CN108697829A

CN108697829A - 改进的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片

Info

Publication number: CN108697829A
Application number: CN201680070184.6A
Authority: CN
Inventors: 奥加德·劳布; 埃兰·科恩; 约塔姆·施瓦茨
Original assignee: Sealantium Medical Ltd
Current assignee: Sealantium Medical Ltd
Priority date: 2015-10-19
Filing date: 2016-10-06
Publication date: 2018-10-23
Anticipated expiration: 2036-10-06
Also published as: KR102650472B1; IL258788A; KR20180099636A; US20180303966A1; JP2018531116A; EP3365038A1; IL258788B; JP6816135B2; WO2017068572A1; ES2748634T3; CA3008674C; CA3008674A1; CN108697829B; EP3365038B1

Abstract

公开了具有小于两周的降解时间的改进的基于纤维蛋白原的组织密封贴片。该贴片包含聚乙二醇‑己内酯‑丙交酯(PEG‑CL‑LA)三嵌段共聚物膜，包括小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于10IU/cm²凝血酶的基于纤维蛋白原的密封剂已被掺入在该共聚物膜中。在优选的实施方式中，聚合物膜包括分子量为3000和3500之间的PEG且CL:LA:PEG比值为34:2:1。还公开了生产和使用该贴片的方法。

Description

改进的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片

相关申请的引用

本申请要求于2015年10月19日提交的美国临时专利申请No.62/243,158的优先权，并且其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明一般涉及组织密封剂粘合贴片。具体地，本发明涉及改进的贴片，在该改进的贴片中，使用了从涂料工业转变而来的技术来生产基于纤维蛋白原的组织粘合贴片。

背景技术

伤口敷料、组织涂层和组织粘合剂是用于阻止或防止血液和其他体液渗漏的装置的实例。这些敷料可用于密封开放伤口、防止感染等。文献中已知的许多类型的伤口敷料和组织粘合剂包含一种或多种凝血剂，例如纤维蛋白原。

在含有凝血剂的组织密封剂组合物的文献中已知许多实例。美国专利No.5631011公开了一种组织治疗组合物，该组织治疗组合物包括纤维蛋白或纤维蛋白原以及可生物降解且生物相容性聚合物。该组合物充当粘合组织的胶，例如切开并缝合的血管。美国专利No.6699844公开了一种含有纤维蛋白的组织密封剂，该组织密封剂还含有透明质酸的衍生物。美国专利No.6162241公开了一种止血组织密封剂，该止血组织密封剂包括生物相容的、可生物降解的水凝胶组织密封剂，该水凝胶组织密封剂包括可交联基团(group)，其中掺入了有效量的止血剂以在医学上可接受的时间段内阻止血液从组织流动。美国专利No.6056970公开了由已知的造纸技术生产的包括止血化合物和生物可吸收聚合物的组合物。

本领域还已知用于制备可以从聚合物基体中释放药学有效的剂诸如止血剂的组合物的方法。例如，美国专利No.6194005公开了一种方法，其中将粉末状的药学有效的剂喷涂到温热的脂质基体上，由此涂覆该剂。美国专利No.6579537公开了一种使用聚亚烷基二醇特别生产纤维蛋白原组合物的方法。该基本方法包括生产纤维蛋白原和纤连蛋白的溶液，以及通过添加聚亚烷基二醇和氨基酸使纤维蛋白原和纤连蛋白沉淀。美国专利申请公开No.2012/0121532公开了一种用于制备干燥且稳定的止血组合物的方法。将干燥的止血剂与干燥的聚合物组分按比例混合，使得在添加合适的稀释液(例如水)时，将止血剂参入聚合物基体(例如水凝胶)。

本领域中还已知掺有止血剂诸如凝血酶的非纤维聚合物膜或涂层。例如，美国专利申请公开No.2007/0059346公开了一种含有硝酸甘油和可能的其他治疗试剂的膜；该膜由可溶解于患者口中的水溶性聚合物制成。

掺有纤维蛋白原的止血伤口敷料也是本领域已知的。美国专利No.7189410公开了一种分层纤维蛋白密封剂绷带，该绷带包括背衬层和含有纤维蛋白原的止血组分层，该纤维蛋白原在将绷带施加于伤口时起到产生凝块的作用。一系列专利特别包括美国专利No.6054122公开了纤维蛋白密封剂绷带，该纤维蛋白密封剂绷带包括封闭背衬、在背衬的面向伤口的表面上的粘合剂层以及干燥止血材料(纤维蛋白原、凝血酶和Ca²⁺和/或XIII因子，如有需要)的层。干燥材料粘附在粘合剂层上但未被掺入到粘合剂层中并且在使用时暴露。美国专利申请公开No.2006/0155235公开了一种止血加压绷带，该绷带包括柔性背衬元件、粉末状止血物质和柔性膜元件。在这种绷带中，止血物质保持为游离粉末。在即将使用之前，将柔性膜元件剥离，使粉末暴露，然后将该粉末直接放置在伤口上。美国专利申请公开No.2012/0070485公开了一种包括纤维蛋白纳米纤维网状物的贴片。

本发明人最近在PCT专利申请公开No.WO2014/017509(以下称为'509)中公开了一种基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，在该贴片中，将纤维蛋白密封剂掺入聚合物膜中，该PCT专利申请在此通过引用将其全部内容并入本文。与本领域已知的那些相反，'509中公开的贴片没有任何网状物或机织部件，并且使用纤维蛋白密封剂仅将贴片贴附到组织上，组织的密封由聚合物膜执行。这些贴片因此在材料方面提供了显著的节省并且易用。

理想地，组织粘合贴片将保持完整足够长的时间以阻止流体从正被密封的组织中渗出或渗漏，但之后将迅速分解或降解，以便使组织刺激最小化。'509中公开的贴片保持完整超过两周，这比一些应用所需的时间更长，在这些应用中，大约几天的分解时间将是优选的。因此，长期以来一直存在但仍未满足的需要一种改进的组织粘合贴片，其保留了'509中所公开的贴片的优点，但其具有更快的降解时间。

发明内容

本发明中公开的组织粘合贴片设计为满足这种需要。具体地，发明人已经惊奇地发现，决定膜的半衰期的关键参数是构成聚合物膜的生物相容的聚合物的亲水性组分与疏水性组分的比值，并且该贴片的降解时间是该比值的敏感函数。

因此，本发明的目的是公开一种基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中所述粘合贴片包括：背衬，该背衬由生物相容性聚乙二醇-己内酯-丙交酯(PEG-CL-LA)三嵌段共聚物(PECALA)制成的膜制成；以及，纤维蛋白原密封剂，该纤维蛋白原密封剂掺入所述生物相容性聚合物背衬中；其中，所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶。在本发明的优选的实施方式中，所述纤维蛋白原密封剂包括约2mg/cm²纤维蛋白原和10IU/cm²凝血酶。在本发明的更优选的实施方式中，所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²纤维蛋白原、小于20IU/cm²凝血酶和CaCl₂。在本发明的一些优选的实施方式中，所述纤维蛋白原密封剂由小于8mg/cm²纤维蛋白原、小于20IU/cm²凝血酶和CaCl₂组成。在本发明的一些特别优选的实施方式中，所述纤维蛋白原密封剂由约2mg/cm²纤维蛋白原、约10IU/cm²凝血酶和CaCl₂组成。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中所述PECALA包括分子量在3000和3500之间的PEG且CL:LA比值为34:2。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中选择表征所述PECALA的至少一个参数以便为所述贴片提供预定的降解时间。在本发明的一些实施方式中，所述至少一个参数选自由以下组成的组：PEG分子量；亲水组分与疏水组分的比值；CL:LA比值；以及结晶度。在本发明的一些优选的实施方式中，所述预定的降解时间不超过两周。在本发明的一些特别优选的实施方式中，所述预定的降解时间在10天和14天之间。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中所述贴片特征为厚度为130nm和170nm之间。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中所述纤维蛋白原密封剂另外包括至少一种添加剂。在本发明的一些实施方式中，所述添加剂选自由以下组成的组：用于延长所述膜的粘合半衰期的添加剂、药学活性剂和镇痛剂。在本发明的一些实施方式中，所述添加剂是用于延长所述膜的粘合半衰期的纤溶酶抑制剂。在本发明的一些实施方式中，所述添加剂是用于靶向或受控释放的药学活性剂。

本发明的另一目的是公开一种用于生产基于纤维蛋白原的组织粘合贴片的方法，其中所述方法包括：从PECALA浇铸聚合物膜，由此生成以厚度为特征的聚合物膜；软化所述聚合物膜；将包括小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶的纤维蛋白原密封剂放置在所述聚合物膜的至少一个表面上；以及按压所述聚合物膜，直至所述纤维蛋白原密封剂的至少一部分掺入所述聚合物膜的表面中。

本发明的另一目的是公开一种用于制备基于纤维蛋白原的组织粘合贴片的方法，其中所述方法包括：将与真空源相关的工作表面加热至预定温度；将所述真空接合到所述工作表面；将PECALA溶液施加到所述工作表面；将聚合物刀片调整到所述工作表面上方的预定高度；用所述聚合物刀片将所述PECALA溶液铺展在所述工作表面上；蒸发所述溶剂，从而生成以厚度为特征的不可渗透的生物相容性聚合物膜；将所述工作表面加热到所述软化温度以上；在所述聚合物膜上铺展包含纤维蛋白原密封剂的粉末，所述纤维蛋白原密封剂包含小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶；在所述聚合物膜之上将顶部释放片放置在所述粉末和聚合物膜之上；对所述顶部释放片施加压力，以至少部分地将所述粉末掺入所述聚合物膜中，从而形成粘合贴片材料膜；从所述粘合贴片材料膜上除去所述顶部释放片；释放所述真空；将所述工作表面冷却至室温；以及，从所述工作表面上除去所述粘合贴片材料。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的方法，其中所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²纤维蛋白原、小于20IU/cm²凝血酶和CaCl₂。

本发明的另一目的是公开如上述任一项所限定的方法，其中所述厚度在130nm和170nm之间。

本发明的另一目的是公开一种治疗流体进出身体部分的渗漏的方法，包括将上述任一项所限定的组织粘合贴片施加于所述身体部分，从而使所述组织粘合贴片粘附于所述身体部分，从而密封所述身体部分。在该方法的一些实施方式中，所述身体部分是动脉或器官。在本发明的一些实施方式中，所述流体的渗漏选自由以下组成的组：动脉出血；器官组织出血；胆吻合术；脑脊液漏；硬膜渗漏；以及受损肺组织中的空气渗漏。在该方法的一些实施方式中，所述施加组织粘合贴片的步骤包括手动地将所述贴片按压在所述身体部分的表面上。

本发明的另一目的是公开将如上述任一项所限定的组织粘合贴片用于治疗流体进出身体部分的渗漏。在本发明的一些实施方式中，上述任一项所限定的组织粘合贴片用于治疗流体进出动脉或器官的渗漏。在本发明的一些实施方式中，所述流体渗漏选自由以下组成的组：动脉出血；器官组织出血；胆吻合术；脑脊液漏；硬膜渗漏；以及受损肺组织中的空气渗漏。在本发明的一些优选的实施方式中，所述治疗包括通过手动地将所述贴片按压在所述身体部分的表面上来施加组织粘合贴片。

附图说明

现在将参照附图描述本发明，在附图中：

图1将本发明的贴片的失效模式与本领域中已知的贴片的失效模式进行了对比；

图2呈现了说明本发明的贴片的粘合强度随纤维蛋白密封剂的浓度变化的函数的图表；以及，

图3呈现了说明用聚合物膜的不同配方制成的本发明的贴片的降解时间的图表。

具体实施方式

在以下描述中，将描述本发明的各个方面。为了解释的目的，阐述了具体细节以便提供对本发明的透彻理解。对于本领域技术人员来说明显的是，存在本发明的其他实施方式，这些实施方式在细节方面有差异而不影响其基本性质。因此，本发明不受图中所示和说明书中所描述的限制，而仅限于如所附权利要求中所指出的，其适当范围仅由所述权利要求的最宽解释来确定。

在整个此申请中使用以下缩写：

“PEG”用于指聚乙二醇。

“CL”用于指己内酯。

“LA”用于指丙交酯。

“PECALA”用于指包括聚乙二醇(PEG)、己内酯(CL)和丙交酯(LA)组分的三嵌段共聚物。当术语PECALA后面跟着两个数字时，第一个指示亲水性(PEG)重复单元与疏水性(CL和LA)重复单元的比值，第二个指示每个三嵌段侧翼的丙交酯单元的数目。

如本文所使用的，术语“约”在应用于数值的数量时指标称值的±25％的范围。

如本文所使用的，关于附于组织的聚合物膜或止血贴片，术语“使......降解”和“降解”是指将聚合物膜或止血贴片分解成较小的片。

在'509中，本发明人公开了含有纤维蛋白原组分的止血贴片，该纤维蛋白原组分起到将聚合物膜附于组织的作用，并且其中聚合物膜本身而不是纤维蛋白原组分起到密封组织的作用。与本领域已知的止血贴片和敷料相比，这些贴片不包括网状物或机织部件、机织或非机织织物或由造纸技术中已知的技术制成的材料。不如说，与本领域中已知的多层止血敷料相比，这些贴片包括掺入了纤维蛋白原和凝血酶的单层聚合物膜(尽管添加了附加层以易于操作或储存的实施方式是不排除在本发明的范围之外)。此外，与本领域已知的其中凝血剂以游离粉末存在的那些止血贴片和敷料相比，纤维蛋白原密封剂组分物理地掺入聚合物膜中以形成单一整合单元。

'509中公开的贴片在它们附于组织后通常保持其机械完整性达若干周的时期。然而，对于一些用途，贴片将理想地在更快的时间尺度上降解。例如，在出血的情况下，贴片可能不需要停留就位达几天以上。理想地，贴片将保持其机械完整性恰好足够长的时间以完成必要的治疗，然后之后将在几天内降解，以使贴片与患者身体之间的负面相互作用的可能性最小化。

令人惊讶地，本发明人已经发现，对于基于PECALA的贴片，可以改变若干个参数以设定期望的降解时间，并且可以容易地生产具有大约2周的降解时间的贴片。一个重要参数是三嵌段共聚物的组分的比值(例如CL:LA比值或疏水组分与亲水组分的比值)。通常，每个PEG单元的CL单元越多，降解时间越长，而每个PEG单元的CA单元越多，降解时间越短(参见下面的实例)。降解时间也明显受聚合物的结晶度的控制；不希望受理论约束，似乎少量的LA阻止CL结晶，但是太高的一部分LA会自身结晶，从而改变降解时间。所使用的PEG的分子量也可影响降解时间。因此，通过适当控制PECALA的组分的相对量，可以将降解时间微调到期望的长度。

本发明的典型实施方式包括PECALA膜，该PECALA膜包括MW在3000和3500之间的PEG并且CL:LA比值为34:2(即每PEG 4个LA单元和68个CL单元)，包括纤维蛋白原(≤8mg/cm²，优选地为约2mg/cm²)和凝血酶(≤20IU/cm²，优选地为约10mg/cm²)的纤维蛋白原密封剂已经掺入其中。在优选的实施方式中，纤维蛋白原密封剂还包括CaCl₂。它还可以包括添加剂，诸如用于延长所述膜的粘合半衰期的添加剂、药学活性剂和镇痛剂。

在一些实施方式中，贴片厚度为约200μm；在优选的实施方式中，贴片薄约一个数量级(通常130-170nm)。

贴片可以根据本领域已知的任何方法来制备。例如，它们可以通过'509中公开的方法来制备。在该方法中，将PECALA膜浇铸在PECALA溶于挥发性有机溶剂中的表面上，例如载玻片上。然后将膜加热至其软化点，并将含有纤维蛋白原、凝血酶和CaCl₂的粉末状纤维蛋白密封剂混合物撒在软化的聚合物膜的表面上。在典型的实施方式中，纤维蛋白密封剂混合物已经微粉化至25-75nm的粒径。然后将密封剂混合物压入软化的聚合物膜的表面并允许冷却至室温。然后将膜可选地放置在冷冻箱中(通常在约-20℃)以帮助将其从制备其的表面上除去。通过摇动将多余的粉末从贴片上除去，然后将贴片从制备其的表面上除去。

最近，发明人已经开发了用于制造贴片的第二种工艺。该方法使用专门改进的降深涂布机(drawdown coater)，并且包括：(a)将与真空源有关的工作表面加热至预定温度；(b)将所述真空接合到所述工作表面；(c)将溶液施加到所述工作表面，所述溶液包括以溶解在溶剂中的软化温度为特征的生物相容性聚合物；(d)将聚合物刀片调整到在所述工作表面上方的预定高度；(e)用所述聚合物刀片将所述溶液铺展在所述工作表面上；(f)蒸发所述溶剂，从而生成不可渗透的生物相容性聚合物膜；(g)将所述工作表面加热到所述软化温度以上；(h)将包括纤维蛋白原密封剂的粉末铺展在所述聚合物膜之上；(i)在所述聚合物膜之上将顶部释放片放置在所述粉末和聚合物膜之上；(j)对所述顶部释放片施加压力，以至少部分地将所述粉末掺入所述聚合物膜中，从而形成粘合贴片材料膜；(k)从所述粘合贴片材料膜上除去所述顶部释放片；(l)释放所述真空；(m)将所述工作表面冷却至室温；以及，(n)从所述工作表面上除去所述粘合贴片材料。

在贴片的典型实施方式中，为了将其从组织中分离，需要约5-7N的力。现在参考图1，其示出了本发明的贴片的失效模式。图1A示出了嵌入有本领域已知类型的纤维蛋白的网状物。当施加分离力时，网状物与组织分离，并且仅纤维蛋白的残留物留在网状物上，在网状物上没有看到组织碎片的迹象。这种行为指示本领域已知的止血贴片遭受内聚失效，即粘合剂本身失去其结构完整性，变成碎片和断裂。

相反，如图1B所示，当分离力施加到本发明的贴片时，膜与留在膜上的组织的碎片分离，指示组织本身而不是粘合剂遭受机械失效。也就是说，与本领域已知的止血贴片相比，本发明的贴片沿着粘合剂和基底之间的界面遭受粘合失效。因此，本发明包括贴片，在该贴片中对密封能力的主要贡献由聚合物膜的粘合强度产生，而不是纤维蛋白的相当弱的内部强度产生。

现在参考图2，其呈现了显示本发明的贴片的粘合强度随纤维蛋白密封剂的浓度变化的函数的图表。从图中可以看出，粘合强度基本上与存在的纤维蛋白的量无关。因此，本发明的贴片在比本领域已知的贴片使用显著较少的纤维蛋白密封剂的情况下是有效的。在本发明的优选的实施方式中，纤维蛋白密封剂包括约2mg/cm²纤维蛋白和10IU/cm²凝血酶。

实施例

以下实施例提供了本发明的优选的实施方式的说明，以帮助本领域的普通技术人员制造和使用本发明，并且不旨在以任何方式进行限制。

本发明的一系列止血贴片是用不同的PECALA配方制备的。PECALA根据标准文献程序制备。对最少5个独立样品测量贴片的降解时间。实验的结果总结在表1中，并在图3中图解说明。

表1

在表中，CL:LA比值是相对于PEG单元的数量给出的；即n:m的CL:LA比值指示对于聚合物中的每个PEG单元，存在2n个CL单元和2m个LA单元。

从表中可以看出，一般来说，随着PEG分子量增加、CL:LA比值减少、每PEG单元的CL单元的数量增加以及每PEG单元的LA单元的数量减少，降解时间趋于减少。因为降解时间似乎也是聚合物结晶度的函数，所以这些一般规则仅在有限范围内有效；例如，每LA单元的CL单元的数量增加将增加聚合物的结晶度。

Claims

1.一种基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述粘合贴片包括：

背衬，所述背衬由生物相容性聚乙二醇-己内酯-丙交酯(PEG-CL-LA)三嵌段共聚物(PECALA)制成的膜制成；以及，

纤维蛋白原密封剂，所述纤维蛋白原密封剂掺入所述生物相容性聚合物背衬中；

其中，所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶。

2.根据权利要求1所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述纤维蛋白原密封剂包括约2mg/cm²纤维蛋白原和10IU/cm²凝血酶。

3.根据权利要求1所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²纤维蛋白原、小于20IU/cm²凝血酶和CaCl₂。

4.根据权利要求1所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述纤维蛋白原密封剂由小于8mg/cm²的纤维蛋白原、小于20IU/cm²的凝血酶和CaCl₂组成。

5.根据权利要求4所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述纤维蛋白原密封剂由约2mg/cm²纤维蛋白原、约10IU/cm²凝血酶和CaCl₂组成。

6.根据前述权利要求1-5中任一项所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述PECALA包括分子量在3000和3500之间的PEG且CL:LA比值为34:2。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，选择表征所述PECALA的至少一个参数以便为所述贴片提供预定的降解时间。

8.根据权利要求7所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述至少一个参数选自由以下组成的组：PEG分子量；亲水组分与疏水组分的比值；CL:LA比值；以及结晶度。

9.根据权利要求7所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述预定的降解时间不多于两周。

10.根据权利要求7所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述预定降解时间在10天和14天之间。

11.根据权利要求1-5中任一项所述的基于纤维蛋白原的组织粘合贴片，其中，所述贴片特征为厚度为130nm和170nm之间。

12.根据权利要求1-5中任一项所述的组织粘合贴片，其中，所述纤维蛋白原密封剂另外包括至少一种添加剂。

13.根据权利要求12所述的组织粘合贴片，其中，所述添加剂选自由以下组成的组：用于延长所述膜的粘合半衰期的添加剂、药学活性剂和镇痛剂。

14.根据权利要求13所述的组织粘合贴片，其中，所述添加剂是用于延长所述膜的粘合半衰期的纤溶酶抑制剂。

15.根据权利要求13所述的组织粘合贴片，其中，所述添加剂是用于靶向或受控释放的药学活性剂。

16.一种用于生产基于纤维蛋白原的组织粘合贴片的方法，其中，所述方法包括：

从PECALA浇铸聚合物膜，由此生成以厚度为特征的聚合物膜；

软化所述聚合物膜；

将包括小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶的纤维蛋白原密封剂放置在所述聚合物膜的至少一个表面上；以及，

按压所述聚合物膜，直至所述纤维蛋白原密封剂的至少一部分掺入所述聚合物膜的表面中。

17.一种用于制备基于纤维蛋白原的组织粘合贴片的方法，其中，所述方法包括：

将与真空源相关的工作表面加热至预定温度；

将所述真空接合到所述工作表面；

将PECALA的溶液施加到所述工作表面；

将聚合物刀片调整到所述工作表面上方的预定高度；

用所述聚合物刀片将所述PECALA的溶液铺展在所述工作表面上；

蒸发所述溶剂，从而生成以厚度为特征的不可渗透的生物相容性聚合物膜；

将所述工作表面加热到所述软化温度以上；

在所述聚合物膜上铺展包含纤维蛋白原密封剂的粉末，所述纤维蛋白原密封剂包含小于8mg/cm²纤维蛋白原和小于20IU/cm²凝血酶；

在所述聚合物膜之上将顶部释放片放置在所述粉末和聚合物膜之上；

对所述顶部释放片施加压力，以至少部分地将所述粉末掺入所述聚合物膜中，从而形成粘合贴片材料膜；

从所述粘合贴片材料膜上除去所述顶部释放片；

释放所述真空；

将所述工作表面冷却至室温；以及，

从所述工作表面上除去所述粘合贴片材料。

18.根据权利要求16或17中任一项所述的方法，其中，所述纤维蛋白原密封剂包括小于8mg/cm²的纤维蛋白原、小于20IU/cm²的凝血酶和CaCl₂。

19.根据权利要求16或17中的任一项所述的方法，其中，所述厚度在130nm和170nm之间。

20.根据权利要求1-5中任一项所述的组织粘合贴片在治疗流体进出身体部分的渗漏中的用途。

21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述身体部分是动脉或器官。

22.根据权利要求20所述的用途，其中，所述流体的渗漏选自由以下组成的组：动脉出血；器官组织出血；胆吻合术；脑脊液漏；硬膜渗漏；以及受损肺组织中的空气渗漏。

23.根据权利要求20所述的用途，其中，所述治疗包括通过手动地将所述贴片按压在所述身体部分的表面上来施加组织粘合贴片。