实施例3

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A3”)

反应流程：

3.1 2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸乙酯

在氮气气氛下将吡啶-4-基-乙酸乙酯(3.00 g; 17.616 mmol)溶于无水DMF(40.0 mL)，在室温用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 22.02 mL; 22.020mmol)处理和将混合物搅拌30 min。将反应混合物在冰浴中冷却，用碘甲烷(1.68 mL;26.424 mmol)处理，逐渐温热至室温和搅拌1 h。再添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 22.02 mL; 22.020 mmol)和无水DMF (15 mL)和将混合物搅拌30 min，此后在冷却下添加另一份碘甲烷(1.68 mL; 26.424 mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干和残留物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩(真空)。残留物通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 2.95 g (86%)无色油状物; HPLC/MS, Rt: 1.18 min; (M+H) 194.2。

3.2 2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酸

将化合物3.1 (3.61 g; 18.663 mmol)溶于乙醇(55.0 mL)中，添加氢氧化钠溶液(2 N; 50.0 mL)和将混合物在20 °C搅拌20 h。通过蒸发去除乙醇和在冰冷却下使用盐酸(pH约7)中和水性残留物。将混合物浓缩至干，无色残留物用二氯甲烷/甲醇研磨3次，和将合并的滤液蒸发至干。收率: 2.63 g (85%) 无色固体; HPLC/MS, Rt: 0.43 min; (M+H)166.1。

3.3 N'-(2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酰基)-肼甲酸叔丁基酯

将化合物3.2 (1.85 g; 11.199 mmol)和(叔丁氧基)碳酸肼(1.64 g; 12.319mmol)溶于无水DMF (35.0 mL)中和将混合物在冰浴中冷却。添加[二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(5.05 g; 12.879 mmol)和N-乙基二异丙基胺(5.83 mL; 33.598 mmol)，去除冷却和将混合物在室温搅拌2 h。将反应混合物蒸发至干和残留物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 2.74 g (88%)浅黄色油状物; HPLC/MS, Rt: 0.34/1.04 min; (M+H) 280.2。

3.4 2-甲基-2-吡啶-4-基-丙酰肼盐酸盐

将HCl溶液(1N, 16.0 mL)添加至化合物3.3 (2.09 g; 7.482 mmol)和将混合物在室温搅拌。10 min后，形成无色悬浮液，将其在环境温度搅拌过夜。将反应混合物冻干和产物无需进一步纯化用于下一步骤。

3.5 4-[1-甲基-1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-吡啶

将化合物3.4 (744.0 mg; 3.450 mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(methylbenzimidate hydrochloride) (888.0 mg; 5.174 mmol)溶于乙醇(14.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺(1.76 mL; 10.349 mmol)和将混合物加热至80 °C过夜。将反应冷却至室温和真空浓缩。残留物通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 657 mg (72%) 无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.23 min; (M+H)。

3.6 4-[1-甲基-1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-哌啶盐酸盐

将化合物3.5 (485.0 mg; 1.835 mmol)溶于乙醇(10.0 mL)和浓HCl (0.34 mL;3.511 mmol)中和在室温和常压下经Pd-C (5%)氢化48 h。将反应混合物过滤和在减压下蒸发。收率: 532 mg (94%)黄色油状物; HPLC/MS, Rt: 1.25 min; (M+H) 271.2。

3.7 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

将(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸 (255.0 mg; 1.612 mmol)溶于二氯甲烷(10.0 mL)中。添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(213 µl; 1.612 mmol)和将无色溶液在室温搅拌90 min。将该溶液缓慢添加至化合物3.6 (430.0 mg; 1.401 mmol)和三乙基胺(583 µl; 4.204 mmol)在二氯甲烷(10.0 ml)中的溶液和将反应混合物在室温搅拌90min。将反应混合物用水和饱和NaHCO₃-水溶液稀释和用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤和浓缩(真空)。残留物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化和冷冻-干燥。收率: 118 mg (20%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.98 min; (M+H) 411.2; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.1-13.46 (m, 1H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.58-7.32 (m,3H), 6.96 (s, 1H), 4.91-4.28 (m, 2H), 3.03-2.70 (m, 1H), 1.95-1.79 (m, 1H),1.61-1.42 (m, 5H), 1.32 (s, 6H), 1.28-0.96 (m, 3H)。

实施例4

(R)-1-{4-[1-(5-环己基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A4”)

反应流程：

4.1 4-[1-(5-环己基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶

将化合物3.5 (97.0 mg; 0.367 mmol)溶于乙醇(10.0 mL)中和在室温和常压下经铂(IV)-氧化水合物氢化35 h。将反应混合物过滤和在减压下蒸发。收率: 98 mg (97%)红褐色油状物; HPLC/MS, Rt: 1.28 min; (M+H) 277.4。

4.2 (R)-1-{4-[1-(5-环己基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮

制备如对于实施例3 (步骤3.7)描述的。收率: 3 mg (2%)无色固体; HPLC/MS,Rt: 1.78 min; (M+H) 417.3。

实施例5

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A5”)

反应流程：

5.1 4-(1-乙氧基羰基-环丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

向化合物1.2 (4.14 g; 17.712 mmol)的水(60.0 mL)溶液添加溶于1,4-二噁烷(110.0 mL)的碳酸氢钠(4.51 g; 53.137 mmol)和二-叔丁基二碳酸酯(3.83 mL; 17.712mmol)和将混合物在室温搅拌2 h。将悬浮液在减压下浓缩，用水稀释(60 mL)和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，和浓缩(真空)。残留物通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 3.92 g (74%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 2.57 min; (M+H-BOC) 198.2。

5.2 4-(1-羧基-环丙基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将化合物5.1 (3.46 g; 11.630 mmol)溶于乙醇(75.0 mL)中，用氢氧化钠溶液(2N; 75.0 ml; 150.000 mmol)处理和将溶液搅拌4 d。将混合物在减压下浓缩，用甲酸(约pH4)酸化和用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥和在减压下蒸发。收率: 3.12 g(100%)黄色固体；无需进一步纯化用于下一步骤。

5.3 4-[1-(N'-苯甲酰基-肼基羰基)-环丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将化合物5.2 (433.2 mg; 1.608 mmol)和苯甲酰肼(210.0 mg; 1.608 mmol)溶于无水DMF (6,00 ml; 47,978 äq.)。添加[二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU) (703.2 mg; 1.849 mmol)和随后添加N-乙基二异丙基胺(0.82 mL; 4.825 mmol)和将黄色溶液在室温搅拌1 d。将反应混合物蒸发至干和残留物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。

收率: 318 mg (51%)浅黄色固体; HPLC/MS, Rt: 1.97 min; (M+H) 288.2。

5.4 4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯

将溶于无水THF (1.50 mL)的化合物5.3 (114.8 mg; 0.296 mmol)和Burgess试剂(423.4 mg; 1.777 mmol)的混合物在CEM微波反应器中在130 °C加热20 min。将反应混合物冷却至室温，用水稀释和用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩(真空)。残留物通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 108 mg (99%)黄色油状物; HPLC/MS, Rt: 2.57 min; (M+H-t-Bu) 314.1。

5.5 4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶盐酸盐

将盐酸溶液(4.0 M在二噁烷中; 5.0 mL)添加至化合物5.4 (384.0 mg; 1.039mmol)，溶于二噁烷 (5.0 mL)和在环境温度搅拌14 h。将反应物真空浓缩和残留物无需进一步纯化用于下一步骤。收率: 317 mg (100%)米色固体。

5.6 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

将化合物5.5 (127.0 mg; 0.415 mmol)、(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酸(65.6 mg; 0.415 mmol)和[二甲基氨基-([1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐(HATU) (157.9 mg; 0.415 mmol)溶于无水DMF (5.0 mL)中和添加N-乙基二异丙基胺(283.0 µL; 1.665 mmol)。将反应混合物在室温搅拌6 h。将混合物蒸发至干和残留物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 149 mg (87%)无色固体;HPLC/MS, Rt: 2.19 min; (M+H) 410.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97-7.91 (m,2H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.89-4.40 (m, 2H), 3.06-2.81 (m, 1H),2.65-2.50 (m, 1H), 1.85-1.67 (m, 3H), 1.64-1.39 (m, 5H), 1.28-1.21 (m, 2H),1.12-1.03 (m, 2H)。

实施例6

(R)-3,3,3-三氟-1-{4-{1-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A6”)

制备如对于实施例5描述的。收率: 166 mg (59%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 2.23min; (M+H) 428.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.46-7.38 (m,2H), 7.01 (s, 1H), 4.93-4.35 (m, 2H), 3.06-2.83 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 1H),1.84-1.67 (m, 2H), 1.64-1.38 (m, 6H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.13-1.02 (m, 2H)。

类似制备以下化合物：

实施例7

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A7”)

收率: 114 mg (52%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 1.73 min; (M+H) 348.1; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.99 (s, 1H), 5.27-3.99 (m, 4H), 3.06-2.70 (m, 1H),2.41 (s, 3H), 1.79-1.31 (m, 7H), 1.15-0.45 (m, 4H)。

实施例8

(R)-1-{4-[1-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A8”)

收率: 266 mg (93%)无色固体; HPLC/MS, Rt: 2.12 min; (M+H) 390.2; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.00 (s, 1H), 4.91-4.36 (m, 2H), 3.02-2.78 (m, 1H),1.78-1.64 (m, 2H), 1.64-1.34 (m, 7H), 1.30 (s, 9H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.03-0.96 (m, 2H)。

实施例9和10

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A9”)

和(R)-1-{4-[1-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A10“)

反应流程：

9.1 4-[1-甲基-1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-吡啶

将化合物3.2 (500.0 mg; 3.027 mmol)、苯甲酰肼(412.1 mg; 3.027 mmol)和2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓氯化物(511.7 mg; 3.027 mmol)悬浮于二氯甲烷(20.0 mL)。添加三乙基胺(1.70 mL; 12.107 mmol)和将反应混合物在室温搅拌14 h。再添加2-氯-4,5-二氢-1,3-二甲基-1H-咪唑鎓氯化物(511.7 mg; 3.027 mmol)和三乙基胺(848 µl; 6.054 mmol)和将反应物在室温搅拌48 h。将反应混合物用饱和水性NaHCO₃-溶液稀释和用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，和浓缩(真空)。残留物通过快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 130 mg (16%) 橙色油状物; HPLC/MS, Rt:1.48 min; (M+H) 266.1。

9.2 4-[1-甲基-1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-哌啶盐酸盐和4-[1-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1-甲基-乙基]-哌啶盐酸盐

将化合物9.1 (120.0 mg; 0.452 mmol)溶于乙醇(10.0 mL)和1M HCl (0.5 mL;0.5 mmol)中和在室温和常压下经铂(IV)-氧化水合物氢化2 h。将反应混合物过滤和在减压下蒸发。残留物，其大约包含标题化合物1/1混合物，无需进一步纯化用于下一步骤。

9.3 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮和(R)-1-{4-[1-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮

制备和后处理如对于实施例3 (步骤3.7)描述的。化合物通过制备型HPLC分离。将合并的级分蒸发至干。将残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A9”: 31 mg (33%)无色固体; LC/MS, Rt: 2.19 min; (M+H) 412.2; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02-7.97 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 3H), 6.98 (s, 1H),4.87-4.68 (m, 1H), 4.54-4.36 (m, 1H), 3.01-2.81 (m, 1H), 2.59-2.45 (m, 1H),1.99-1.90 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.32-1.06(m, 2H)。

“A10”: 48 mg (51%)无色固体; LC/MS, Rt: 2.31 min; (M+H) 418.2; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.00 (s, 1H), 4.86-4.65 (m, 1H), 4.54-4.33 (m, 1H),2.96-2.79 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 2H),1.67-1.59 (m, 1H), 1.58-1.44 (m, 7H), 1.43-1.34 (m, 2H), 1.34-0.98 (m, 10H)。

实施例11

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮,非对映体的混合物 (“A11”)

反应流程：

11.1 (3-甲基-吡啶-4-基)-乙酸乙酯

将3,4-二甲基吡啶(2.30 mL; 20.499 mmol)溶于THF (10.0 mL)中，在室温在氮气气氛下添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(20%溶液在THF中; 61.50 mL; 61.496 mmol)和将混合物搅拌30 min。添加碳酸二乙基酯(3.23 mL; 26,648 mmol)和将混合物在室温搅拌1 h。添加NH₄Cl饱和溶液(50 mL)和水性混合物用乙醚萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和蒸发至干。残留物通过RP-快速色谱(Isco Companion)纯化。收率: 1.40 g(38%)黄色油状物; Rt: 1.44 min; (M+H) 180.1。

11.2 1-(3-甲基-吡啶-4-基)-环丙烷甲酸乙酯

将化合物11.1 (1.40 g; 7.810)溶于无水DMF (10.0 mL)中，在室温添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 9.37 mL; 9.370 mmol)和将混合物搅拌30 min。添加1,2-二溴乙烷(942.5 µl; 10.940 mmol)和将混合物在室温搅拌1 h。再添加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M在THF中; 9.37 mL; 9.370 mmol)和将混合物搅拌1 h。将混合物在冰冷却下用乙酸(4 mL)淬灭和蒸发至干。将残留物在NH₄Cl溶液和二氯甲烷之间分配。将有机相分离和水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经MgSO₄干燥，过滤和在减压下蒸发。残留物通过RP-快速色谱(Isco Companion)纯化。收率: 590 mg (37%)黄色油状物; Rt: 1.63min; (M+H) 206.1。

11.3 1-(3-甲基-哌啶-4-基)-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐

如对于化合物1.2描述的进行化合物11.2 (590.0 g; 2.875 mmol)的氢化和后处理。收率: 676 mg (95%)油状物。产物无需进一步纯化用于下一步骤。

11.4 1-[3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酸乙酯

如对于化合物1.3描述的进行化合物11.3 (676.0 mg; 2.728 mmol)的酰化。粗产物通过RP-快速色谱纯化。收率: 727 mg (76%) 油状物; Rt: 2.18 min; (M+H) 352.2。

11.5 1-[3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酸

如对于化合物1.3描述的将化合物11.4 (727.0 mg; 1.721 mmol)皂化。收率:510 mg (92%) 油状物; Rt: 1.71 min; (M+H) 324.2。产物无需进一步纯化用于下一步骤。

11.6 N'-{1-[3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷羰基}-肼甲酸叔丁基酯

如对于化合物1.5描述的使用化合物11.5 (510.0 mg; 1.577 mmol)进行标题化合物的制备和通过RP-快速色谱(Isco Companion)纯化。收率: 402 mg (58%)固体; Rt:1.79 min; (M+H-t-Bu) 382.2。

11.7 1-[3-甲基-1-((R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基)-哌啶-4-基]-环丙烷甲酰肼盐酸盐

用化合物11.6 (402.0 mg; 0.919 mmol)进行Boc-裂解，如对于化合物1.5 (步骤1.6)描述。收率: 343 mg (100%) 油状物; Rt: 1.27 min; (M+H) 382.2。产物无需进一步纯化用于下一步骤。

11.8 (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮

将化合物11.7 (306.0 mg; 0.819 mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(215.0 mg;1.228 mmol)溶于无水乙醇(3.3 mL)。添加N-乙基二异丙基胺(0.42 mL; 2.456 mmol)和将混合物在85 °C加热15 h。将反应物在减压下浓缩和残留物通过RP-快速色谱(CombiFlashRF 200)纯化。收率: 81 mg (23%)无色固体; Rt: 1.99 min; (M+H) 423.2。

实施例12

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮,非对映体的混合物 (“A12”)

反应流程：

将化合物11.7 (343.0 mg; 0.918 mmol)和苯甲亚氨酸甲酯盐酸盐(236.2 mg;1.376 mmol)溶于无水乙醇(2.0 mL)中。添加N-乙基二异丙基胺(0.31 mL; 1.835 mmol)，将混合物加热至80 °C和在该温度下搅拌44 h。将反应物冷却至室温和在减压下蒸发。将残留物通过制备型HPLC纯化。收率: 152 mg (39%)固体; 2.20 min; (M+H) 424.2。

实施例13和14

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A13”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A14”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇- 85:15)进行实施例11的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A13”: 29.5 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.00 min; (M+H) 423.1; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.54 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.56-7.32 (m, 3H),6.66 (s, 1H), 4.81-4.63 (m, 1H), 4.44-4.24 (m, 1H), 2.98-2.76 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.49-1.36 (m, 1H), 1.31-1.17 (m, 1H), 1.00-0.88 (m, 2H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75-0.67 (m, 1H)。

“A14”: 26 mg无色固体; LC/MS, Rt: 1.99 min; (M+H) 423.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90°C) δ 13.52 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.55-7.32 (m, 3H),6.65 (s, 1H), 4.80-4.63 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.46-1.34 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 1H), 1.06-0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76-0.58 (m, 1H)。

实施例15和16

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(S)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A15”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(R)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A16”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇- 86:14)进行实施例12的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A15”: 58 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.21 min; (M+H) 424.1; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 8.00-7.92 (m, 2H), 7.64-7.53 (m, 3H), 6.68 (s, 1H),4.79-4.69 (m, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.29-2.22 (m, 1H),2.22-2.13 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.16-1.05 (m, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

“A16”: 62 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.20 min; (M+H) 424.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.64-7.55 (m, 3H), 6.69 (s, 1H),4.80-4.71 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H),1.75-1.63 (m, 1H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.32-1.25 (m, 1H), 1.14-1.06 (m, 3H),0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

类似制备以下化合物：

实施例17

(R)-3,3,3-三氟-1-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A17”),非对映体的混合物

收率: 110 mg (41%) 无色固体; LC/MS, Rt: 2.07 min; (M+H) 441.2

制备(R)-3,3,3-三氟-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A18”)

和(R)-3,3,3-三氟-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A19”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇- 90:10)进行实施例17的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A18”: 25.5 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.08 min; (M+H) 441.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.51 (s, 1H), 8.13-7.93 (m, 2H), 7.38-7.16 (m, 2H),6.68 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.97-2.79(m, 2H), 2.40 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 2.17-2.00 (m, 1H), 1.71-1.50 (m,4H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 1H), 1.06-0.77 (m, 5H), 0.77-0.62 (m,1H)。

“A19”: 26 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.07 min; (M+H) 441.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.56 (s, 1H), 8.13-7.91 (m, 2H), 7.40-7.16 (m, 2H),6.67 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.98-2.74(m, 2H), 2.38 (dt, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.18-1.96 (m, 1H), 1.67-1.48 (m,4H), 1.47-1.36 (m, 1H), 1.33-1.19 (m, 1H), 1.05-0.88 (m, 2H), 0.84 (d, J =7.0 Hz, 3H), 0.78-0.55 (m, 1H)。

实施例20

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A20”),非对映体的混合物

收率: 52 mg (20%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.10 min; (M+H) 437.3。

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A21”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A22”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇(含有0.5% 二乙基胺) -80:20)进行实施例20的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A21”: 18 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.09 min; (M+H) 437.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.33 (s, br, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 12.8Hz, 1H), 2.94-2.75 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 4H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.62-1.46(m, 4H), 1.44-1.34 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 2H), 0.80 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.73-0.59 (m, 1H)。

“A22”: 18 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.08 min; (M+H) 437.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.44 (s, br, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.69 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.8Hz, 1H), 2.91-2.76 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.59-1.44(m, 4H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.29-1.15 (m, 1H), 0.98-0.84 (m, 2H), 0.80 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.71-0.60 (m, 1H)。

实施例23

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A23”),非对映体的混合物

收率: 144 mg (52%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.35 min; (M+H) 438.2。

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A24”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(“A25”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:乙醇- 80:20)进行实施例23的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A24”: 45 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.34 min; (M+H) 438.1; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.66 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.94-2.76(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H),1.66 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 1H), 1.58-1.44 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 3H), 0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

“A25”: 45 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.33 min; (M+H) 438.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.67 (s, 1H), 4.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.92-2.79(m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 1H),1.57-1.44 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, 1H), 1.14-1.02 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz,3H)。

实施例26

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A26”),非对映体的混合物

收率: 60 mg (21%)米色油状物; LC/MS, Rt: 1.96 min; (M+H) 453.2

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A27”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A28”)

通过SFC (柱: Luc Cellulose-2; 洗脱液: CO₂:乙醇(含有0.5% 二乙基胺) -85:15)进行实施例26的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A27”: 21 mg无色固体; LC/MS, Rt: 1.97 min; (M+H) 453.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.38 (s, br, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 12.8,2.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.38 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz,1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.42 (dq, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H),1.26-1.15 (m, 1H), 0.96-0.86 (m, 2H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74-0.61 (m,1H)。

“A28”: 21 mg无色固体; LC/MS, Rt: 1.96 min; (M+H) 453.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.39 (s, br, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.72 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.95-2.79 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H),2.15-2.02 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.32-1.18 (m, 1H),0.96-0.86 (m, 2H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.74-0.64 (m, 1H)。

实施例29

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A29”),非对映体的混合物

收率: 108 mg (39%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.22 min; (M+H) 454.2

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A30”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A31”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:乙醇- 75:25)进行实施例29的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A30”: 34 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.23 min; (M+H) 454.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.69 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H),3.87 (s, 3H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.24 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 1H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.51 (dq, J = 12.8,3.3 Hz, 1H), 1.32-1.24 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

“A31”: 35.5 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.22 min; (M+H) 454.2; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H),6.70 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.87 (s,3H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 2H), 1.68 (qd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1H),1.55 (s, 3H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.15-1.02 (m, 3H), 0.83(d, J = 6.9 Hz, 3H)。

实施例32

(R)-1-(4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A32”),非对映体的混合物

收率: 68 mg (25%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.21 min; (M+H) 457.2/459.1

制备(R)-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A33”)

和(R)-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A34”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇(含有0.5% 二乙基胺) -85:15)进行实施例32的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A33”: 20 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.21 min; (M+H) 457.2/459.1; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 12.82 (s, br, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.72 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.38 (dt,J = 12.2, 3.9 Hz, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.48-1.39 (m,1H), 1.30-1.21 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.76-0.65 (m, 1H)。

“A34”: 21 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.21 min; (M+H) 457.2/459.1; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 13.28 (s, br, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J =13.0 Hz, 1H), 2.95-2.76 (m, 2H), 2.37 (dt, J = 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.11-1.97(m, 1H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.99-0.88(m, 2H), 0.82 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.75-0.65 (m, 1H)。

实施例35

(R)-1-(4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A35”),非对映体的混合物

收率: 170 mg (58%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.39 min; (M+H) 458.1/460.1。

制备(R)-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A36”)

和(R)-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(“A37”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:乙醇- 75:25)进行实施例35的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A36”: 53 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.40 min; (M+H) 458.1/460.1; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 6.69 (s,1H), 4.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H),2.27 (dt, J = 12.5, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.3Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.18-1.02(m, 3H), 0.83 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

“A37”: 54.5 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.39 min; (M+H) 458.1/460.1; ¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆, 90 °C) δ 8.04-7.93 (m, 2H), 7.70-7.57 (m, 2H), 6.70(s, 1H), 4.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m,2H), 2.24 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.67 (qd, J = 12.6,4.2 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.16-1.06(m, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。

实施例38

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A38”),非对映体的混合物

收率: 103 mg (29%)米色油状物; LC/MS, Rt: 1.91 min; (M+H) 454.2

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A39”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A40”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:甲醇(含有0.5% 二乙基胺) -65:35)进行实施例38的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A39”: 40 mg无色固体; LC/MS, Rt: 1.90 min; (M+H) 454.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 (s, br, 1H), 8.77-8.70 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.0Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.94-4.18 (m, 2H), 3.91 (s,3H), 2.97 (s, 1H), 2.77-2.62 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.54(s, 3H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.00-0.91 (m, 2H), 0.77 (s,3H), 0.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H)。

“A40”: 30 mg无色固体; LC/MS, Rt: 1.90 min; (M+H) 454.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 13.66 (s, br, 1H), 8.78-8.68 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.97-4.15 (m, 2H), 3.91 (s,3H), 3.17-2.84 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 1H), 0.98-0.71(m, 5H), 0.64-0.56 (m, 1H)。

实施例41

(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A41”),非对映体的混合物

收率: 101 mg (29%)米色油状物; LC/MS, Rt: 2.16 min; (M+H) 455.2

制备(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A42”)

和(R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮(“A43”)

通过SFC (柱: ChiralPak AD-H; 洗脱液: CO₂:乙醇- 80:20)进行实施例41的非对映体的制备型分离。将合并的级分蒸发至干。将油状残留物溶于乙腈，用水稀释和冻干。

“A42”: 32.5 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.16 min; (M+H) 455.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.81-8.77 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.14-6.98(m, 2H), 5.01-4.19 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.10-2.66 (m, 2H), 2.33 (s, 1H),2.20-2.11 (m, 1H), 1.59 (s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.46 (d, J = 11.4 Hz, 1H),1.37-1.28 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 1H), 0.84-0.70 (m, 3H)。

“A43”: 32 mg无色固体; LC/MS, Rt: 2.15 min; (M+H) 455.2; ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H),7.07-6.93 (m, 2H), 4.96-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.19-2.55 (m, 2H), 2.29(d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 1H), 1.52 (s, 3H),1.50-1.39 (m, 1H), 1.36-1.29 (m, 1H), 1.15-0.98 (m, 3H), 0.96-0.68 (m, 3H)。

药理学数据

表1 一些代表性式I化合物的PDHK的抑制

IC₅₀ [M] 例如: 5.90E-07 = 5.90 x 10^-7

表1中显示的化合物为根据本发明的特别优选的化合物。

以下实施例涉及药物：

实施例A：注射小瓶

用2 N盐酸将100 g的式I的活性成分和5 g磷酸氢二钠在3 l重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，转移至注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5 mg活性成分。

实施例B：栓剂

将20 g的式I的活性成分与100 g大豆卵磷脂和1400 g可可脂的混合物熔化，倾入模具中并使之冷却。每个栓剂含有20 mg活性成分。

实施例C：溶液

由1 g式I的活性成分、9.38 g NaH₂PO₄∙2 H₂O、28.48 g Na₂HPO₄∙12 H₂O和0.1 g苯扎氯铵在940 ml重蒸馏水中制备溶液。将pH调节至6.8，并使溶液补充至1 l并经辐照灭菌。这种溶液可用于滴眼剂形式。

实施例D：软膏剂

将500 mg式I的活性成分与99.5 g凡士林在无菌条件下混合。

实施例E：片剂

将1 kg式I的活性成分、4 kg乳糖、1.2 kg马铃薯淀粉、0.2 kg滑石粉和0.1 kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制，得到片剂，以这样的方式使得每一片剂含有10 mg活性成分。

实施例F：糖衣丸

类似于实施例E压制片剂，随后用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶和染料的包衣料以常规方式包衣。

实施例G：胶囊

将2 kg式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊，以这样的方式使得每粒胶囊含有20 mg活性成分。

实施例H：安瓿

将1 kg式I的活性成分在60 l重蒸馏水中的溶液无菌过滤，转移至安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10 mg活性成分。

Claims

1.式I化合物

其中

X 表示NH或O，

Q 表示C(CH₃)₂或1,1-环亚丙基，

R¹ 表示H、A、Cyc、Ar或Het，

R² 表示H或CH₃，

R³ 表示H或A’，

Ar 表示苯基，其是未被取代的或被Hal、NO₂、CN、A、OR³和/或N(R³)₂一、二或三取代，

Het 表示单环的芳香族的具有1-4个N、O和/或S原子的杂环，其是未被取代的或被Hal、NO₂、CN、A、OR³和/或N(R³)₂一或二取代，

A 表示具有1-10个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H-原子可被R⁴替代，

R⁴表示F、Cl或OH，

A' 表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，

Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，其是未被取代的或被OH一取代，

Hal 表示F、Cl、Br或I，

2.根据权利要求1的化合物，其中

R¹ 表示A、Cyc、Ar或Het，

3.根据权利要求1或2的化合物，其中

R³表示H或CH₃，

4.根据权利要求1或2的化合物，其中

Ar表示苯基，其是未被取代的或被Hal、A和/或OR³一、二或三取代，

5.根据权利要求1或2的化合物，其中

Het 表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、三唑基、噁二唑基或噻二唑基，其各自是未被取代的或被Hal、A、CN和/或OR³一或二取代，

6.根据权利要求1或2的化合物，其中

Het 表示嘧啶基、吡啶基、哒嗪基或吡嗪基，其各自是未被取代的或被A和/或OR³一或二取代,

7.根据权利要求1或2的化合物，其中

A表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代,

8.根据权利要求1或2的化合物，其中

Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，

9.根据权利要求1的化合物，其中

X表示NH或O，

Q 表示C(CH₃)₂或1,1-环亚丙基，

R¹表示A、Cyc、Ar或Het，

R²表示H或CH₃，

R³表示H或CH₃，

A表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替代，

Cyc 表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基，

Hal 表示F、Cl、Br或I，

10.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自

编号名称 "A1" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A2" (R)-3,3,3-三氟-1-{4-{1-[5-(4-氟苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A3" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A4" (R)-1-{4-[1-(5-环己基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A5" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A6" (R)-3,3,3-三氟-1-{4-{1-[5-(4-氟-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-哌啶-1-基}-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A7" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-(5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A8" (R)-1-{4-[1-(5-叔丁基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A9" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{4-[1-甲基-1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-乙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A10" (R)-1-{4-[1-(5-环己基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-1-基}-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A11" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-苯基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A12" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A13" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A14" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A15" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(S)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A16" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(R)-3-甲基-4-[1-(5-苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A17" (R)-3,3,3-三氟-1-(4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A18" (R)-3,3,3-三氟-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A19" (R)-3,3,3-三氟-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氟-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A20" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A21" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A22" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A23" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A24" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A25" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[1-(5-对甲苯基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-环丙基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮 "A26" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A27" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A28" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A29" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A30" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A31" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A32" (R)-1-(4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A33" (R)-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A34" (R)-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A35" (R)-1-(4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A36" (R)-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A37" (R)-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮 "A38" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A39" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A40" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A41" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-(4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A42" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3R,4R)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮 "A43" (R)-3,3,3-三氟-2-羟基-1-((3S,4S)-4-{1-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1,3,4]噁二唑-2-基]-环丙基}-3-甲基-哌啶-1-基)-2-甲基-丙-1-酮

11.根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，

其中X表示NH，

所述方法的特征在于，

使式II化合物

其中Q和R²具有权利要求1中所指的含义，

与

式III化合物反应

R¹-C(=NH)OCH₃ III

其中R¹具有权利要求1中所指的含义，

和/或

使式I的化合物转化为其盐中的一种。

12.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。

13.根据权利要求1的式I化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防癌症、糖尿病、心脏缺血、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、高血糖症、血脂异常、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌病、高乳酸血症、线粒体病。

14.根据权利要求13的用途，其中所述线粒体病是线粒体脑肌病。

15.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自以下癌症的疾病：头、颈、眼、口、咽喉、食管、支气管、胸、骨、肺、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、宫颈、乳腺、卵巢、睾丸或其它生殖器官、皮肤、甲状腺、淋巴结、肾、肝、胰腺、中枢神经系统和血源性肿瘤的癌症。

16.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防选自以下癌症的疾病：喉、咽和脑的癌症。

17.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防实体瘤。

18.药物，其包含至少一种根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和至少一种其它药物活性成分。

19.由以下分开的包装组成的套装：

(a) 有效量的根据权利要求1的式I化合物和/或其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和

(b) 有效量的其它药物活性成分。