CN108778417A - 含磷光体之药物激活剂、其悬液、包含悬液的系统及使用方法 - Google Patents
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Abstract
提供了含磷光体之药物激活剂及其悬液。所述悬液至少包含在与x射线相互作用时能够发射紫外和可见光的两种或更多种磷光体。所述两种或更多种磷光体包含NP‑200:GTP‑4300比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:M12+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3*,Mn2+)，并且所述两种磷光体中的每一种具有乙烯纤维素涂层和/或类金刚石碳涂层。所述悬液还包含可药用载体。用于治疗有此需要的对象中的疾病的系统包含a)上述悬液，b)未束缚于所述两种或更多种磷光体的含有8‑甲氧基补骨脂素(8‑MOP或UVADEX)的可光激活药物，c)将所述可光激活药物和所述包含可药用载体的悬液输注到所述对象中的患病部位的一个或更多个装置，以及d)被控制为向所述对象递送一定剂量的x射线以产生紫外光的x射线源。
Description
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本申请涉及并要求2016年2月2日提交的名称为“PHOSPHOR-CONTAINING DRUGACTIVATOR,SUSPENSION THEREOF,SYSTEM CONTAINING THE SUSPENSION,AND METHODS FORUSE”的美国申请(序列号62/290,203)和2016年3月7日提交的名称为“PHOSPHOR-CONTAINING DRUG ACTIVATOR,SUSPENSION THEREOF,SYSTEM CONTAINING THESUSPENSION,AND METHODS FOR USE”的美国申请(序列号62/304,525)的优先权(两个美国临时申请的全部内容通过引用并入本文)。
发明背景
技术领域
本发明涉及用于治疗细胞增殖病症的方法和系统，其提供了更好地区分正常、健康细胞与患有细胞增殖的那些细胞，并且优选地可以使用非侵入式或最低侵入式技术来实施。
背景讨论
来自诸如x射线的深穿透辐射的光调制开启了激活哺乳动物体内的多种生物治疗剂的可能性。例如，众所周知，如果适当进行，补骨脂素通过形成单加合物与DNA结合以产生免疫应答。补骨脂素在正确的光激活下获得了与DNA结合的能力。据报道，补骨脂素与具有合适反应性的其他部位(包括但不限于细胞壁)反应。如果该反应是正确的种类，如在补骨脂素-DNA单加合物形成的情况，结合导致被称为凋亡的程序性细胞死亡。如果在细胞群体上完成，这样的程序性细胞死亡可意味着身体产生了允许在整个身体中进行靶特异性细胞杀伤的免疫应答。这样的免疫应答对于包括癌症治疗的多种医学治疗是重要的。
补骨脂素是在植物中发现的具有抗癌和免疫原性特性的天然存在的化合物(呋喃香豆素家族)。它们自由地穿透磷脂细胞双层膜并在核酸嘧啶之间插入DNA中，在那里它们是生物惰性的(除非光激活)并最终在24小时内排出。然而，补骨脂素是光反应性的，在通过紫外(UVA)光“激活”后获得强力的细胞毒性。当光激活时，补骨脂素与DNA形成单加合物和二加合物，导致显著的肿瘤细胞毒性和细胞凋亡。响应于DNA损伤的细胞信号传导事件包括p21waf/Cip和p53激活的上调，以及线粒体诱导的细胞色素c释放和随后的细胞死亡。光激活的补骨脂素还可以通过阻断致癌受体酪氨酸激酶信号传导诱导细胞凋亡，并且可以影响经治疗的细胞中一系列细胞蛋白的免疫原性和光化学修饰。
重要的是，补骨脂素可以促进强烈的长期临床响应，如在使用体外光分离置换法(extracorporeal photopheresis，ECP)治疗皮肤T细胞淋巴瘤中观察到的。在ECP中，在补骨脂素的存在下将恶性CTCL细胞用紫外线A(UVA)光照射，然后再重施用至患者。值得注意的是，尽管只有一小部分恶性细胞得到治疗，但在一个患者亚集中观察到了几十年的完全长期响应。除ECP之外，补骨脂素还通过PUVA治疗增殖性皮肤病症和癌症(包括银屑病、白癜风、蕈样真菌病和黑素瘤)而具有广泛的临床应用。
补骨脂素的细胞毒性和免疫原性作用通常归因于补骨脂素介导的光加合物DNA损伤。长期免疫原性临床响应背后的原理机理可能来源于补骨脂素诱导的肿瘤细胞细胞毒性和在炎性细胞因子的存在下未成熟树突细胞对凋亡细胞的摄取。然而，蛋白质和其他细胞组分的光化学修饰也可能影响经治疗细胞的抗原性和潜在的免疫原性。最近使用补骨脂素开发病毒疫苗中的成功进一步说明了补骨脂素应用的多样性和潜力。
发明概述
在一个实施方案中，本发明提供了含磷光体之药物激活剂，其包含两种或更多种磷光体的混合物，所述混合物包含比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:Mn2+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)，其中两种磷光体中的每一种具有选自乙烯纤维素(ethylene cellulose)涂层和类金刚石碳涂层的至少一个涂层。混合物优选为干燥固体/粉末形式。
在一个实施方案中，提供了含磷光体之药物激活剂的悬液。所述悬液至少包含在与x射线相互作用时能够发射紫外和可见光的两种或更多种磷光体。所述两种或更多种磷光体包含比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:Mn2+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)，并且两种磷光体中的每一种具有选自乙烯纤维素涂层和类金刚石碳涂层的至少一个涂层。悬液还包含可药用载体。
在一个实施方案中，提供了用于治疗有此需要的对象中的疾病的系统。该系统包含a)上述悬液；b)未束缚于所述两种或更多种磷光体的包含8MOP或UVADEX的可光激活药物；c)将可光激活药物和包含可药用载体的悬液输注到对象中的患病部位的一个或更多个装置；以及d)x射线源，其被控制为向对象递送一定剂量的x射线以在对象内产生紫外和可见光，以激活可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
在另一个实施方案中，提供了使用干混合物形式或悬液形式的含磷光体之药物激活剂治疗有此需要的对象中的疾病的方法。一种方法包括a)将可光激活药物和包含可药用载体的悬液输注到对象中的患病部位；以及b)向对象递送一定剂量的x射线以用于在对象内产生紫外和可见光，以激活可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。另一种方法包括a)使含磷光体之药物激活剂的干混合物水合；b)在水合之后或水合的同时将含磷光体之药物激活剂的水合形式与可光激活药物合并；以及c)向对象递送一定剂量的x射线以用于在对象内产生紫外和可见光，以激活可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
应理解，本发明的上述一般性描述和以下详细描述二者都是示例性的，并非限制本发明。
附图简述
当结合附图考虑时，通过参照以下详细描述，将容易获得本发明的更完整的了解及其大量附带的优点，同样这些会更好理解，其中：
图1A示出了根据本发明的一个示例性实施方案的系统；
图1B是用于制造含磷光体之装置的本发明的一种方法的流程图；
图2是在100至400nm之间测量的Zn2SiO4:Mn2+的阴极发光数据的描述；
图3是在450至700nm之间测量的Zn2SiO4:Mn2+的阴极发光数据的描述；
图4是在100至400nm之间测量的(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)的阴极发光数据的描述；
图5是在450至700nm之间测量的(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)的阴极发光数据的描述；
图6是具有双涂层的组合磷光体装置的图示；
图7是具有2:1比率的组合磷光体装置的图示，其中每两份(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+)一份Zn2SiO4:Mn2+；
图8是根据本发明的一个实施方案的包装的装置套件(kit)的照片描述；
图9A、9B、9C、9D和9E示出了针对具有同基因4T1-HER2肿瘤的BALBC小鼠的体内治疗的肿瘤体积作为治疗后天数的函数的图，以及在治疗过程中治疗的肿瘤的照片；
图10是总结了在200mA的固定电流强度下细胞杀伤分数作为kVp的函数的图；
图11是显示用x射线、磷光体和UVADEX治疗后细胞生存力的亚甲蓝染色的照片描述；
图12是总结在不同x射线曝光循环下的细胞杀伤分数的图；
图13A、13B、13C和13D示出了对4T1-HER2细胞的体外治疗的效力；
图14A和14B是UV激活的补骨脂素对三种独立细胞系的相对有效性的图。
图15A和15B是x射线补骨脂素激活的癌症治疗(XPACT)处理和单组分对4T1-HER2细胞的抗肿瘤效果的图。
图16是对于用8-MOP处理的4T1-HER2细胞，在两种不同的x射线能量(80和100kVp)下的含磷光体之药物激活剂的比较；
图17A和17B分别是显示在犬研究期间治疗前和治疗后含磷光体之药物激活剂对于对象#1的效力的照片描述；以及
图18A和18B分别是显示在犬研究期间治疗前和治疗后含磷光体之药物激活剂对于对象#2的效力的另一些照片描述。
发明详述
本发明提出了一种治疗细胞增殖病症的新方法，该方法是有效的、特异性的、并且几乎没有副作用。
如本文所用，短语“细胞增殖病症”是指任何以下症状：在给定的生理状态和条件下，细胞群的生长速度小于或大于期望速度。尽管优选地对于治疗目的而言感兴趣的增殖速度快于期望的速度，但是慢于期望的速度的症状也可以通过本发明的方法来治疗。示例性细胞增殖病症可以包括但不限于：癌症、细菌感染、器官移植的免疫排斥反应、实体瘤、病毒性感染、自身免疫失调(例如关节炎、狼疮、炎症性肠病、Sjogrens综合症、多发性硬化)或其组合，以及其中跟健康细胞相比细胞增殖低的再生障碍的症状，例如再生障碍性贫血。特别地，优选的使用本方法治疗的细胞增殖病症是：癌症、金黄色葡萄球菌(特别是抗生素耐受的菌株，例如甲氧苯青霉素耐受的金黄色葡萄球菌或MRSA)和自身免疫失调。
患有细胞增殖病症的那些细胞在本文中称为靶细胞。用于细胞增殖病症(包括实体瘤)的治疗能够化学地结合细胞核酸，包括但不限于靶细胞的DNA或线粒体DNA或RNA。例如，可光激活剂如补骨脂素或补骨脂素衍生物原位暴露于能够激活能量调节剂(例如磷光体)的能量源(例如x射线)，所述能量调节剂发光以激活可光激活剂如补骨脂素或香豆素。
本文中用于描述本发明的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是意图限制本发明。除非上下文另有明确说明，否则如在本发明的实施方案和所附权利要求书的描述中所用的没有数量词修饰的名词旨在也包括其复数形式。此外，如本文所用，“和/或”是指并且涵盖一个或更多个相关列举项目的任何和所有可能的组合。此外，当涉及可测量的值或度量时，如本文使用的术语“在…处”或“约”意在包括指定的量如指定的比率、指定的厚度、指定的磷光体尺寸或指定的水接触角的20％、10％、5％、1％、0.5％或甚至0.1％的变化。还将理解的是，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”指存在所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分，但不排除存在或者添加一个或更多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或其集合。
本发明利用x射线驱动激活8MOP(或UVADEX)来诱导持续的抗肿瘤响应并致使肿瘤生长停止或消退。如本文所用，持续的抗肿瘤响应是与来自对照或仅接受安慰剂的盲性对象相比减慢或停止肿瘤生长的响应。本发明证明，x射线驱动激活可光激活药物(例如，8MOP)在一些情况下减慢肿瘤生长，并且在另一些情况下阻止肿瘤的生长，得到对象完全缓解的迹象。
特别地，本发明利用新型含磷光体之药物激活剂引起对象中活性的变化，其是有效的、特异性的、并且能够导致培养基或身体的变化。含磷光体之药物激活剂包含两种不同磷光体的混合物，所述两种不同磷光体在x射线激发时，各自具有在UV和可见光谱中的发射。与单独的任一磷光体相比，磷光体的混合物产生优异的性能。磷光体的混合物优选包含两种或更多种磷光体(即NP-200和GTP-4300)的混合物，NP-200和GTP-4300分别购自Nichia和Global Tungsten and Powders。这些磷光体的化学式分别是Zn2SiO4:Mn2+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)。这些磷光体吸收穿透形式的能量(例如，低剂量x射线)并发射原位激活8MOP(或UVADEX)的波长的光。在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂中的磷光体涂有生物相容性乙基纤维素(Ethyl Cellulose)涂层和/或涂覆有类金刚石碳(Diamond Like Carbon，DLC)涂层。涂层如下所述。
现在将详细参考本发明的优选实施方案，其实例在附图(包括彩色附图)中示出，其中相同的附图标记表示相应的元件。
图1A示出了根据本发明的一个示例性实施方案的系统。参照图1A，根据本发明的一个实施方案的示例性系统可以具有引导至对象4的初始能量源1。可激活药剂2和上述含磷光体之药物激活剂3可通过两种或更多种上述磷光体的无菌悬液的方式施用至对象4。初始能量源可另外由能够指导初始能量(例如x射线)的递送的计算机系统5控制。
在另一个实施方案中，在系统中可以包括剂量计算和机器人操纵装置(例如可从Accuray获得的CYBER-KNIFE机器人放射外科手术系统或相似类型的装置)以调节初始能量源1与对象4之间的距离和/或调节初始能量源的能量和/或剂量(例如kVp或滤波)，使得入射在靶部位上的x射线在规定的能带内。通过调节到对象4的距离或靶部位与初始能量源1之间的介入材料，可以进一步微调x射线能量和剂量。初始能量源1(即，X射线源)可以提供正在治疗的靶区域的图像。
在多个实施方案中，初始能量源1可以是直线加速器，其配备有至少kV图像引导的计算机控制能力，以将精确校准的辐射束递送至预选的坐标。这样的直线加速器的一个实例是SMARTBEAMTM IMRT(强度调制放射治疗)系统(来自Varian Medical Systems,Inc.,Palo Alto,California)或Varian OBI技术(OBI代表“机载成像(On-board Imaging)”，并且在许多商业型号的Varian机器上都可见)。在另一些实施方案中，初始能量源1可以是X射线机或非医用X射线机的市售组件。产生10至150keV的X射线的X射线机在市场上很容易获得。例如，General Electric DEFINIUM系列或Siemens MULTIX系列是为医疗行业设计的典型x射线机的两个非限制性实例，而来自Smith Detection的EAGLE PACK系列是非医用x射线机的实例。另一种合适的市售装置是Siemens Medical Solutions的SIEMENSDEFINITION FLASH(CT系统)。因此，当与商用X射线设备结合使用时，本发明能够执行其期望的功能。
在一个特别优选的实施方案中，初始能量源1是低能量x射线源，其为300kVp或更低，例如，300kVp或更低、200kVp或更低、120kVp或更低、105kVp或更低、80kVp或更低、70kVp或更低、60kVp或更低、50kVp或更低、40kVp或更低、30kVp或更低、20kVp或更低、10kVp或更低或者5kVp或更低。在该实施方案中，初始能量源提供低能量x射线，其由含磷光体之药物激活剂3原位转化成能够激活8MOP(或UVADEX)的能量。
在本发明的一个实施方案中，含磷光体之药物激活剂中的磷光体首先用生物相容性乙基纤维素涂层涂覆，然后用类金刚石碳(DLC)的第二涂层再涂覆(overcoated)。
乙基纤维素(EC)目前广泛用于生物医学应用，包括人工肾膜、药物的包衣材料、血液凝结剂、药物产品添加剂、血液相容性材料。EC及其衍生物已广泛用于多种个人护理、食品、生物医学和药物相关应用。EC不是皮肤致敏剂，对皮肤没有刺激性，也不是致突变性的。EC通常被认为是安全的(GRAS)，并且广泛用于例如食品应用中，例如风味包封、用于制作水果和蔬菜的油墨、与水性和油脂食品接触的纸和纸板。
EC还广泛用于活性成分的受控释放。增强的亲脂和疏水特性使其成为防水应用的可选材料。EC可溶于多种有机溶剂中，并且可以在表面上和颗粒(例如磷光体)周围形成膜。在本发明的一个实施方案中，乙基纤维素用于包封含磷光体之药物激活剂的磷光体颗粒，以确保在磷光体表面上的适当位置具有额外的保护程度。在本发明的一个实施方案中，使用用于永久包封和长期生物相容性的高分子量的EC聚合物来包封含磷光体之药物激活剂的磷光体颗粒。在一个优选的实施方案中，EC聚合物可以是具有足够的分子量以在磷光体表面上形成涂层的任何市售的医药级乙基纤维素聚合物。合适的EC聚合物包括但不限于可从Dow Chemical获得的ETHOCEL牌乙基纤维素聚合物，优选ETHOCEL FP级产品，最优选ETHOCEL FP 100。
类金刚石碳(DLC)膜通常是致密、机械上坚硬、光滑、不透水、耐磨、化学惰性的，并且耐酸和碱二者的腐蚀；其具有低摩擦系数、低磨损率、具有生物相容性和抗血栓性。组织很好地黏附在碳涂覆的植入物上并保持持久的界面。在血液的存在下，形成防止在碳表面形成血凝块的蛋白质层。对于接触血液的医疗假体(心脏瓣膜、anathomic sheet、支架、血管等)，已使用DLC涂层。
DLC在过去十年中作为多功能且有用的生物材料而出现。它比大多数陶瓷更硬，是生物惰性的，并且具有低摩擦系数。DLC是可植入应用的最佳材料之一。对DLC的生物相容性的研究表明，没有细胞毒性，并且DLC涂覆的表面上的细胞生长是正常的。(不锈钢上的DLC涂层在血液相容性的体外研究中表现非常好。组织病理学研究已显示涂覆有DLC的植入物具有良好的生物容忍度。此外，DLC作为涂层是有效的防腐蚀保护。这些特性使得在此描述的具有双涂层(EC和DLC)的实施方案对于本发明的新型含磷光体之药物激活剂特别有利。
用EC或DLC涂覆磷光体的方法是本领域普通技术人员已知的，并且已在例如2015年4月22日提交的PCT/US2015/027058中描述，该专利之前通过引用并入。
制造方法步骤
图1B是本发明的用于使用下表1中所示的原材料制造新型含磷光体之药物激活剂的一种方法的流程图。(本发明不限于以下在说明性制造方法中描述的各步骤。步骤仅提供了可以发生这些步骤的具体方式。)
表1：原材料
如图1B中所示，本发明的新型含磷光体之药物激活剂的制造开始于原材料的质量控制。作为质量控制的一部分，在本发明的一个实施方案中，用于新型含磷光体之药物激活剂的原材料用以下测试组中的一个或更多个进行表征：
·X射线衍射(XRD)确定晶体学类型；
·X射线光电子能谱(XPS)进行表面元素分析；
·电感耦合等离子体(ICP)用于总元素分析；
·扫描电子显微术(SEM)用于颗粒尺寸确定；
·阴极发光用于UV/VIS发射。
X射线衍射(XRD)是用于表征晶体材料的非破坏性技术。它提供关于结构、相、优选的晶体取向(纹理)和其他结构参数如平均晶粒尺寸、结晶度、应变和晶体缺陷的信息。X射线衍射图是给定材料中的周期性原子排列的指纹。观察到的衍射图与已知参考材料的比较允许确定固体材料的晶格。在本发明的一个实施方案中，与已知参考匹配的x射线衍射峰形成了本发明的用于进一步处理的一个接受标准。优选地，Zn2SiO4:Mn2+磷光体具有至少在160nm、360nm和525nm处的阴极发光发射峰，而优选地，(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体具有至少在400nm处的阴极发光发射边缘和至少在570nm处的阴极发光发射峰。
X射线光电子能谱(XPS分析)，也称为化学分析用电子能谱(ESCA)，其用于确定定量原子组成和化学。其是采样体积从表面延伸至大约50至70埃的深度的表面分析技术。XPS分析可用于通过量化作为深度的函数的矩阵水平元素来表征薄膜。XPS是一种元素分析技术，其独特之处在于提供所检测元素的化学状态信息，例如区分元素硫的硫酸盐和硫化物形式。该过程通过用单色x射线照射样品，使得发射其能量为对采样体积内的元素呈特征性的光电子来工作。在本发明的一个实施方案中，XPS是本发明用于进一步处理的另一个接受标准，其中发射的光电子的位置(能量)和它们的相对强度图案二者应与所使用的每种无机磷光体(例如NP200和GTP430)的存档参考图案相匹配。
在本发明的一个实施方案中，该分析方法用于确定原材料的表面元素组成和随后碳的％原子变化，以确定EC和DLC涂覆过程二者都在可接受的公差内(例如，对于最终的EC/DLC高压釜产品，C含量提高多至25％至75％)。作为本发明的接受标准，应该存在来自Zn、Si、Ca、P、O、F、Cl、Sb、Mn和C的发射峰并且不存在其他元素(例如污染物)的。
电感耦合等离子体(ICP)分析技术可以定量测量从ppt到质量％范围的材料的元素含量。在该技术中，将固体样品在液体(通常是酸性水溶液)中溶解或消化。然后将样品溶液喷雾到可以达到约8000℃的温度的电感耦合氩等离子体的核心中。在这样的温度下，被分析物物质被雾化、电离和热激发。然后用质谱仪(MS)检测和量化被分析物物质。在本发明的一个实施方案中，XPS是本发明的另一个接受标准，其中质量数和强度(相对数量)二者应与所用的每种无机磷光体(例如NP200和GTP430)的存档参考图案相匹配。
扫描电子显微术(SEM)提供样品表面和近表面的高分辨率和长场深图像。SEM是最广泛使用的分析工具之一，因为其可以提供非常详细的图像。与辅助能量色散X射线光谱(EDS)探测器偶联，SEM还提供了对几乎整个周期表的元素鉴定。在本发明的一个实施方案中，SEM/EDS筛选原材料和最终材料用于总尺寸和形态粒子分析以及我们的原材料和经处理材料二者的元素表面分析的确认。在本发明的一个实施方案中，SEM和/或EDS是本发明的另一个接受标准，其中确定了晶体尺寸和/或元素构成的范围。
阴极发光是一种基于晶格结构的特定化学性质来检测光发射的技术。阴极发光使电子束加速并准直朝向材料(例如磷材料)。当入射光束撞击材料时，它引起二次电子的产生和空穴形成，其重组导致光子的发射，光子由放置在紧贴材料附近的光谱仪检测。
在本发明的一个实施方案中，通过在高真空室内放置10mg来测试包含在新型含磷光体之药物激活剂中的代表性磷光体。使用1000V至1500V的偏置电压使电子束加速。获得至少5000计数(au)以确保材料适当地发射，并形成本发明的另一个接受标准。原材料磷光体的参考阴极发光数据示于图2至5中。图2是在100至400nm之间测量的Zn2SiO4:Mn2+的阴极发光数据的描述。图3是在450至700nm之间测量的Zn2SiO4:Mn2+的阴极发光数据的描述。图4是在100至400nm之间测量的(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)的阴极发光数据的描述。图5是在450至700nm之间测量的(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)的阴极发光数据的描述。在本发明的一个实施方案中，发射的UV和可见光的阴极发光发射波长形成本发明的接受标准。
在材料被接受用于制造新型含磷光体之药物激活剂之前，对购买的磷光体进行上述分析测试。在优选实施方案中用于接受多种原材料的测试方法在下表3中详细说明。
表3：原材料的接受标准
| 参数 | 方法 |
| 磷光体结晶相 | XRD |
| 表面元素组成 | XPS |
| 核心元素组成 | ICP |
| 发射 | CL |
| 尺寸分布 | SEM |
还如图1B中所示，新型含磷光体之药物激活剂的制造开始于通过洗涤磷光体材料来处理合格的原始磷光体材料。更具体地，在一个实施例中，将磷光体材料分别称重，将1克(1g)磷光体置于50mL塑料试管中。添加6mL丙酮并涡旋以与磷光体完全混合。通过低速离心机使磷光体沉淀，然后除去过量丙酮。对于两种磷光体中的每一种，将该循环再重复两次。
还如图1B中所示，新型含磷光体之药物激活剂的制造然后是首先用乙基纤维素涂覆两种磷光体中的每一种，随后涂覆由类金刚石碳组成的第二涂层。在本发明的一个实施方案中，将构成含磷光体之装置的每种磷光体各自双重涂覆，然后将两种磷光体混合在一起。图6是涂覆有第一涂层(乙基纤维素)和第二涂层(类金刚石碳)的两种磷光体(NP-200：Zn2SiO4:Mn2+和GTP-4300：(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+))的图示。
在本发明的一个优选实施方案中，对于乙基纤维素涂层，基于表4中提供的参数包封磷光体颗粒。
表4：EC涂层的优选厚度
还如图1B中所示，在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂的制造然后通过物理气相沉积用DLC的第二涂层涂覆两种磷光体的每一种，以进一步包封磷光体并进一步增强它们的生物相容性。
对于DLC膜，优选的厚度为100nm+/-3nm，并且优选的弹性模量为45至55Gpa，最优选为50至53Gpa。
PVD涂布机配备有多个过程控制传感器和联动装置，以确保重现性。
未涂覆的玻璃和未涂覆的硅的接触角分别为19度和65度。在涂覆过程之后，接触角优选为100°+/-10％。两种基底的接触角(对于水滴)目标是在90°至110°。水滴接触角提供了本发明的另一个接受标准。
过程中测试的具体释放规范在下表中指定：
表7：过程中测试材料的释放规范
| 参数 | 方法 |
| 涂层厚度 | 阶跃高度轮廓测定法 |
| 尺寸分布 | 扫描电子显微术 |
| 表面元素组成 | XPS |
还如图1B中所示，在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂的制造通过将两种类型的经涂覆磷光体混合而继续进行。如上所述的含磷光体之药物激活剂由两种磷光体的组合制成。具体而言，将NP-200(Zn2SiO4:Mn2+)与GTP-4300(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)以NP-200:GTP-4300的比率为1:10至10:1或1:5至5:1或1:2至2:1或约1:2混合。
图7是构成含磷光体之装置的磷光体的混合物的代表性图示。(该混合物的效力已通过评估在X射线能量下添加单独药物、单独磷光体混合物和药物和磷光体的混合物所引起的细胞杀伤来在体外确定。)
还如图1B中所示，在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂的制造通过包装含磷光体之装置组合而继续进行。具体而言，将含磷光体之药物激活剂无菌预称重并包装在无菌无热原10mL硼硅酸盐琥珀色玻璃小瓶中。这些小瓶配备有20mm压接颈，配有20mm丁基橡胶塞并最后用20mm易拉式铝制密封件压接密封。每个无菌容器中装置的最终量由套件编号指定。
在本发明的一个实施方案中，可以制备多种治疗套件以适应不同的肿瘤尺寸，每个小瓶设计为例如每立方厘米肿瘤体积递送0.6mg的磷光体。
下面列出了容器封闭系统的细节，但是可以灭菌的其他无菌封闭系统或封闭系统也适用于本发明。
表8A：容器封闭组件
| 项目描述/名称 | 制造商 |
| 10mL琥珀色玻璃小瓶，20mm开口 | Wheaton |
| 20mm丁基橡胶塞 | Wheaton |
| 20mm铝制易拉盖(无衬垫) | Wheaton |
所有装置小瓶均由制造商根据标准化程序进行清洁和去除热原。在用含磷光体之药物激活剂装置填充小瓶后，用丁基橡胶隔膜盖塞住小瓶。然后使用易拉式密封件将塞好的小瓶压接密封并送去灭菌。
还如图1B中所示，在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂的制造通过对小瓶进行灭菌而继续进行。具体而言，将压接密封的小瓶高压处理30分钟(干循环，250°F，14PSI)并立即从高压釜中移出。对无菌小瓶进行目测检查并贴上详细说明内容物、包装批号和制备日期的胶粘标签(耐热，永固油墨)。然后将贴有标签的小瓶放置在装有单独的小瓶分区的贴有标签的盒子中。将密封的装置箱标注批号并发货。
图8是根据本发明的一个实施方案的最终包装的装置套件的实例的照片描述，其中装置套件包含上述新型含磷光体之装置。
还如图1B中所示，在本发明的一个实施方案中，新型含磷光体之药物激活剂的制造通过装置储存而继续进行。新型含磷光体之药物激活剂的无菌材料应在湿度受控环境中在室温(20至30℃)下保存。黑暗储存是优选的但不是必需的。
还如图1B中所示，新型含磷光体之药物激活剂的制造继续进行至在产品释放之前的通过分析测试证实步骤，确保质量控制和上述特征的保留。下表8B示出了在将含磷光体之药物激活剂与可药用载体和/或UVADEX混合之前，新型含磷光体之药物激活剂的接受标准的列表。
表8B：含磷光体之装置的接受标准
美国药典(USP)是用于待引入到药用制剂中的药物和赋形剂的质量控制测试的纲要。它每年由美国药典委员会(United States Pharmacopoeial Convention)出版。
在本发明的一个实施方案中，小瓶的制备将根据USP 797的配制无菌制剂的指南进行。具体而言，使用无菌注射器和18至20Ga针，将新型含磷光体之药物激活剂用指定体积的无菌UVADEX(补骨脂素)水合。将小瓶的内容物涡旋至少3分钟以确保适当的磷光体分散，之后将小瓶的内容物转移到标准注射器中。治疗施用注射器至少应标有以下信息：对象名称、对象编号、装置名称、eIRB#、剂量到期日期和时间、药剂师缩写。在制备之后，立即将装置制备物递送至治疗区域用于向对象施用。
在本发明的一个实施方案中，可以制备多种治疗套件以适应不同的肿瘤尺寸，每个小瓶设计为每立方厘米肿瘤体积递送一致质量的磷光体。具体而言，可以根据下表9制备五(5)个治疗套件。
表9：套件包装-每个套件的装置重量
装置施用和激活
本发明的一个实施方案中，施用优选在临照射之前以每cm3肿瘤0.033至0.067mL的总体积(包括每cm3肿瘤0.33至0.667mg磷光体)通过肿瘤内注射。在本发明的一个实施方案中，包含UVADEX的含磷光体之药物激活剂将以肿瘤中的多次注射施用。
在本发明的一个实施方案中，在注射后立即用来自治疗直线加速器的机载成像(OBI)系统的低剂量X射线激活含磷光体之药物激活剂。处方剂量为每部分0.6至1.0Gy。
在本发明的一个实施方案中，设定辐射递送，使得使用来自linac CT上的OBI的80kVp X射线每部分递送1Gy的辐射。在本发明的一个实施方案中，在肿瘤内注射后立即通过获得锥形束CT(CBCT)将目的区域暴露于低剂量千伏电压辐射。可以使用至少一个旋转千伏CBCT，使得可以存储图像以供将来评估。如果肿瘤体积显著减小，则可以共享随后的CBCT，从而必须进行RT重新计划，以避免肿瘤附近正常组织的过度给药。
在本发明的一个实施方案中，含磷光体之药物激活剂的激活可以使用从CT装置递送的1.0Gy的80至100kVp的x射线能量进行。因此，在一个实施方案中，体内含磷光体之药物激活剂吸收来自市售的FDA清除的CT扫描仪的低能量x射线，并重新发射在波长方面与UVADEX的吸收光谱重叠的能量，UVADEX是FDA批准的药物，其通过例如与DNA形成光加合物，导致DNA合成和细胞分裂的抑制而促进肿瘤细胞的凋亡。
小鼠研究
已经进行了试验用于评估向BALB/c小鼠上生长的同基因4T1-HER2肿瘤施用的治疗。该试验有4个组：(1)仅盐水(对照)，(2)单独的磷光体和X射线，(3)单独的补骨脂素(AMT)和X射线，以及(4)包含磷光体和补骨脂素二者的完全治疗和X射线照射。以每周3个部分，总共6个部分给予治疗。在组2至3中，使用一致的X射线照射技术(3分钟内在75kVp、30mA下递送0.36Gy)，以及100μg磷光体和5μM补骨脂素(AMT)。将50万个4T1-HER2细胞皮下注射到每只小鼠的右大腿。每组6至8只小鼠，并且再次重复该研究，产生12至16的有效样品规模。
来自具有同基因4T1-HER2肿瘤的BALBC小鼠的体内治疗结果示于图9A至9E中。
如图9A中所示，通过监测不同治疗组的平均体重来评估治疗的毒性。任何一个组的体重都没有显著减轻。同时，图9B和9C中的数据显示了与盐水注射相比肿瘤生长的抑制。
在图9D中，整体盐水对照由线(1)表示。另外两个组分对照组对应于仅5μM补骨脂素(AMT)和仅100μg磷光体，并分别如线(2)和(3)所示。对于所有组(盐水对照除外)使用一致的x射线照射技术，其为3分钟内在75kVp、30mA下递送0.36Gy。(由装置、药物和X射线组成的完全治疗被描述为x射线补骨脂素激活的癌症治疗X-PACT，由线(4)表示。)
在植入4T1-HER2肿瘤后第10天，将第一次治疗递送至同基因4T1-HER2肿瘤。在接下来的两周里，与对照相比，在治疗组中观察到生长延迟。令人鼓舞的是，截至第25天，肿瘤体积减小了42％(p＝0.0002)。图9E示出了显示将小鼠暴露于不同治疗组后来自不同时间的不同小鼠的肿瘤的比较的照片描述。
体外研究
体外研究在4T1(小鼠乳腺癌)细胞上进行，所述细胞在适当的生长培养基和缓冲剂中孵育，然后胰蛋白酶化，并均匀地铺在十二(12)孔板上24小时。在照射前约20分钟，将板的每个孔暴露于以下添加物组合：(1)对照：仅细胞，无添加剂；(2)仅UVADEX；(3)仅磷光体；(4)UVADEX+磷光体。每个板具有十二(12)个孔，三个孔用于四个治疗组中的每一个组。然后通过将板放置在距X射线源已知距离(例如50cm)的位置，用X射线照射板。照射后，将细胞在板上孵育48小时，然后进行流式细胞术。使用Guava膜联蛋白V流式细胞术对细胞毒性进行量化。对活细胞进行量化，并测量经历早期或晚期细胞凋亡的细胞的数目。然后使用被称为细胞杀伤分数(或不再存活的细胞的％)的品质因数(figure of merit)来对治疗进行对比。表10示出了不同比率的该品质因数。在每种情况下使用的磷光体的最终量保持在50微克。由1:2重量比组成的磷光体混合物导致更好的细胞杀伤分数。然而，结果显示了在宽的比率范围和当仅使用上述磷光体中的一种或另一种时本发明的效力。
表10：不同磷光体比率下的细胞杀伤分数
| NP-200 | GTP-4300 | NP-200/GTP-4300 | 杀伤分数 |
| 100％ | 0％ | 1:0 | 4.70％ |
| 33％ | 67％ | 1:2 | 25.10％ |
| 0％ | 100％ | 0:1 | 13.30％ |
含磷光体之药物激活剂的X射线激活
在本发明的一个实施方案中，用于激活磷光体装置的初始能量通过由可编程的kV、与源的设定距离、电流强度和时间组成的一系列x射线脉冲递送。在磷光体的存在下，激活UVADEX的X射线脉冲的优选设置由50cm的距离、80kV、200mA和800ms组成。将这些脉冲中的每一个重复多次以实现期望的剂量。为了获得1Gy的剂量，需要二十一(21)个这样的脉冲。这些可编程脉冲之间的时间优化为10秒。发现该过程是稳定的并且任何设置中的微小变化都不会导致结果的剧烈变化。
图10是细胞杀伤分数的总结。图10显示，对于200mA的固定电流强度，在80kV、800ms下获得最佳结果。
活4T1-HER2细胞的亚甲蓝染色证实，按照上述确定的目标参数该装置工作良好。对具有六(6)个孔的板进行处理。图11是显示用X射线、磷光体和UVADEX处理后细胞存活率的亚甲蓝染色的照片描述。一个孔(#1)是对照。一个孔(#2)具有涂覆有EC和DLC(H100)的磷光体。一个孔(#3)具有涂覆有EC(但没有DLC)的磷光体。一个孔(#4)具有药物UVADEX但没有磷光体。一个孔(#5)具有药物UVADEX以及涂覆有EC和DLC的磷光体。一个孔(#6)具有药物UVADEX以及涂覆有EC且没有DLC的磷光体。
将所有孔暴露于上述优化的X射线初始能量。药物加磷光体的组合效果是明显的，并且比其他情况更有效地导致细胞死亡。EC涂覆的磷光体以及EC和DLC涂覆的磷光体两者都有效地起作用。双涂层的一个额外好处是备用的处理的安全性。
多个X射线脉冲之间的间隔时间被认为是变量。利用脉冲之间5.3秒的循环递送X射线脉冲。将这些测试与循环之间10秒和20秒的循环进行比较。图12是显示脉冲之间的最佳循环时间的图。最佳优化细胞杀伤分数的循环时间是脉冲之间10秒。因此，实际上，使用间隔10秒的二十一(21)个X射线脉冲递送1Gy的剂量；并且，每个X射线脉冲由以下设置组成：80kV、800ms、200mA。这些是用于以下对犬体内研究中的设置。
细胞毒性和细胞凋亡的量化
使用Guava膜联蛋白V流式细胞术以对3种鼠肿瘤细胞系(乳腺-4T1；4T1-HER2，用人HER2致癌基因稳定转染的4T1；胶质瘤-CT2A；肉瘤KP-B)中的细胞毒性进行量化。小鼠乳腺癌细胞系4T1购自ATCC。4T1-HER2由Michael Kershaw博士(Cancer ImmunologyProgram,Peter MacCallum Cancer Centre,Victoria,Australia)提供并维持在含有青霉素/链霉素和10％FBS的DMEM中。肉瘤KP-B细胞系来源于原发性肿瘤LSL-Kras；p53Flox/Flox小鼠(45)。
将250至300cm3的肿瘤用胶原酶/分散酶/胰蛋白酶的混合物消化1小时，通过70微米过滤器，并在用于实验之前培养5至8代。将细胞在补充有10％FBS的DMEM培养基中培养，并在37℃下在含有5％CO2的湿润的细胞培养箱中孵育。
按照标准程序对平板接种的细胞进行体外研究。将细胞维持在在补充有10％胎牛血清和来自GIBCO(Grand Island,NY)的L-谷氨酰胺的RPMI-1640中，在5％CO2的湿润气氛中生长。孵育后，将细胞胰蛋白酶化并均匀地铺在12个12孔板上24小时。在照射前约20分钟，将每个板的12个孔暴露于以下添加物组合：(1)对照：仅细胞，无添加剂；(2)仅UVADEX；(3)仅磷光体；(4)UVADEX+磷光体。每个板具有12个孔，三个孔用于四个治疗组中的每一个组。然后通过将板放置在距x射线源已知距离(50cm)的位置，用x射线照射板。照射后，将细胞在板上孵育48小时，然后进行流式细胞术。对于利用96孔Guava 测定的相容性，将剩余的细胞再次胰蛋白酶化(48小时孵育后)并铺在96孔板上。
研究了一系列x射线激活方案，以确定与x射线能量(kVp)、总剂量和剂量率相关的细胞毒性效力。研究了80至100kVp的kV束能量。kV束从多种x射线发生设备获得，包括正电压单元、标准诊断射线照相、荧光镜和锥束计算机断层扫描(CBCT)系统。在体外研究(对于所有示出的数据，除非在图说明中另有说明)中使用的主要kV x射线源是Varian医疗直线加速器上常见的Varian机载成像x射线源。递送用于这里研究的体外辐射的x射线剂量为0.2至2Gy，主要是0.5至1Gy的较低剂量。
对于x射线照射，将孔板放置在固体水模型上距离x射线源的设定距离(通常为50cm)处，并且通过低剂量kV成像验证x射线束内的孔板的位置。照射通常以“射线照片”模式递送；其中具有设定的mA(通常为200)和ms(通常为800)的多个脉冲，并且每5至15秒递送脉冲。在研究剂量率效应的实验中，辐射也在最大mA设置下以“脉冲荧光镜检模式”(10Hz)递送。最常见的kVp设置为80和100kVp，束中没有额外的滤波(半值层分别为3.0和3.7mmAl)。
使用两种主要的流式细胞术分析，两者均在治疗后48小时测定。将细胞铺在12孔板中，其中每个板中的单独的孔接受不同的实验条件(例如补骨脂素浓度)，但是相同的X射线剂量(即给定板中的所有孔接受相同的X射线剂量)。评估的第一种分析是使用前向散射(FSC)测定的每孔全部细胞的数目计算的代谢细胞存活率(本文称为细胞存活率)。对于每个孔，将细胞存活率相对于没有补骨脂素或磷光体但是确实接受辐射的对照孔中的细胞存活率进行归一化。(给定平板上的所有孔接受相同剂量。)第二种测定是膜联蛋白V阳性，其是通过流式细胞术测定的膜联蛋白V+的活细胞的分数。膜联蛋白V(+)信号通过从同一平板上的无补骨脂素/磷光体孔中减去对照信号来校正。
其他测定用于提供关于细胞存活率的独立补充信息，例如亚甲蓝染色和ATP诱导的发光成像(Cell-Titer-发光细胞存活率测定)。发光成像允许研究在不存在磷光体和x射线辐射的情况下，用UV灯直接激活的补骨脂素的细胞毒性。
完成了多项统计分析，包括不等方差双样本t检验、方差分析(ANOVA)和多变量回归。不等方差双样本t检验测试两个不同群体中观察值(例如活细胞，膜联蛋白V信号)的平均值相等的零假设。p值给出了观察到的偶然发生的差异的概率。多变量回归用以测试补骨脂素和磷光体对膜联蛋白V(+)信号没有影响的零假设，以及测试两种治疗要素之间是否存在一级相互作用。还对每种测试进行非参数统计分析，并显示一致的结果。
统计分析的结果分为四类：弱显著，中等显著，显著和非常显著。单个星号表示弱显著统计量(*)，其中p值在0.01<p<0.05的范围内。双星号表示中等显著统计量(**)，其中0.001<p<0.01。三星号表示显著统计量(***)，其中0.0001<p<0.001。四星号表示非常显著统计量(****)，其中p<0.0001。该惯例将在整个“结果与讨论”部分中使用。
图13A至13D示出了利用1/10稀释的UVADEX(相当于10μM8-MOP)、50μg/mL磷光体、1Gy的80kVp x射线的方案，在4T1-HER2细胞中体外治疗的效力。图13A显示了以下三种治疗条件的细胞存活率数据：单独的UVADEX、单独的磷光体、以及UVADEX和磷光体的组合。这些数据来自在5个不同日(1个月内)进行的实验，包括15个独立的实验和10个对照板照射。图13B显示了与图13A相同的3种条件下的膜联蛋白V(+)信号。图13C和13D示出了由亚甲蓝染色揭示的活细胞群的相应图像。显示了来自两个独立板的两个结果，每个板具有相同的制剂以研究重现性。测试了磷光体的三种浓度(25、50和100μg/mL)，其中UVADEX浓度固定在1/10稀释度(10μM 8-MOP)。从该数据可以看出抗肿瘤作用是明显的。在图13A至13D中，治疗及其单个组分对4T1-HER2细胞的抗肿瘤作用。在图13A中，描述了通过Guava流式细胞术测定的治疗(10μM 8-MOP当量稀释的UVADEX，50μg/mL磷光体，1Gy的80kVp辐射)后的细胞存活率。N是独立测量(不同日)的数目，并且误差条表示一个标准偏差。在图13B中，13A中所示活细胞的膜联蛋白V(+)分数。在图13C和13D中，描述了各自接受1Gy的80kVp x射线对于相同板通过甲基蓝染色示出的细胞存活率。每个板包括含有以下的孔：不含添加剂(对照)、仅三种浓度的磷光体(25、50和100μg/mL，具有DLC)、仅UVADEX(10μM 8-MOP当量稀释)和三种组合治疗方案。
UV激活的补骨脂素对上述三种独立细胞系的相对有效性示于图14A和14B中。图14A示出了CT2A(鼠恶性胶质瘤)、4T1和KP-B(肉瘤)细胞系对通过磷光体装置激活的补骨脂素的相当的敏感性。图14B显示了包括变量x射线剂量(0、0.67和1Gy)，磷光体浓度(50或100μg)和分别为10、20和40μM的补骨脂素浓度(8-MOP)的一系列治疗参数对CT2A恶性胶质瘤细胞的数据。对于图14A，观察到x射线诱导的UV光激活的补骨脂素使3种细胞系中的活细胞减少(数据来自x射线诱导的UV光下的Cell-Titer-发光细胞存活率测定)。在每个UV光条件下(0、0.25、0.5、1.0J/cm2)，每个细胞系的N＝4。补骨脂素浓度为40μM。对于图14B，在CT2A细胞中，治疗细胞毒性分别随着X射线剂量(分别为0、0.67和1.00Gy)，8-MOP补骨脂素浓度(分别为10、20和40μM)，和磷光体浓度(50和100μg/ml)而增加(其上示出了p值)。
图15A显示了对作为两个变量(补骨脂素浓度和磷光体浓度)的函数的膜联蛋白V(+)的三十六(36)个独立测量(孔)的多变量线性回归分析。补骨脂素和磷光体浓度分别为10μM至50μM和25μg/mL至200μg/mL。36个孔中的每一个在80kVp下用1Gy的X射线辐射照射。拟合具有以下方程式1中给出的形式(其中P＝磷光体，并且Conc＝浓度)：
膜联蛋白V(+)＝A+B*[8-MOP Conc]+C*[P Conc]+D*[8-MOP Conc.]*[PConc.] 方程式1
对于图15A，4T1-Her2细胞中膜联蛋白V(+)作为补骨脂素和磷光体浓度的函数的三十六(36)个独立测量的多变量线性回归分析。所有样品接受在80kVp下的1Gy的x射线剂量。补骨脂素和磷光体浓度分别为10μM至50μM和25μg至200μg。拟合方程在表的顶部和方程式1中给出。整体拟合在统计学上是显著的，每个拟合系数也是如此。图15B示出了收集的数据的子集，其表明了提高的补骨脂素和磷光体的浓度的量级和对膜联蛋白V(+)染色的影响。对于图15B，在单一天收集的数据的子集指示了量级和趋势。将纯净的UVADEX(100μM 8-MOP)稀释至10、20和50μM，或1:10、1:5和1:2UVADEX。对于50μg/mL磷光体和从UVADEX稀释的10μM 8-MOP的条件，进行四次重复(N＝4)。
图16比较了含磷光体之药物激活剂在两种不同的x射线能量(80和100kVp)下的使用。这些实验涉及用10μM 8-MOP当量UVADEX和50μg/mL磷光体治疗的4T1-HER2细胞。具体而言，在图16中，在80和100kVp二者下均观察到4T1-her2的治疗效果，提示80kVp可能比100kVp稍微更有效(p＝0.011，*)。该数据从4T1-HER2细胞的X-PACT处理中获得，其中恒定的磷光体浓度为50μg/mL并且UVADEX稀释至8-MOP的浓度为10μM(1:10稀释)。N是独立测量的数目。
关于小鼠研究的讨论
在4T1体外细胞存活率分析中(图13A)，在完全治疗条件(磷光体装置、补骨脂素和x射线)中观察到活细胞显著减少(～48％，p<.0001)。在对照条件下细胞存活率更高(70％至85％)。
向对照条件添加辐射的效果没有导致细胞存活率降低。向单独的UVADEX添加辐射(图13A中的左侧柱)对细胞存活率没有显著影响(p＝0.97)。暴露于单独的磷光体的细胞(图13A中的中间柱)显示当添加辐射时细胞存活率稍微降低(～8％，p＝0.034)。与存在磷光体和X射线二者相关的提高的毒性可归因于由来自磷光体的x射线诱导的磷光的UV光引起的DNA损伤。仅在完全治疗组中观察到相当大的细胞毒性(～80％)，证明了磷光体、UVADEX和辐射的组合的协同治疗效果。
在4T1体外细胞凋亡分析中(图13B)，暴露于单独的UVADEX的细胞(左侧柱)在有或没有x射线的情况下表现出可以忽略的细胞凋亡活性(p值分别为0.90和0.09)。当细胞暴露于单独的磷光体(中间柱)时，膜联蛋白V染色略有增加(～1％，p＝0.098)，表明磷光体略有毒性。然而，只有当磷光体和UVADEX二者组合时(右侧柱)才观察到膜联蛋白V染色的统计学显著增加(～8％，p<0.0001)，表明细胞凋亡增加。在图13C和13D中的甲基蓝染色中进一步示出了治疗的抗肿瘤作用。在两种治疗中，对UVADEX和磷光体的单个组分几乎没有观察到效果。甲基蓝染色结果与流式细胞术数据一致，其中所有治疗组分都是高细胞毒性所必需的。在第一治疗条件下，由于磷光体浓度降低，显示出较低的细胞毒性。
当对三种不同细胞系进行评估时(图14A)，ANOVA分析揭示这些细胞系对单个组分或对完全治疗的敏感性都没有统计学显著差异(p>0.05)。该观察表明，治疗可以适用于一系列不同的肿瘤类型。在CT2A恶性胶质瘤细胞中，观察到细胞毒性(图14B)随着X射线剂量(分别为0、0.66和1Gy)、8-MOP补骨脂素的浓度(分别为10、20和40μM)和磷光体的浓度(分别为50和100μg/ml)的大小而增加。双样本不等方差t检验分析揭示，对于20μM 8-MOP+50μg/mL磷光体和更高浓度，1Gy辐射对CT2A细胞的影响显著，但在这些浓度以下并不显著，特别是对于对照组。这表明辐射本身不是细胞毒性增加的原因。
最全面的体外4T1分析(图15A)揭示了统计学上显著的多变量线性回归(R2＝0.72)。协同相互作用系数D是统计学显著的(p<0.0001)和阳性的，表明当存在磷光体和补骨脂素时作用增强。补骨脂素与磷光体单独的相互作用系数仅为弱暗示性的(分别为p～0.1和.05)。p值表示可能的显著性，但没有给出作用大小的指示，其示于图15B中。从用恒定的x射线剂量获得的该数据中得出的一般观察结果是，治疗诱导的细胞凋亡分数随着磷光体或补骨脂素浓度的升高而增加。
在图16中，体外研究调查了改变x射线能量是否对治疗效力有很大影响。该研究表明～80kVp是最佳的，但是更高的能量从治疗递送的角度将具有优势(在组织中有更大的穿透力)。为此，研究了100kVp的束能量。对于在两种能量下的治疗均观察到细胞凋亡信号的提高(超过对照)。
犬研究
进行犬伴侣动物中的自发性肿瘤的初步研究。主要终点是装置安全性，次要终点包括治疗可行性和肿瘤响应。六只狗中的每一只每周治疗三次，连续三周。治疗由将狗麻醉、施用UVADEX浆液中的含磷光体之药物激活剂和从锥形束CT系统递送0.6至1Gy的80kVpx射线能量组成。治疗后对狗进行密切注意一年。
在犬研究中使用以下方案。
方案概述：在不限制本发明的情况下，以下描述了九(9)个重复的部分，包括肿瘤测量、可视化和治疗。(根据恶性肿瘤的状态，可以使用多于或少于9个部分。事实上，在肿瘤接近表面并且每个部分肿瘤可能彻底暴露的情况下，3至5个部分的治疗可能是有用的。或者，在肿瘤位于肌肉骨骼系统内部的人体器官内，肿瘤的暴露受限于辐射暴露剂量的情况下，12至15个部分的治疗可能有用。此外，虽然下面重点描述犬的治疗，但本发明不限于将这些方案用于犬，因为其他动物和人类患者可能会从中受益。)
虽然可以进行对于恶性肿瘤的其他测量、评估和治疗，但每个部分通常包括：肿瘤测量，毒性评分，实验室工作(收集-在治疗#2、3、6和9中)，药物和能量调制物质的肿瘤内注射(优选在麻醉时)，以及利用例如80kVp下的1Gy辐射的放射治疗(RT)。在九个部分之后，是完成最后一次RT后的3周和6周的后续每周评估。后续每周评估a)通过身体检查和常规化验项目评估急性局部和全身毒性，和b)评估肿瘤体积。在九个部分之后，是在完成最后一次RT后的3、6、9和12个月的后续每月评估。后续每月评估a)通过身体检查评估延迟的局部毒性，和b)在登记病例中描述局部肿瘤的持续时间。
治疗和成像：如上所述，方案中的对象在3周麻醉九(9)次。治疗包括肿瘤内注射含有上述新型含磷光体之药物激活剂的浆液。在放射治疗期间，优选使用锥形束CT技术对肿瘤进行成像。成像可以提供磷光体定位以及整个肿瘤体积中的分布的指示。
肿瘤内注射：
1.肿瘤的三维卡尺测量。
2.通过将3个正交直径的乘积乘以π/6来估计肿瘤体积。
3.待注入每个肿瘤的总体积遵循下面概述的方案，其中使用待与唯一稀释剂混合的UVADEXTM(100μg/mL 8-MOP)的灭菌磷光体的小瓶。
表11
尤其是对于犬治疗，以及其他患者，剪除毛发/头发以提高肿瘤的可见度。通过醇(或无菌盐水)和氯己啶(或碘)的三(3)次交替擦洗将覆盖肿瘤的肿瘤皮肤准备好。
可任选地使用网格(例如，1cm正方形的)以确保经过多次治疗过程中磷光体注射的分布。每周，通常可以将中心和角落在该周的第一次治疗时标记(例如，使用永久性或油漆标记)为蓝色，在第二次治疗时标记为绿色，并且在第3次治疗时标记为白色。网格可以作为模板用于徒手注射补骨脂素/磷光体浆液。网格可以每天旋转(在同一平面内，绕中心旋转)0.25cm。
将适量单独的经涂覆的磷光体称重到玻璃压接顶部的配备有特氟龙隔膜顶部和铝制压接环的小瓶中，通过压接工具密封并在干货循环(250℃，30分钟)中进行高压治疗并立即从高压釜中移出，允许冷却至室温。将无菌材料在室温下储存，避光保存直至使用。
在一个实施例中，在注射前约30分钟，将密封的压接顶部小瓶中的无菌磷光体通过穿过隔膜盖的无菌针用指示体积的UVADEX进行再水合。加入UVADEX后，将整个混合物连续涡旋(使用设定为最高设置的实验室级涡旋混合器)约2分钟。将混合的样品引入无菌注射器中并用luer lok帽密封。将注射器递送至治疗室，并在临进行肿瘤内注射前将密封的注射器通过涡旋混合约30秒，然后注射到期望的对象部位。
使用20至25号无菌皮下注射针在肿瘤中多个注射部位或在网格(如果使用的话)上的每个正方形的角部进行徒手注射。(改变针或注射器的尺寸可用以优化注射分布)均匀地分配注射的总体积。注射优选对可触知的肿瘤，而不是邻近的正常组织进行。随着针从肿瘤中抽出，压下柱塞以最大化磷光体和UVADEX的分布。
在一个实施方案中，可以触摸表面上或接近表面的肿瘤以促进磷光体的递送。通常，进行多次注射以有助于磷光体在整个肿瘤块中的分布。对于肿瘤不能触诊的更深治疗区域，可以采用超声引导。另外，在将磷光体递送到治疗部位之后，超声可用以辅助UVADEX的分散。
该方案使用UVADEX(8-甲氧基补骨脂素)作为可激活药剂(以10μg/mL至50μg/ml的浓度使用)，并且使用H100(在40原子％氢的存在下形成的金刚石涂层)和EC(乙基纤维素涂层)，组合磷光体是NP200:GTP-4300为1:2的混合物。
在磷光体和UVADEX注射之后，立即进行放射治疗。
放射治疗：
使用来自Novalis Tx放射外科手术平台的机载成像(OBI)装置的80至100kVp X射线，每个治疗部分递送0.6至1Gy的辐射。(除了Varian直线加速器的OBI装置之外，可以使用Trilogy,iX,TruBeam等并适当调整x射线剂量和能量)。关于Novalis Tx平台，该平台包含三种成像模式用于精确定位肿瘤并高精度定位患者。OBI可以被编程为在治疗期间提供连续成像以检测运动并支持在六维中调整患者定位的机器人调整(尽管治疗期间的图像质量不是最佳的)。放置在Novalis Tx平台上的患者位于x射线源的同心成像位置上方，距离x射线阳极50至70cm。
可以将对象放置在直线加速器的治疗床上(门架为零度)，将肿瘤中心定位在直线加速器的等中心处(使用视觉检查和来自直线加速器的激光完成中心定位)；然后，根据光学距离指示器，可以将对象垂直升高至源到表面距离SSD为70至90cm的位置。这对应于当千伏X射线源(在机载成像系统中)移动到零度以进行照射时，源到表面距离为50至70cm。小体型的对象在位于直线加速器的床上方的上升管上升高，以便于终端SSD为50至70cm；目标始终是使终端SSD(距离kV源)尽可能接近50cm，以尽量减少治疗时间。
紧接最终肿瘤内注射磷光体装置之后(优选在数分钟内)，通过对肿瘤周围的基准标记进行成像，来自x射线源的对准辐射(荧光检查和/或平面射线照片)证实源被恰当定位以将x射线递送至肿瘤部位。然后，在最终注射的数分钟或5分钟内，将来自脉冲800微秒脉冲的80kVp源的x射线递送至靶部位。在一个实例中，周期性地中断x射线通量并重新开始直至总共递送0.5至1.0Gy的剂量。例如，可以使用多脉冲，每个脉冲设定为80kV、200mA、800毫秒。递送的总剂量(以Gy计)由递送的脉冲的数目确定。为实现治疗剂量所递送的脉冲数目是肿瘤深度和位置的函数。应将暴露区域中的骨量考虑在内。例如，放射治疗通常被设计为每部分3Gy的最大估计部分骨剂量。
在该治疗性放射治疗之后(优选少于30分钟，更优选少于20分钟)，使用VarianNovalis OBI(机载成像系统上)通常将目的区域暴露于千伏辐射。通常计划至少一个旋转千伏电压CBCT，使得可以存储图像用于评估。可以使用根据推荐准直的附加束角。
样品采集
通过外周静脉穿刺或从取样导管收集血液样品。收集自由捕获的尿样用于尿液分析。
表12
将药代动力学样品冷冻并储存。药代动力学研究确定了是否有足够的补骨脂素被全身吸收以产生对全身暴露和毒性的担忧。
将用于元素分析的血液和尿液样品冷冻并储存。收集并储存另外的血浆样品。
对一名患者中的前述治疗进一步补充“加强”治疗，即，初始治疗被认为是“初始治疗”，另外的治疗用于“加强”初始治疗响应。在一个实施方案中，“加强治疗”可能涉及将补骨脂素(或其他可光激活药物)再注射入肿瘤并再次辐射肿瘤部位。在另一个实施方案中，“加强治疗”可能涉及将补骨脂素(或其他可光激活药物)和能量调节剂重新注射入肿瘤并再次辐射肿瘤部位。在另一个实施方案中，“加强治疗”可能涉及再次辐射肿瘤部位，但辐射水平被认为是姑息或治疗水平。这些“加强”治疗的目的是激活在初始治疗期间初始或最初在患者体内产生的免疫应答。
在加强治疗的一个实施方案中，磷光体浓度升高至20mg/mL，UVADEX的量升高2至4倍，并且治疗频率增加至在连续五(5)天内五(5)次治疗。此外，引发治疗(初始治疗部分，例如上述的九次治疗)和加强治疗之间的时间设定为允许初始体液或细胞免疫应答，然后是稳态期，最通常是在初始初始治疗之后的数周或数月。
临床分析
血液学总结结果
使用Siemens Advia 120进行分析：
临床试验结果显示，最小平均细胞血红蛋白浓度(MCHC)在统计学上显著低于基线。尽管具有统计学意义，但所有值都保持在参考范围内，并且没有明显的临床意义。最小淋巴细胞计数在统计学上显著低于基线。该最小淋巴细胞计数的95％置信区间低于参考范围的下限。这种治疗后淋巴细胞减少的原因尚不清楚，也没有临床意义。
尿液分析总结结果
通过尿液分析测量的参数没有统计学显著扰动。值得注意的是：
·2/6只狗在治疗后发生显著但短暂增加的蛋白尿(4+bumin)
·注意到4/6只狗在治疗后具有0至5个细颗粒管型；这些在一只狗的6周的后续检查中持续存在
·注意到4/6只狗在治疗后具有0至2个透明管型；这些在一只狗的6周的后续检查中持续存在
·注意到2/6只狗在治疗后具有罕见的胆红素晶体；未持续超过3周的复查访问
·注意到4/6只狗有罕见至中度的三磷酸盐结晶；这些在2/6只狗的6周的随访中持续存在。
正常组织毒性总结结果
一只狗经历了I级皮肤毒性(色素沉着过度和脱毛)；在3周的复查时首次注意到；尚未解决。
一只狗经历了I级口腔黏膜毒性(红斑)；在3个月的复查时首次注意到；在此以后没有进行过再评估。
肿瘤响应总结结果
·根据实体瘤响应评估标准(RECIST)标准评估肿瘤响应，如下：
·完全响应(complete response)(靶病变消失)
·部分响应(partial response)(与基线相比，最长测量尺寸至少减少30％)
·病情稳定(不是CR、PR或PD)
·疾病进展(progressive disease)(与基线和最近测量相比，任何测量尺寸至少增加20％)。
表13：依据RECIST的肿瘤响应。
图17A和17B显示了一个对象的显著和完全响应。所描绘的治疗前照片(图17A)针对具有组织病理学诊断为圆形细胞肿瘤的嘴上颌肿瘤。治疗后照片(图17B)在治疗完成之后三周拍摄。这只狗在治疗后一年保持完全响应。
图18A(治疗前)和18B(治疗后)描绘了另一种显著的治疗效果。该对象患有上颌浆细胞肿瘤，其在美法仑化学治疗后具有疾病进展。用含磷光体之药物激活剂和8-MOP治疗该狗，此后病情稳定。添加另外的“加强”治疗(由连续5天中的5次治疗组成)，之后肿瘤的口内部分完全消退。口下部分保持稳定数月。
变化
在另一个实施方案中，特别是对于更具侵袭性的癌症，可以提供引发阶段和加强阶段之间的介入治疗以在免疫系统产生应答的同时阻碍肿瘤的生长。介入治疗可以采取姑息性辐射或本领域技术人员已知的其他治疗的形式。
本发明可以以类似于以下中描述的方式使用一种或更多种加强治疗：DavidL.Woodland在“TRENDS in Immunology第25卷No.2 2004年2月”中的名称为“Jump-Starting the Immune System:Prime–Boosting Comes of Age”的论文(其全部内容通过引用并入本文)。基本的初始-加强策略包括针对靶抗原或由药物和/或辐射诱导的细胞杀伤产生的多种抗原引发免疫系统，然后通过在加强治疗中再次暴露抗原或多种抗原来选择性地加强这种免疫。本发明中该策略的一个关键优势是通过异源引发-加强建立比通过单一疫苗施用或同源加强策略获得的更高水平的免疫。例如，通过第一次暴露于抗原或多种抗原引发的初始引发事件显示出在免疫系统上的印记。这种现象在T细胞中特别强烈，并且被用于引发-加强策略以选择性地增加对初始和加强疫苗中共有抗原具有特异性的记忆T细胞的数目。如文献中所述，这些增加数目的T细胞“推动”细胞免疫应答超过对抗特定病原体或含有肿瘤特异性抗原的细胞所需的特定阈值。此外，增强的T细胞应答的一般亲合力得到增强，这可能会提高治疗的效力。
在此，在本发明中并且不限于细节而是为了解释的目的，初始治疗方案产生对补骨脂素修饰的或X射线修饰的癌细胞的抗体或细胞免疫应答。然后可以通过大量新产生的补骨脂素修饰的或X射线修饰的癌细胞的出现来刺激这些“初始”响应。因此，与单一治疗系列中实现的相比，患者的免疫系统将针对癌症产生更强力的响应。
在本发明的一个实施方案中，如上所述，非黏附或液体肿瘤的治疗可以给予一次，或定期给予，如一周3至5次，或间歇给予，如一周3至5次，然后是通常为一至两周的无治疗期，然后是另一个一周3至5次的治疗期。
另外，可以采用引发-加强策略，例如本文所述的用于治疗实体瘤的策略。引发阶段可以是单治疗、定期治疗或间歇治疗，然后是通常为6至12周的无治疗期，然后进行加强治疗。加强治疗可以具有与初始治疗相同的持续时间和频率，或者可以加速或缩短。
在本发明的一个实施方案中，在初始治疗之前或在加强治疗之前，可以通过注射更常规的疫苗例如破伤风疫苗来进一步刺激对象的免疫系统。其他人的先前工作已显示破伤风疫苗通过帮助对象中存在的癌症疫苗迁移至淋巴结激活免疫应答来加强免疫系统对肿瘤的攻击的功效。在此，在本发明中，从上述治疗内部产生的自身疫苗也可以受益于这种效果。
本发明还可用于治疗非附着性(液体)肿瘤，例如淋巴瘤。可以将磷光体和药物组合注入淋巴结，优选淋巴瘤肿瘤远端的引流淋巴结，或与疾病有关的任何淋巴结，而不是将磷光体和药物注射到实体瘤中。或者，治疗淋巴瘤浸润的任何区域是可接受的。
来自死亡和垂死的肿瘤细胞的碎片将被运送到局部淋巴结，在那里将发生免疫激活，然后肿瘤特异性免疫细胞再循环并开始在多个部位破坏肿瘤细胞。淋巴瘤或淋巴瘤浸润的任何器官中的肿瘤细胞的这种杀伤为局部淋巴结中的激活和进一步再循环产生了更多的免疫刺激，使重复治疗变得有益。
在本发明的一个实施方案中，还可以添加介入治疗以在免疫系统激活时控制淋巴瘤的生长或扩散。这些治疗可以包括姑息性X射线、酶治疗例如天冬氨酸酶、化学治疗或外科手术。
用于射线照相术的典型管电压通常为60至120kV。然后通过在x射线路径中插入多个金属滤波器实现x射线束的滤波。可以使用的金属包括铝(Al)和铜(Cu)。束的滤波消除了噪音并产生更干净的输出束，优先去除更柔和的光子。这导致更清晰的光谱，并且来自不同供应商的系统将产生基本上相同的输出光谱。滤波后，光束通过准直器。X射线辐射可以准直成扇形束。束通过可调节的孔径。厚度为约2mm的铅(Pb)板可用于阻挡光束并限制x射线照射到肿瘤区域。
60至120kV的光束足以通过本发明中所述的磷光体激活生物治疗剂。
在一个实施方案中，根据本发明的方法利用能量转移到不同药剂以及在其中转移的原理，以通过辐照控制细胞改变的递送和激活，使得所需作用的递送比常规方法更强、更精确且更有效。上述磷光体仅代表本发明的一种能量调节剂。一般来说，可向对象施用至少一种能量调节剂，其将所述初始能量吸收、加强或改变为实现所述靶结构中预定细胞改变的能量。能量调节剂可位于所述靶结构周围、所述靶结构上或所述靶结构中。另外，能量调节剂可将初始光能转换为实现所述靶结构中预定改变的光能。在一个实施方案中，能量调节剂减少了初始光能的波长(下转换)。在另一个实施方案中，能量调节剂可增加初始光能的波长(上转换)。在一个不同的实施方案中，调节剂是选自下列的一项或多项：生物相容性荧光金属纳米颗粒、荧光金属氧化物纳米颗粒、荧光染料分子、金纳米颗粒、银纳米颗粒、用金涂覆的银纳米颗粒、用聚酰胺-胺树状聚合物包封的水溶性量子点、萤光素酶、生物相容性磷光分子、联合电磁能收获分子(combined electromagnetic ener Gy harvestermolecule)、以及显示出强发光的镧系元素螯合物。
在本发明的一个方面，下转换能量调节剂可以包括选自以下的无机颗粒：金属氧化物；金属硫化物；掺杂金属氧化物；和混合金属硫属化物。在本发明的一个方面，下转换材料可以包含以下中的至少一种：Y2O3、Y2O2S、NaYF4、NaYbF4、YAG、YAP、Nd2O3、LaF3、LaCl3、La2O3、TiO2、LuPO4、YVO4、YbF3、YF3、掺杂Na的YbF3；ZnS；ZnSe；MgS；CaS；包含SiO2、B2O3、Na2O、K2O、PbO、MgO或Ag的组合物的碱硅酸铅，以及其组合或合金或层。在本发明的一个方面，下转换材料可以包含掺杂剂，该掺杂剂包含Er、Eu、Yb、Tm、Nd、Mn、Tb、Ce、Y、U、Pr、La、Gd和其他稀土物质中的至少一种或者其组合。掺杂剂可以以浓度为0.01％至50％摩尔浓度包含在内。
在本发明的一个方面，下转换能量调节剂可以包括诸如ZnSeS:Cu,Ag,Ce,Tb；CaS:Ce,Sm；La2O2S:Tb；Y2O2S:Tb；Gd2O2S:Pr,Ce,F；LaPO4的材料。在本发明的另一些方面，下转换材料可以包括磷光体，例如ZnS:Ag和ZnS:Cu,Pb。在本发明的另一些方面，下转换材料可以是掺杂有其他金属的ZnSeS族合金。例如，合适的材料包括ZnSexSy:Cu,Ag,Ce,Tb，其中以下x、y值和中间值是可接受的：x:y；分别为0:1；0.1:0.9；0.2:0.8；0.3:0.7；0.4:0.6；0.5:0.5；0.6:0.4；0.7:0.3；0.8:0.2；0.9:0.1；和1.0:0.0。
在本发明的另一些方面，下转换能量调节剂可以是诸如以下的材料：氟化钇钠(NaYF4)、氟化镧(LaF3)、硫氧化镧(La2O2S)、硫氧化钇(Y2O2S)、氟化钇(YF3)、没食子酸钇、钇铝石榴石(YAG)、氟化钆(GdF3)、氟化钡钇(BaYF5，BaY2F8)、硫氧化钆(Gd2O2S)、钨酸钙(CaWO4)、氧化钇：铽(Yt2O3Tb)、硫氧化钆：铕(Gd2O2S:Eu)、硫氧化镧：铕(La2O2S:Eu)和硫氧化钆：钷，铈，氟(Gd2O2S:Pr,Ce,F)、YPO4:Nd、LaPO4:Pr、(Ca,Mg)SO4:Pb、YBO3:Pr、Y2SiO5:Pr、Y2Si2O7:Pr、SrLi2SiO4:Pr,Na以及CaLi2SiO4:Pr。
在本发明的另一些方面，下转换能量调节剂可以是近红外(NIR)下转换(DC)磷光体，例如KSrPO4:Eu2+,Pr3+或NaGdF4:Eu或Zn2SiO4:Tb3+,Yb3+或用Ce3+和Tb3+离子共掺杂的β-NaGdF4或Gd2O2S:Tm或BaYF5:Eu3+或者其他下转换物质，其从可见光或UV光暴露(如从x射线到UV到NIR的级联中)发射NIR或者在x射线或电子束暴露后直接发射NIR。
在本发明的一个方面，上转换能量调节剂可以是Y2O3、Y2O2S、NaYF4、NaYbF4、YAG、YAP、Nd2O3、LaF3、LaCl3、La2O3、TiO2、LuPO4、YVO4、YbF3、YF3、Na掺杂YbF3或SiO2中的至少一种或者其合金或涂层。
在本发明的一个方面，能量调节剂可以单独使用或与其他下转换或上转换材料组合使用。
下面是可用于本发明的X射线磷光体的列表及其相应的峰值发射值。
表14
多种塑料闪烁体、塑料闪烁体纤维和相关材料由聚乙烯甲苯或苯乙烯和发光体制成。这些材料可以用于本发明，特别是如果封装或以其他方式化学分离自靶结构，从而不会被靶结构的流体溶解或以其他方式劣化。这些和另一些制剂是市售的，例如来自SaintGobain Crystals，如BC-414、BC-420、BC-422或BCF-10。
表15
另一些聚合物能够在可见光范围内发射，其中包括：
表16
表17示出了可用于本发明的多种能量调节剂。
表17
通过选择上述磷光体中的一种或更多种(或本领域已知的另一些磷光体)，本发明允许人们在靶结构附近或靶结构内提供能够发射对应于相应生物响应的不同波长的一个或更多个光发射体，并允许激活靶结构中的一种或更多种生物响应，这取决于内部产生的或在受试者中内部提供的至少一种或更多种不同波长的光，其中不同波长激活相应的生物响应(即，选择性激活)。
递送能量调节剂-PA药物的另一个实施方案包括使用铁蛋白和脱铁铁蛋白化合物。由于配体-受体介导的递送系统的非免疫原性和位点特异性靶向到配体特异性生物位点的潜力，对其兴趣不断增加。已将铂抗癌药物包封在脱铁铁蛋白中。铁蛋白(多种生物体中的主要铁储存分子)也可以用作靶向药物递送的载体。其含有中空的蛋白质壳：脱铁铁蛋白，其可以含有多达其自身重量的含水三氧化二铁-磷酸铁(hydrous ferric oxide-phosphate)作为微晶胶束。铁蛋白的24个亚基自动组装以形成内径和外径分别为8nm和12nm的中空蛋白质笼。在亚基相交处形成约0.4nm的八个亲水通道穿透蛋白质壳并产生蛋白质腔。多种物质例如钆(Gd3+)造影剂、去铁胺B、金属离子和铁盐纳米颗粒可以容纳于脱铁铁蛋白的笼中。多种金属例如铁、镍、铬和其他材料已经引入到脱铁铁蛋白中。通过设计使用四胺锌离子和硒脲的缓慢化学反应系统，在笼形蛋白质脱铁铁蛋白的腔中合成了硒化锌纳米颗粒(ZnSe NPs)。ZnSe NPs的化学合成以空间选择性方式在水溶液中实现，并且在几乎所有脱铁铁蛋白腔中形成ZnSe核心，几乎没有大量沉淀。
用于补骨脂素激活的一些磷光体具有高原子质量，与X射线光子相互作用的概率很高。因此，磷光体也是X射线造影剂。图像可以通过X射线成像获得，并且可以用来精确定位肿瘤的位置。
在又一个实施方案中，根据本发明的方法还可包括添加添加剂来减轻治疗副作用。示例性添加剂可以包括但不限于：抗氧化剂、佐剂或其组合。在一个示例性实施方案中，补骨脂素被用作可激活药剂，UV-A被用作激活能，并且添加抗氧化剂来降低不希望的辐照副作用。
可激活药剂及其衍生物以及能量调节剂可掺入适于施用的药物组合物中。这样的组合物通常包含可激活药剂和可药用载体。药物组合物还包含至少一种具有补充性治疗或诊断效果的添加剂，其中所述添加剂是选自抗氧化剂、佐剂或其组合中的一种。
本文使用的“可药用载体”旨在包括与药物施用相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。这些介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域中公知的。除非任何常规介质或药剂与所属活性化合物不相容，否则均可考虑用于所述组合物中。还可将补充性活性化合物掺入所述组合物中。可对本发明的化合物进行修饰以改变所述化合物的溶解度或将其清除。这些分子还可用D氨基酸进行合成，以提高对酶降解的抗性。如果必要，所述可激活药剂可以与增溶剂(例如环糊精)共施用。
本发明的药物组合物配制成与其预定施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外例如静脉内、皮内、皮下、经口(如吸入)、透皮(局部)、经黏膜、直肠施用，以及直接注射进受影响区域，例如直接注射进肿瘤。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬液可以包含以下组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂例如依地酸；缓冲剂例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张度的物质例如氯化钠或葡萄糖。可以用酸或碱调节pH，例如盐酸或氢氧化钠。肠胃外制剂可以封装进安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适于在此注射使用的药物组合物包含无菌水溶液(水溶性时)或分散系以及无菌粉末，以用于即时制备无菌可注射溶液或分散系。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的，并且应该是易于注射程度的流体。其必须在制备和储存条件下是稳定的，必须保存以防止微生物(例如细菌和真菌)污染。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)以及其合适的混合物。可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过维持所需颗粒尺寸(在分散系的情况下)以及通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。可通过多种抗菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来实现防止微生物作用。在许多情况下，优选在组合物中包含等张剂，例如糖，多元醇例如甘露醇、山梨醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
可如下制备无菌可注射溶液：将所需量的活性化合物与所需的上文列举的一种成分或成分组合掺入合适溶剂中，随后过滤灭菌。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体来制备分散系，所述载体含有基本的分散介质和所需的来自上文列举的其他成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末来说，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从之前的其无菌过滤溶液产生活性成分加任何另外所需成分的粉末。
在一个实施方案中，所述活性化合物(磷光体和UVADEX)与保护该化合物免受身体快速清除的载体一起制备，例如控释制剂，其包含植入物和微胶囊化的递送系统。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚正酯和聚乳酸。用于制备这样的制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。也可以商业上获得所述材料。脂质体悬液(包括使用病毒抗原的单克隆抗体靶向到受感染细胞的脂质体)也可用作可药用载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法(如美国专利No.4,522,811中所述的)来制备。
如上所示，药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。说明书可以为任何的期望的形式，包括但不限于打印在套件插页上、打印在一个或更多个容器上、以及在电子存储介质例如计算机可读存储介质上提供的电子存储说明书。还任选包括在计算机可读存储介质上的软件包，其使得用户综合信息并且计算控制剂量，以计算和控制辐照源强度。
应理解，不同药剂的施用顺序没有特别的限制。因此，在一些实施方案中，可激活药剂可以在包含新型含磷药物激活剂的磷光体之前施用，而在另一些实施方案中，磷光体可以在可激活药剂之前施用。应认识到，根据例如药剂的吸收率、药剂的定位和分子运输特性以及其他药代动力学或药效学因素，可有利地采用不同的顺序组合。
发明陈述
本发明以下编号的陈述提供了对本发明的不同方面的描述，并且不旨在将本发明限制为超出所附权利要求。虽然以数字顺序呈现，但是本发明认识到，作为本发明的一部分，下面阐述的特征可以容易地彼此组合。此外，下面阐述的特征可以容易地与上面讨论的本说明书的任何要素组合。
1.含磷光体之药物激活剂，其包含：
在与x射线相互作用时能够发射紫外和可见光的两种或更多种磷光体的混合物或悬液；
所述两种或更多种磷光体包含NP-200:GTP-4300比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:Mn2 +和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)；
所述两种磷光体中的每一种具有选自乙烯纤维素涂层和类金刚石碳涂层的至少一个涂层；以及任选地，在悬液的情况下，还包含可药用载体。如上所述，其他磷光体和磷光体组合以及比率可用于本发明。
2.根据陈述1所述的激活剂，其中所述比率为1:5至5:1。
3.根据陈述1所述的激活剂，其中所述比率为1:2至2:1。
4.根据陈述1所述的激活剂，其中所述比率为约1:2。
5.根据陈述1所述的激活剂，其还包含8MOP。
6.根据陈述1所述的激活剂，其中所述两种或更多种磷光体具有发射激活8MOP的波长的所述紫外和可见光的组成。
7.根据陈述5所述的激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体具有在160nm、360nm和525nm处的阴极发光发射峰。
8.根据陈述5所述的激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体具有在400nm处的阴极发光发射边缘和在570nm处的阴极发光发射峰。
9.根据陈述1所述的激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有第一涂层和第二外涂层，所述第一涂层包含在所述磷光体上的所述乙烯纤维素涂层，所述第二外涂层包含在所述第一涂层上的所述类金刚石碳涂层。
10.根据陈述1所述的激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述乙烯纤维素涂层的外涂层。
11.根据陈述1所述的激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述类金刚石碳涂层的外涂层。
12.根据陈述1所述的激活剂，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为10至100nm。
13.根据陈述1所述的激活剂，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为30至60nm。
14.根据陈述1所述的激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为50至200nm。
15.根据陈述1所述的激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为75至125nm。
16.根据陈述1所述的激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.05至100微米。
17.根据陈述1所述的激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.1至50微米。
18.根据陈述1所述的激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.5至20微米。
19.根据陈述1所述的激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.05至100微米。
20.根据陈述1所述的激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.1至50微米。
21.根据陈述1所述的激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.5至20微米。
22.根据陈述1所述的激活剂，其为悬液并且其中所述两种或更多种磷光体和所述可药用载体包含无菌溶液。
23.根据陈述22所述的激活剂，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为1至50mg/mL。
24.根据陈述22所述的激活剂，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为5至25mg/mL。
25.根据陈述22所述的激活剂，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为8至10mg/mL。
26.根据陈述1所述的激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其具有约90°至110°的水滴接触角。
27.根据陈述1所述的激活剂，其还包含提供治疗或诊断作用的添加剂。
28.根据陈述27所述的激活剂，其中所述添加剂包含抗氧化剂、佐剂或其组合中的至少一种。
29.根据陈述27所述的激活剂，其中所述添加剂包含图像造影剂。
30.根据陈述27所述的激活剂，其中所述添加剂包含疫苗。
31.用于治疗有此需要的对象中的疾病的系统，其包含：
根据陈述1至30中的一项所述的激活剂或其组合；
包含8MOP的可光激活药物；
将所述可光激活药物和包含所述可药用载体的所述激活剂输注到所述对象中的患病部位的一个或更多个装置；以及
x射线源，其被控制为向所述对象递送一定剂量的x射线以用于在所述对象内产生紫外和可见光，以激活所述可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
32.根据陈述31所述的系统，其中所述可光激活药物未束缚于所述两种或更多种磷光体。
33.根据陈述31所述的系统，其中所述一个或更多个装置根据所述患病部位的体积来施用所述可光激活药物。
34.根据陈述31所述的系统，其中
所述药物载体中所述磷光体的量为每cm3所述患病部位体积中0.1至0.66毫克磷光体，并且
所述药物载体中所述可光激活药物的浓度为10μg/mL至50μg/mL。
35.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源被配置为以以下的峰值施加阴极电压产生x射线：300kVp或更低、200kVp或更低、120kVp或更低、105kVp或更低、80kVp或更低、70kVp或更低、60kVp或更低、50kVp或更低、40kVp或更低、30kVp或更低、20kVp或更低、10kVp或更低或者5kVp或更低。
36.根据陈述31所述的系统，其中x射线的所述剂量包含在人体或动物体内引起自身疫苗作用的量。
37.根据陈述31所述的系统，其中在加强治疗期间控制所述x射线源以定期重复治疗所述患病部位。
38.根据陈述37所述的系统，其中在所述加强治疗中，磷光体浓度、可光激活药物浓度和所述辐射剂量中的至少一种相对于相应初始值提高至少两倍、五倍或十倍。
39.根据陈述37所述的系统，其中所述加强治疗产生补骨脂素修饰的癌细胞或X射线修饰的癌细胞。
40.根据陈述37所述的系统，其中所述加强治疗产生辐射损伤的癌细胞。
41.根据陈述37所述的系统，其中根据所述人体或动物体对所述加强治疗期间产生的辐射修饰的细胞的容忍水平延迟加强治疗之间的时间。
42.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤中的至少一种。
43.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至真核细胞、原核细胞、亚细胞结构、细胞外结构、病毒或朊病毒、细胞组织、细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或其他细胞器中的至少一种。
44.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至患病部位。
45.根据陈述44所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至所述患病部位，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
46.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤。
47.根据陈述46所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至所述肿瘤或所述恶性肿瘤，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
48.根据陈述31所述的系统，其中所述x射线源根据预定辐射方案将x射线引导至所述患病部位，使得在所述患病部位发生预定变化。
49.根据陈述48所述的系统，其中
所述预定变化包括以下中的至少一种：1)影响朊病毒、病毒、细菌、真菌或寄生虫感染；2)包括组织再生、炎症缓解、疼痛缓解、免疫系统强化中的至少一种；或3)至少包括细胞膜通透性的变化、三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。
50.根据陈述31所述的系统，其中控制所述x射线源，使得使用间隔10秒的二十一个x射线脉冲递送约1Gy的剂量；并且，800ms的每个x射线脉冲从设定在80kV的电压和200mA的电流强度下的x射线源递送。
51.用于使用根据陈述31所述的系统治疗有此需要的对象中的疾病的方法，其包括：
向所述对象中的患病部位输注所述可光激活药物和包含所述可药用载体的所述激活剂；和
向所述对象递送一定剂量的x射线以用于在所述对象内产生所述紫外和可见光，以激活所述可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
52.根据陈述51所述的方法，其中输注包括输注未束缚于所述两种或更多种磷光体的所述可光激活药物。
53.根据陈述51所述的方法，其中输注包括根据所述患病部位的体积施用所述可光激活药物。
54.根据陈述51所述的方法，其中
所述药物载体中所述磷光体的量为每cm3所述患病部位体积中0.1至0.66毫克磷光体，并且
所述药物载体中所述可光激活药物的浓度为10μg/mL至50μg/mL。
55.根据陈述51所述的方法，其中递送包括以以下的峰值施加阴极电压产生x射线：300kVp或更低、200kVp或更低、120kVp或更低、105kVp或更低、80kVp或更低、70kVp或更低、60kVp或更低、50kVp或更低、40kVp或更低、30kVp或更低、20kVp或更低、10kVp或更低或者5kVp或更低。
56.根据陈述51所述的方法，其中递送包括以在所述人体或动物体内引起自身疫苗作用的量提供一定剂量的x射线。
57.根据陈述51所述的方法，其中递送包括提供定期重复治疗所述患病部位的加强治疗。
58.根据陈述57所述的方法，其中在所述加强治疗中，磷光体浓度、可光激活药物浓度和所述辐射剂量中的至少一种相对于相应初始值提高至少两倍、五倍或十倍。
59.根据陈述57所述的方法，其中所述加强治疗产生补骨脂素修饰的癌细胞或X射线修饰的癌细胞。
60.根据陈述57所述的方法，其中所述加强治疗产生辐射损伤的癌细胞。
61.根据陈述57所述的方法，其中根据所述人体或动物体对所述加强治疗期间产生的辐射修饰的细胞的容忍水平延迟加强治疗之间的时间。
62.根据陈述51所述的方法，其中递送包括将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤中的至少一种。
63.根据陈述51所述的方法，其中递送包括将x射线引导至真核细胞、原核细胞、亚细胞结构、细胞外结构、病毒或朊病毒、细胞组织、细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或其他细胞器中的至少一种。
64.根据陈述51所述的方法，其中递送包括以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至患病部位。
65.根据陈述64所述的方法，其中递送包括将x射线引导至所述患病部位，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
66.根据陈述51所述的方法，其中递送包括以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤。
67.根据陈述66所述的方法，其中递送包括将x射线引导至所述肿瘤或所述恶性肿瘤，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
68.根据陈述51所述的方法，其中递送包括根据预定辐射方案将x射线引导至所述患病部位，使得在所述患病部位发生预定变化。
69.根据陈述68所述的方法，其中
所述预定变化包括以下中的至少一种：1)影响朊病毒、病毒、细菌、真菌或寄生虫感染；2)包括组织再生、炎症缓解、疼痛缓解、免疫系统强化中的至少一种；或3)至少包括细胞膜通透性的变化、三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。
70.根据陈述51所述的方法，其中递送包括使用间隔10秒的二十一个x射线脉冲提供约1Gy的剂量；并且，800ms的每个x射线脉冲从设定在80kV的电压和200mA的电流强度下的x射线源递送。
根据以上教导，可以对本发明进行大量修改和变化。因此，应该理解，在所附权利要求书的范围内，本发明可以实施为不同于如本文的具体地描述。以上确定的所有出版物、参考文献、专利、专利申请和其他文献均通过引用整体并入本文。
Claims (91)
1.含磷光体之药物激活剂，其包含：
在与x射线相互作用时能够发射紫外和可见光的两种或更多种磷光体的混合物；
所述两种或更多种磷光体包含NP-200:GTP-4300比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:Mn2+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)；
所述两种磷光体中的每一种具有选自乙烯纤维素涂层和类金刚石碳涂层的至少一个涂层。
2.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述比率为1:5至5:1。
3.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述比率为1:2至2:1。
4.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述比率为约1:2。
5.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述两种或更多种磷光体具有发射激活8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)的波长的所述紫外和可见光的组成。
6.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体具有在160nm、360nm和525nm处的阴极发光发射峰。
7.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3 +,Mn2+)磷光体具有在400nm处的阴极发光发射边缘和在570nm处的阴极发光发射峰。
8.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有第一涂层和第二外涂层，所述第一涂层包含在所述磷光体上的所述乙烯纤维素涂层，所述第二外涂层包含在所述第一涂层上的所述类金刚石碳涂层。
9.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述乙烯纤维素涂层的外涂层。
10.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述类金刚石碳涂层的外涂层。
11.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为10至100nm。
12.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为30至60nm。
13.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为50至200nm。
14.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为75至125nm。
15.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.05至100微米。
16.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.1至50微米。
17.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.5至20微米。
18.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3 +,Mn2+)磷光体的尺寸为0.05至100微米。
19.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3 +,Mn2+)磷光体的尺寸为0.1至50微米。
20.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3 +,Mn2+)磷光体的尺寸为0.5至20微米。
21.根据权利要求1所述的含磷光体之药物激活剂，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其具有约90°至110°的水滴接触角。
22.含磷光体之药物激活剂的悬液，其包含：
在与x射线相互作用时能够发射紫外和可见光的两种或更多种磷光体；
所述两种或更多种磷光体包含NP-200:GTP-4300比率为1:10至10:1的Zn2SiO4:Mn2+和(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)；
所述两种磷光体中的每一种具有选自乙烯纤维素涂层和类金刚石碳涂层的至少一个涂层；以及
可药用载体。
23.根据权利要求22所述的悬液，其中所述比率为1:5至5:1。
24.根据权利要求22所述的悬液，其中所述比率为1:2至2:1。
25.根据权利要求22所述的悬液，其中所述比率为约1:2。
26.根据权利要求22所述的悬液，其还包含8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)。
27.根据权利要求22所述的悬液，其中所述两种或更多种磷光体具有发射激活8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)的波长的所述紫外和可见光的组成。
28.根据权利要求22所述的悬液，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体具有在160nm、360nm和525nm处的阴极发光发射峰。
29.根据权利要求22所述的悬液，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体具有在400nm处的阴极发光发射边缘和在570nm处的阴极发光发射峰。
30.根据权利要求22所述的悬液，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有第一涂层和第二外涂层，所述第一涂层包含在所述磷光体上的所述乙烯纤维素涂层，所述第二外涂层包含在所述第一涂层上的所述类金刚石碳涂层。
31.根据权利要求22所述的悬液，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述乙烯纤维素涂层的外涂层。
32.根据权利要求22所述的悬液，其中所述两种或更多种磷光体中的每一种具有所述类金刚石碳涂层的外涂层。
33.根据权利要求22所述的悬液，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为10至100nm。
34.根据权利要求22所述的悬液，其中所述乙烯纤维素涂层存在并且其厚度为30至60nm。
35.根据权利要求22所述的悬液，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为50至200nm。
36.根据权利要求22所述的悬液，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其厚度为75至125nm。
37.根据权利要求22所述的悬液，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.05至100微米。
38.根据权利要求22所述的悬液，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.1至50微米。
39.根据权利要求22所述的悬液，其中所述Zn2SiO4:Mn2+磷光体的尺寸为0.5至20微米。
40.根据权利要求22所述的悬液，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.05至100微米。
41.根据权利要求22所述的悬液，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.1至50微米。
42.根据权利要求1所述的悬液，其中所述(3Ca3(PO4)2Ca(F,Cl)2:Sb3+,Mn2+)磷光体的尺寸为0.5至20微米。
43.根据权利要求22所述的悬液，其中所述两种或更多种磷光体和所述可药用载体包含无菌溶液。
44.根据权利要求43所述的悬液，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为1至50mg/mL。
45.根据权利要求43所述的悬液，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为5至25mg/mL。
46.根据权利要求43所述的悬液，其中磷光体重量与无菌悬液的体积的比率为8至10mg/mL。
47.根据权利要求22所述的悬液，其中所述类金刚石碳涂层存在并且其具有约90°至110°的水滴接触角。
48.根据权利要求22所述的悬液，其中所述可药用载体还包含提供治疗或诊断作用的添加剂。
49.根据权利要求48所述的悬液，其中所述添加剂包含抗氧化剂、佐剂或其组合中的至少一种。
50.根据权利要求48所述的悬液，其中所述添加剂包含图像造影剂。
51.根据权利要求48所述的悬液，其中所述添加剂包含疫苗。
52.用于治疗有此需要的对象中的疾病的系统，其包含：
根据权利要求22所述的悬液；
包含8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)的可光激活药物；
将所述可光激活药物和包含所述可药用载体的所述悬液输注到所述对象中的患病部位的一个或更多个装置；以及
x射线源，其被控制为向所述对象递送一定剂量的x射线以用于在所述对象体内产生所述紫外和可见光，以激活所述可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
53.根据权利要求52所述的系统，其中所述可光激活药物未束缚于所述两种或更多种磷光体。
54.根据权利要求52所述的系统，其中所述一个或更多个装置根据所述患病部位的体积来施用所述可光激活药物。
55.根据权利要求52所述的系统，其中
所述药物载体中所述磷光体的量为每cm3所述患病部位体积中0.1至0.66毫克磷光体，并且
所述药物载体中所述可光激活药物的浓度为10μg/mL至50μg/mL。
56.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源被配置为以以下的峰值施加阴极电压产生x射线：300kVp或更低、200kVp或更低、120kVp或更低、105kVp或更低、80kVp或更低、70kVp或更低、60kVp或更低、50kVp或更低、40kVp或更低、30kVp或更低、20kVp或更低、10kVp或更低或者5kVp或更低。
57.根据权利要求52所述的系统，其中x射线的所述剂量包含在人体或动物体内引起自身疫苗作用的量。
58.根据权利要求52所述的系统，其中在加强治疗期间控制所述x射线源以定期重复治疗所述患病部位。
59.根据权利要求58所述的系统，其中在所述加强治疗中，磷光体浓度、可光激活药物浓度和所述辐射剂量中的至少一种相对于相应初始值提高至少两倍、五倍或十倍。
60.根据权利要求58所述的系统，其中所述加强治疗产生补骨脂素修饰的癌细胞或x射线修饰的癌细胞。
61.根据权利要求58所述的系统，其中所述加强治疗产生辐射损伤的癌细胞。
62.根据权利要求58所述的系统，其中根据所述人体或动物体对所述加强治疗期间产生的辐射修饰的细胞的容忍水平延迟加强治疗之间的时间。
63.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤中的至少一种。
64.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至真核细胞、原核细胞、亚细胞结构、细胞外结构、病毒或朊病毒、细胞组织、细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或其他细胞器中的至少一种。
65.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至患病部位。
66.根据权利要求65所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至所述患病部位，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
67.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤。
68.根据权利要求67所述的系统，其中所述x射线源将x射线引导至所述肿瘤或所述恶性肿瘤，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
69.根据权利要求52所述的系统，其中所述x射线源根据预定辐射方案将x射线引导至所述患病部位，使得在所述患病部位发生预定变化。
70.根据权利要求69所述的系统，其中
所述预定变化包括以下中的至少一种：1)影响朊病毒、病毒、细菌、真菌或寄生虫感染；2)包括组织再生、炎症缓解、疼痛缓解、免疫系统强化中的至少一种；或3)至少包括细胞膜通透性的变化、三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。
71.根据权利要求52所述的系统，其中控制所述x射线源，使得使用间隔10秒的二十一个x射线脉冲递送约1Gy的剂量；并且，800ms的每个x射线脉冲由设定在80kV的电压和200mA的电流强度下的x射线源递送。
72.用于使用根据权利要求52所述的系统治疗有此需要的对象中的疾病的方法，其包括：
将所述8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)和包含所述可药用载体的所述悬液输注到所述对象中的患病部位；以及
向所述对象递送一定剂量的x射线以用于在所述对象内产生所述紫外和可见光，以激活所述可光激活药物并诱导持续的治疗响应，所述剂量包括向所述肿瘤递送0.5至2Gy的脉冲顺序的x射线。
73.根据权利要求72所述的方法，其中输注包括输注未束缚于所述两种或更多种磷光体的所述可光激活药物。
74.根据权利要求72所述的方法，其中输注包括根据所述患病部位的体积施用所述可光激活药物。
75.根据权利要求72所述的方法，其中
所述药物载体中所述磷光体的量为每cm3所述患病部位体积中0.1至0.66毫克磷光体，并且
所述药物载体中所述可光激活药物的浓度为10μg/mL至50μg/mL。
76.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括以以下的峰值施加阴极电压产生x射线：300kVp或更低、200kVp或更低、120kVp或更低、105kVp或更低、80kVp或更低、70kVp或更低、60kVp或更低、50kVp或更低、40kVp或更低、30kVp或更低、20kVp或更低、10kVp或更低或者5kVp或更低。
77.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括以在所述人体或动物体内引起自身疫苗作用的量提供一定剂量的x射线。
78.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括提供定期重复治疗所述患病部位的加强治疗。
79.根据权利要求78所述的方法，其中在所述加强治疗中，磷光体浓度、可光激活药物浓度和所述辐射剂量中的至少一种相对于相应初始值提高至少两倍、五倍或十倍。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述加强治疗产生补骨脂素修饰的癌细胞或X射线修饰的癌细胞。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述加强治疗产生辐射损伤的癌细胞。
82.根据权利要求78所述的方法，其中根据所述人体或动物体对所述加强治疗期间产生的辐射修饰的细胞的容忍水平延迟加强治疗之间的时间。
83.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤中的至少一种。
84.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括将x射线引导至真核细胞、原核细胞、亚细胞结构、细胞外结构、病毒或朊病毒、细胞组织、细胞膜、核膜、细胞核、核酸、线粒体、核糖体或其他细胞器中的至少一种。
85.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至患病部位。
86.根据权利要求85所述的方法，其中递送包括将x射线引导至所述患病部位，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
87.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括以具有开启时间和关闭时间的脉冲方式将x射线引导至肿瘤或恶性肿瘤。
88.根据权利要求87所述的方法，其中递送包括将x射线引导至所述肿瘤或所述恶性肿瘤，使得所述开启时间激活所述磷光体，并且所述关闭时间足够长以用于磷光体光发射的衰减。
89.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括根据预定辐射方案将x射线引导至所述患病部位，使得在所述患病部位发生预定变化。
90.根据权利要求89所述的方法，其中
所述预定变化包括以下中的至少一种：1)影响朊病毒、病毒、细菌、真菌或寄生虫感染；2)包括组织再生、炎症缓解、疼痛缓解、免疫系统强化中的至少一种；或3)至少包括细胞膜通透性的变化、三磷酸腺苷和一氧化氮的上调和下调。
91.根据权利要求72所述的方法，其中递送包括使用间隔10秒的二十一个x射线脉冲提供约1Gy的剂量；并且，800ms的每个x射线脉冲由设定在80kV的电压和200mA的电流强度下的x射线源递送。
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