CN108697723A - 鬼针草对增加肌肉和减少脂肪的有益效果 - Google Patents
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Abstract
公开了一种包含治疗有效量的鬼针草提取物或从鬼针草提取物中分离的活性化合物的组合物，其用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量。所述组合物可用于降低有需要的受试者的脂肪细胞尺寸和/或脂肪细胞中的脂肪堆积。所述组合物可以进一步包含动物饲料。还公开了用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量的多炔化合物。在一个实施方式中，所述多炔化合物为聚多炔糖苷。
Description
技术领域
本发明是通常涉及一种减少脂肪和/或增加瘦肉组织的蛋白质含量的方法，特别是一种治疗肥胖症的方法。
背景技术
在2014年，估计全球有19亿人口超重，超过6亿人口肥胖。摄取过量能量将会促进脂肪细胞增生及肥大而导致肥胖症。慢性肥胖相关并发症，例如糖尿病、心血管疾病、免疫疾病以及癌症已对患者和国家造成经济负担。
除了饮食控制和体育运动之外，药物方法也是通常用于对付肥胖症的方式。目前用于体重减轻的药物作用为减少脂肪吸收、抑制食欲和增加饱足感。尽管该些药物有效，然而体重减轻的药物往往伴随不良副作用以及成本效益问题。鬼针草(B.pilosa)，一种菊科植物，是全球常用的野菜或草药。该植物及/或其多炔已被证实可用于治疗糖尿病和高血压。
发明内容
在一个方面，本发明涉及一种包含治疗有效量的鬼针草提取物或从鬼针草提取物中分离的活性化合物的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量的药物中的用途。或者，本发明涉及一种包含治疗有效量的鬼针草提取物或从鬼针草提取物中分离的活性化合物的组合物，其用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量。
本发明还涉及一种用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加、减少有需要的受试者的体脂肪含量、增加有需要的受试者的瘦肉组织的蛋白质含量、增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量和/或减少有需要的受试者的脂肪细胞尺寸和/或在脂肪细胞中的脂肪堆积的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的鬼针草提取物或从鬼针草提取物中分离的活性化合物。
在一个实施方式中，所述活性化合物为式(I)的多炔化合物：
其中
R1为H或CH3；
R2为单醣；
R3为H或COCH2COOH；
m＝3或4；
n＝0或1；
o＝1或2；以及
p＝1或2。
在另一实施方式中，所述多炔化合物选自如下化合物：
以及
在另一实施方式中，所述活性化合物为聚多炔糖苷(cytopiloyne)。
在另一方面，本发明涉及包含治疗有效量的式(I)的多炔化合物在制备用于有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量的药物中用途：
其中
R1为H或CH3；
R2为单醣；
R3为H或COCH2COOH；
m＝3或4；
n＝0或1；
o＝1或2；以及
p＝1或2。
在一个实施方式中，所述受试者：(i)肥胖；或(ii)不肥胖但需要增加瘦肉组织的蛋白质含量。
在另一实施方式中，所述受试者为非糖尿病患者。
在另一实施方式中，所述受试者不具有代谢综合征，或者不具有高血压。
在另一实施方式中，所述受试者选自人、非人的哺乳动物、鸟、爬虫、鱼以及两栖动物。
在另一实施方式中，所述鬼针草提取物为粉末形式。
在另一实施方式中，所述组合物为食物、动物饲料或药物的形式。
在另一实施方式中，所述组合物的剂型选自口服剂型、胶囊剂型、栓剂剂型以及非经肠胃的剂型。
在另一实施方式中，所述药物的剂量为不少于0.001mg/kg有需要的受试者的体重。
在又一实施方式中，所述药物的剂量为不少于0.015mg/kg有需要的动物的体重。
在另一实施方式中，所述组合物包含动物饲料及0.5-15％(w/w)的鬼针草。
在另一实施方式中，所述治疗肥胖症、降低体重或体重增加并不涉及降低有需要的受试者的食物摄取。
结合附图，从下文的优选的实施方式的描述中，这些和其它方面变得显而易见，尽管在不偏离本公开的实质和新颖的概念的情况下可以做出变化和修改。
附图与书面描述一起示出了本发明的一个或多个实施方式，起到解释本发明的原理的作用。在可能的情况下，在附图中至始至终的使用相同或相似的附图标记以表示实施方式中的相同和相似的元件。。
附图说明
图1显示了喂食鬼针草24周的雄性(A)与雌性(B)ICR(Institute of CancerResearch)小鼠的体重变化。所有的ICR小鼠，5周龄，以每组5只小鼠随机分成4组雄性组和4组雌性组。各组用标准饮食、包含0.5％的鬼针草提取物(BP)的标准饮食、包含1.5％BP的标准饮食或包含2.5％BP的标准饮食喂食24周。在之前和24周治疗之后监测各组小鼠的体重。来自各组的数据表示为平均值±SEM。学生t检验被用于比较对照组和治疗组之间的差异，以及大于0.05(NS)的P值被认为是不显著。
图2显示了喂食鬼针草的雄性肥胖型小鼠(ob/ob mice)在食物摄取量、饮水量、体重以及脂肪组织的变化。(A)用标准饮食、包含0.5％鬼针草提取物(BP)的标准饮食和包含2.5％BP的标准饮食的喂食三组5周龄小鼠并持续5周。每周监测食物摄取、饮水量和体重，并持续5周。(B-C)对10周龄小鼠(B)和它们的脂肪组织(C)拍照并称重。指出棕色脂肪组织(BAT)、皮下脂肪组织(SAT)和内脏脂肪组织(VAT)。学生t检验被用于比较对照组和治疗组的差异，以及显示P≥0.05(NS)和P＜0.05(*)。
图3显示了喂食鬼针草的雄性肥胖型小鼠(ob/ob mice)的身体成分的变化。在经过5周治疗之后，将图2的小鼠经历MRI分析。测定脂肪组织(A)、瘦肉组织(B)和体液组织(C)相对体重的比例。数据显示为平均值±SEM。学生t检验被用于比较对照组和治疗组的差异，以及显示P≥0.05(NS)和P＜0.05(*)。
图4显示了喂食鬼针草的雄性肥胖型小鼠(ob/ob mice)的脂肪组织的型态、细胞以及生物化学变化(A-C)。收集肥胖型小鼠(图2)的棕色脂肪组织(BAT)、皮下脂肪组织(SAT)和肝脏脂肪组织(VAT)。用苏木精和曙红染色脂肪组织(A)。使用ImageJ软件定量每100mm2面积范围的脂肪组织中的脂肪细胞的分布(B)和平均面积(C)。数据表示为平均值±SEM，使用学生t检验来分析。P＜0.05(*)被认为是统计学显著。(D)使用指定抗体的免疫印迹法分析喂食不同剂量的鬼针草的肥胖型小鼠(图2)的内脏脂肪组织(VAT)中的PPAR-γ和C/EBPα的表达。
图5显示聚多炔糖苷(cytopiloyne，一种鬼针草的活性化合物)对于前脂肪细胞(pre-adipocytes)分化的影响。在包含赋形剂或指定浓度的聚多炔糖苷的培养基中生长24小时的3T3-L1脂肪细胞的MTT分析示于(A)。用DMSO(赋形剂)以及Dex、IBMX和胰岛素的混合物诱导3T3-L1前脂肪细胞分化2天(B)。然后用赋形剂(诱导剂)、罗格列酮(RSG)或不同剂量的聚多炔糖苷孵育分化的细胞直至发生完全分化。通过油红O(oil-red-o)染色使来自所有细胞的脂肪滴显现，并通过光学显微镜来检查(左栏)。比例尺＝10μm。提取细胞内的油红O，并在520nm下定量(右栏)。通过蛋白质印迹分析在罗格列酮(RSG)或聚多炔糖苷的存在下用诱导剂处理的3T3-L1细胞中的PPAR-γ和C/EBPα的表达(C)。使用实时PCR测量在3T3-L1细胞中的ap2和脂联素的相对表达水平(D)。聚多炔糖苷对人SGBS细胞的分化的影响。用DMEM/F12培养基(赋形剂)或分化培养基孵育细胞3天(E)。然后使用赋形剂(诱导剂)和聚多炔糖苷(25μm)孵育细胞直至完全分化。使用油红O染色细胞并拍照。比例尺＝20μm。(F)鬼针草以及其活性化合物，聚多炔糖苷，通过下调PPAR-γ和C/EBPα以及它们的下游分子脂联素和aP2的表达来抑制脂肪生成。
具体实施方式
定义
本说明书所使用的术语具有在本发明的上下文以及每个术语被特定使用的上下文内的所属技术领域中通常的含义。这些用于描述发明内容或者将在下面或说明书的其他地方讨论的某些术语是用于提供实施者有关本发明描述的进一步指导。为了方便阅读，这些术语可能会被标示，例如使用斜体或引号。这些特定标示并不影响术语所代表之范围及含义；无论是否有标示，在同一前后文中，该术语的范围及含义都相同。应当理解，相同事物可以用多种方式来描述。因此，替代用语和同义词可用于本文所讨论的任何一种或多种术语，无论该术语是否有被详细阐述或讨论，都不会被赋予任何特别不同的意义。提供了某些术语的同义词。一个或多个同义词之说明不代表排除使用其他同义词。本说明书中任一处所使用的例子，包括在此所讨论的任何术语仅供说明用，而非用于限制本发明或任何例示性术语之范围及意义。同样的，本发明亦不局限于本说明书所给的各种不同实施例。
除非另有定义，这里所使用的技术性及科学术语，与本发明领域的普通的技术人员所理解的通常的含义。如有冲突，以本文件及其定义为主。
本文所使用的“约”、“大约”或“大致”通常表示给出的数值或范围的20％以内，优选10％以内，以及更优选5％以内。在本文给出的数值为近似值，意即没有明确表示下，可以被推断出术语“约”、“大约”或“大致”。
术语“烷基”是指饱和的、直链或支链、非芳香族的烃部分，如CH3、-CH2-、或支链的(CH3)2CH2-。术语“烯基”是指直链或支链、具有至少一个双键的非芳香族的烃部分，如CH2＝CH-、或-CH＝CH-。术语“炔基”是指直链或支链、具有至少一个三键的非芳香族的烃部分，如CH≡C-、或-C≡C-。术语“环烷基”是指饱和的非芳香族的环烃部分，如环己基。术语“环烯基”是指在环中包含至少一个双键的非芳香族的环烃部分，如环己烯基。术语“杂环烷基”是指具有至少一个环上的杂原子(如：氧、氮或硫)的饱和的非芳香族的环部分，如4-四氢吡喃基。术语“杂环烯基”是指具有至少一个环上的杂原子和至少一个环上的双键的非芳香族的环部分，如吡喃基。术语“芳基”是指具有至少一个芳香环的烃部分。芳基部分的实例包括苯基、亚苯基、联苯基、萘基、亚萘基、芘基、蒽基及菲基。术语“杂芳基”是指具有至少一个含有至少一个杂环原子的芳香环部分。杂芳基部分的实例包括呋喃基、亚呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、异喹啉基和吲哚基。
本文所提及的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、及杂芳基包括经取代及未经取代的部分。在环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、及杂芳基上的取代基实例包括但不限于，C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷氨基、C1-C20二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、杂芳氨基、二杂芳氨基、C1-C10烷磺酰基、芳磺酰基、杂芳磺酰基、C1-C10烷磺酰胺基、芳磺酰胺基、杂芳磺酰胺基、C1-C10烷亚胺基、芳亚胺基、C1-C10烷磺酰亚胺基、芳磺酰亚胺基、羟基、卤素、巯基、C1-C10烷硫基、芳硫基、氨基硫酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基、酰胺基、氨基甲酰基、及羧基以及羧酸酯。在烷基、烯基及炔基上的取代基的实例包括除了C1-C10烷基、C2-C10烯基及C2-C10炔基以外之所有前述的取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基及杂芳基亦可彼此间互相稠合。
动物饲料是指给予家畜家禽及宠物(伴侣动物)的食物。
本文所述的术语“纯化合物”是指具有至少80％(例如95％或99％)纯度的化合物。
本文所述的术语“治疗中”、或“治疗”是指向患有肥胖症或具有该疾病的症状的受试者施加有效量的鬼针草或其植物性化学物质(例如：多炔化合物，如2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-1-羟基十三碳-5,7,9,11-四炔(聚多炔糖苷))用于治愈、缓解、舒缓、修补、改善、或于减轻所述疾病的症状。
本文所述的鬼针草或化合物的“有效量”或“足够量”是指该量具有治疗性的效用以促进生长，及/或抑制、预防、或治疗本文所述特定疾病、缺陷、情况、或副作用。例如，“有效量”可以指提供治疗所必须的量或达治疗效果所必须施用给受试者的量。如本领域的技术人员所认识，有效剂量可基于施药路径、赋形剂的使用以及与其他疗法共同施用时的可能性而变化。
0.5％～15％(w/w)表示所有位于此范围内的万分之一、千分之一、百分之一、十分之一以及整数单位数量都为本发明所公开的部分。因此，包含0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％以及1％、2％、3％、4％……13％、14％和15％的单位数量都为本发明的具体实施例所包括的数量。
美国健康与人类服务部食品与药物管理局公开的“评估健康成人自愿者于临床试验治疗时安全起始剂量的厂商与审查员指引”(Guidance for Industry and ReviewersEstimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics inAdult Healthy Volunteers)公开了一种可以从以下公式算得人类等效剂量(a humanequivalent dose)：
HED＝动物剂量(mg/kg)×[动物重量(kg)/人类重量(kg)]0.33。
缩写：聚多炔糖苷，2-β-D-吡喃葡萄糖氧基-1-羟基-十三碳-5,7,9,11-四炔；SGBS，辛普森变形综合征(Simpson-Golabi-Behmel syndrome)；PPARγ，过氧化酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ)；C/EBPα，CCAAT增强子结合蛋白α(CCAAT/enhancer binding proteinα)；aP2，脂肪细胞蛋白2(adipocyte Protein2)。
首先制备鬼针草粉末，接着通过与不同百分比的鬼针草粉末混合来配制动物饲料。
鬼针草制剂。这种制剂可以通过下列方式以制得：在升高的温度下(如：在50℃或100℃)，在水中搅拌粉碎的鬼针草植物以形成悬浮液，接着收集该悬浮液的上清液，进一步用醇(如：正丁醇)萃取该上清液，以得到浓缩的提取物。所述鬼针草制剂包含一种或多种如上所述式(I)的多炔化合物，例如：其包含聚多炔糖苷：
如果适用，所述多炔化合物包括化合物本身，以及其盐、前药及溶剂化物。例如，此种盐可通过多炔化合物上的负电荷取代基(如：羧酸根)与阳离子间之相互作用来形成。合适的阳离子包括但不限于钠离子、钾离子、镁离子、钙离子以及铵阳离子(如：四甲基铵离子)。相同地，多炔化合物上的正电荷取代基(如：氨基)与带负电的反离子形成盐类。合适的反离子包括但不限定于氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根或乙酸根。前药的实例包括酯及其它药学上可接受的衍生物，其为施用给受试者时能提供上述化合物。溶剂化物是指多炔化合物与药学上可接受溶剂之间形成之复合物。药学上可接受溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和乙酸。
所述多炔化合物可包含一个或多个不对称中心或一个非芳香族的双键，因此，所述化合物可以外消旋体及外消旋混合物、单一对映异构物、个别非对映异构物、非对映异构物的混合物以及顺式或反式异构体形式存在，所有这样的异构体形式都可被考虑。
多炔化合物
多炔化合物(例如聚多炔糖苷)可以从鬼针草中分离得到。首先将整株鬼针草磨碎，接着置于热水中搅拌。在移除不可溶的物质后(例如通过过滤、倾析或离心)，将所得的上清液进行液相色谱法(例如高效液相层析法)或其他适用方法以得到纯化的多炔化合物。所得的纯化合物可进一步衍生以提供数种本发明的其他多炔化合物(美国专利第7,763,285号及Kusano等人(JP2004083463)，所有这些文献内容通过引用整并至本文中)。
所述多炔化合物也可以通过常规方法制备。以下三个反应式是用于阐述合成本发明的多炔化合物的合成途径。
反应式1
将丁烷-1,2,4-三元醇(Butane-1,2,4-triol)(i)与丙酮反应以形成被保护的1,2,4-三元醇化合物(1,2,4-triol compound)(ii)，其可被转形成为碘基衍生物(iii)。在碱性环境(例如：n-BuLi)下，化合物(iii)接着与乙炔基三甲基硅烷(Ethynyltrimethylsilane)反应以得到(4-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)丁-1-炔基)三甲基硅烷((4-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)but-1-ynyl)trimethylsilane)(iv)。化合物(iv)接着以酸(例如：乙酸)处理，接着与2-溴化吡喃葡萄糖(2-bromoglucopyranose)进行偶联反应以得到化合物(v)。化合物(v)可进一步以氟化钾处理以得到2-苯基-4H-色烯-4-酮(2-phenyl-4H-chromen-4-one)(vi)。
反应式2
1-溴丙-1-炔(1-Bromoprop-1-yne)(vii)与乙炔基溴化镁(ethynylmagnesiumbromide)反应以得到戊-1,3-二炔(penta-1,3-diyne)(viii)，其进一步转化为庚-1,3,5-三炔(hepta-1,3,5-triyne)(ix)。在碱性环境(例如：n-BuLi)下，接着加入碘基化合物(例如：I 2)后，化合物(ix)容易转化形成1-碘庚烷-1,3,5-三炔(1-iodohepta-1,3,5-triyne)(x)。
反应式3
反应式3显示从反应式1所得的乙炔衍生物(vi)与从反应式2所得的1-碘庚烷-1,3,5-三炔(x)之间的偶联反应形成四炔化合物(xi)。去除保护基得到本发明所述化合物的多炔化合物，2β-D-吡喃葡萄糖氧基-1-羟基十三碳-5,7,9,11-四炔(2β-D-glucopyranosyloxy-1-hydroxytrideca-5,7,9,11-tetrayne)。
适于合成所述的适用化合物的合成化学转换方法描述如下：例如，在R.Larock所撰写的《广泛的有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》，VCH出版社(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，在《有机合成时的保护性官能基(Protective Groupsin Organic Synthesis)》，第三版，John Wiley及Sons(1999)；L.Fieser及M.Fieser，Fieser及Fieser的《用于有机合成的反应试剂(Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis)》，John Wiley及Sons(1994)；以及L.Paquette,ed.，《用于有机合成之试剂大全(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis)》，John Wiley及Sons(1995)及其后续版本。
本发明的特征在于将有效量的前述多炔化合物或包含该化合物的鬼针草制剂施用给有需要的受试者的方法。
用于口服给药的组合物可为任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂、及水性悬浮液、分散体系及溶液。在片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，如硬脂酸镁，也常被添加。以胶囊形式进行口服给药时，常用的稀释剂包括乳糖及干的玉米淀粉。当以水性悬浮液或乳剂口服给药时，活性成分可以悬浮或溶解于与乳化剂或悬浮剂结合的油相中。如果想要的话，也可添加某些甜味、香味、或增色剂。
鬼针草是自中国台湾省的中央研究院院区所收集取得的。将全部约10kg的干净且粉碎的植物在40升的水中进行回流2小时。经移除水相后，将不可溶物质置于25L水中再次进行回流2小时。将合并的水溶液(约65L)在真空中蒸发以得到产物，该产物接着悬浮于1.0升水中，并以1.0升正丁醇萃取3次。将正丁醇区段先以真空旋转蒸发器于减压下进行蒸发，接着冻干以得到聚多炔糖苷的粗产物(37.7g)。
该粗产物接着以RP-18硅胶柱及CH3OH/H 2O梯度溶剂系统进行层析法，以得到次区段BPB1、BPB2、BPB3、及BPB4。以70％CH3OH洗提出的BPB3区段，进一步以半制备型HPLC及CH3OH/H2O溶剂系统进行分层。可制得聚多炔糖苷，并以1H NMR及13C NMR进行性质分析。
1H NMR(500MHz,CDOD3)δ1.78(2H,q,J＝6.8Hz),1.98(3H,s),2.58(2H,t,J＝6.8Hz),3.19(1H,dd,J＝9.1,7.8Hz),3.30(1H,m),3.34(1H,m),3.59(2H,m),3.65(1H,dd,J＝12.0,6.5Hz),3.75(1H,p,J＝6.8Hz),3.85(1H,dd,J＝12.0,1.7Hz),4.32(1H,d,J＝7.8Hz)；13C NMR(125MHz,CDOD3)δ3.8,16.1,31.4,60.0,60.9,61.8,62.4,62.6,64.9,65.8,66.2,71.5,75.2,77.9,81.6,104.8。
计算鬼针草粉末(BPP)百分比方法为：鬼针草粉末重量/鬼针草粉末重量+基本的动物饲料＝BPP之百分比(％)。
在此，发明人研究了鬼针草对于ICR小鼠及肥胖型小鼠的饮食摄取、脂肪含量、体重和/或脂肪细胞尺寸的影响。进一步，发明人测试所述植物对于脂肪组织中PPARγ及C/EBPα表达调控的影响。此外，发明人也检查鬼针草对于血液生物化学的影响。最后，发明人研究聚多炔糖苷(一种鬼针草的活性聚多炔)对于脂肪生成以及脂肪细胞中PPARγ及C/EBPα基因表达的调控作用。
实施例
根据本发明的实施方式的示例性仪器、装置、方法及它们相关的结果如下所示，其并非用于限制本发明之范围。还请留意，实施例中为方便读者所使用的标题或子标题，并非用于限制本发明的范围。此外，本发明提出及公开某些理论，而无论其对或错，都不应限制本发明之范围，只要其是根据本发明来实施本发明皆为本发明之范围而不论是否考虑任何特定理论或采用方案。
方法
化学品及试剂
地塞米松(Dexamethasone，简称Dex)、胰岛素、异丁基甲基黄嘌呤(isobutylmethylxanthine，简称IBMX)、油红O染剂粉末(Oil Red O powder)、罗格列酮(rosiglitazone，简称RGS)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、噻唑兰(methylthiazoletetrazolium，简称MTT)、20、异丙醇(isopropanol)、甲醛(formaldehyde)、谷氨酰胺(glutamine)、葡萄糖(glucose)、丙酮酸钠(sodium pyruvate)、碳酸氢钠(sodium bicarbonate)、泛酸(pantothenic acid)、皮质醇(cortisol)、三碘甲状腺素(triiodothyronine)，以及其他的试剂购自西格玛奥瑞奇(Sigma-Aldrich)(美国密苏里州圣路易斯市)。青霉素/链霉素溶液、DMEM培养基(Dulbecco’s Modified Eagle'sMedium)，以及胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)得自Hyclone Laboratories股份有限公司(美国犹他州洛根市)以及Life Technologies股份有限公司(美国纽约州格兰德岛)。鬼针草提取物以及聚多炔糖苷是以符合优良制造规范指南的规定制造。鬼针草提取物每一批次中的聚多炔糖苷，其质量管理依照先前所述(Lai,B.Y.et al.(2015)Evid.BasedComplement.Alternat.Med.2015,832314)进行。
动物及饲料
四周龄的ICR小鼠以及雄性C57Bl/6J肥胖型小鼠是分别来自乐斯科生物科技股份有限公司(台北)以及国家实验动物中心(中国台湾台北)取得。动物饲养在12小时日夜周期、温度(22±2℃)以及湿度(55±10％)控制的特定无病原体的动物设施中。所有小鼠在研究前1周以及之后，采随意饮食。所示剂量的鬼针草在研究中使用，并且有添加鬼针草饮食的卡路里数也进行测量，小鼠的平均体重为26.38-26.76克重。
血液生物化学
血液样本凝集后，在4℃下以4000×g离心30分钟以收集小鼠血清，并使用富士全自动干式生化分析仪(Fuji Dri-Chem 4000i analyzer)(日本东京)进行分析。检测生化参数，例如总胆固醇(TC)、三酸甘油脂(TG)、尿酸(UA)、高密度脂蛋白(HDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、丙胺酸转胺酶(ALT)、天冬胺酸转胺酶(AST)、白蛋白以及肌酸酐。
身体成分分析
将ICR小鼠尸体冻干48小时。记录每只老鼠的干燥身体质量(dried body mass，简称Mb,dry)，以及体内含水量通过身体质量减去干燥身体质量测得。尸体以Sorvall Omni-Mixer均质机(Sorvall，美国康涅狄格州纽敦市)磨碎。使用乙醚萃取法检测脂肪含量，并以KJELTECTM凯氏自动分析仪(FOSS，美国马里兰州劳雷尔市)检测蛋白质含量。水分、脂肪以及蛋白质含量以占身体质量的百分比呈现。为检测活体肥胖型小鼠其身体组成，以核磁共振造影(MRI)系统(Minispec LF50,Bruker，德国埃特林根市)测量脂肪、瘦肉组织以及体液。
免疫组织化学染色
从每组的肥胖型小鼠中收集棕色脂肪组织、皮下脂肪组织以及内脏脂肪组织。所有脂肪样本以10％甲醛固定，以梯度浓度的乙醇(70％、80％、90％、95％以及100％)进行脱水。在以二甲苯清洗2次后，将样本以融态石蜡浸渍、包埋成蜡块。切片后，将厚度为4至5μm的组织切片进行苏木素-曙红染色(H&E Stain)，并在显微镜下拍摄。
细胞培养及脂肪增生
小鼠的前脂肪细胞(3T3-L1细胞，CL-173)来自美国菌种中心(AmericanType Culture Collection)(美国弗吉尼亚州马纳萨斯市)。人类SGBS细胞取自患有SGBS的病患。3T3-L1细胞在包含10％胎牛血清、4mM谷氨酰胺、4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠以及1.5g/L碳酸氢钠的DMEM培养基持续培养。通过添加10μM DEX、0.5mM IBMX以及10μg/mL胰岛素到融合细胞(confluent cells)中2天，使3T3-L1细胞分化成脂肪细胞。前述细胞接着在包含10μg/mL胰岛素和DMSO、罗格列酮以及聚多炔糖苷的培养基中分化8至10天。培养基每2天更换一次直到完成细胞分化。而SGBS细胞则是前3天培养在分化培养基(包含青霉素/链霉素、33μM生物素、17μM泛酸、0.01mg/mL运铁蛋白、0.1μM皮质醇、0.2nM三碘甲状腺素、20nM人类胰岛素、0.25μM Dex、0.5mM IBMX以及2μM RGS的DMEM/F12培养基)中，接着另外7至9天换到缺少RGS、IBMX以及Dex的分化培养基。
MTT分析法
MTT分析法是用于检测脂肪细胞的存活率。细胞在每孔种植6×103细胞数，存在聚多炔糖苷的96孔板(96-well plate)中生长。移除培养基后，0.5mg/mL的MTT染剂加到每个孔洞(well)中并在37℃孵育。4小时后，DMSO(150μL/孔)加到每个孔中，并于37℃中再培养1小时。所述培养盘以微盘分析仪(UVM340，Biochrom，英国)于570nm(信号)以及650nm(参考)中进行测量。
油红O染色以及脂质检测
分化的脂肪细胞以磷酸盐缓冲溶液(phosphate-buffered saline，PBS)清洗并以4％甲醛固定15分钟。在以PBS清洗后，细胞以0.06％油红O染色30分钟。在以70％乙醇清洗后，在显微镜下拍摄细胞。而脂质检测系使用异丙醇提取细胞内的油红O，然后于520nm下以微盘分析仪检测。
蛋白质印迹法
脂肪细胞或脂肪组织的所有溶菌产物通过SDS-PAGE(十二烷基磺酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis))凝胶进行电泳，并转移于硝化纤维膜(nitrocellulose membrane)上，再以抗PPARγ抗体(1:2000)、抗C/EBPα抗体(1:1000)、抗p85抗体(1:5000)及/或抗β-激动蛋白抗体(1:5000)，以及以horseradish peroxidase(HRP)-conjugated goat anti-mouse IgG作为二级抗体，进行免疫印迹法。在以ECL底物(GE Healthcare，英国)显影之后，使用FLUORCHEMTMHD2系统(Bio-Techne，美国明尼苏达州明尼亚波利斯市)进行检测膜。
统计分析
数据是以平均值±标准误差(SEM)表示。除非另有说明，否则学生T-检验(Student’s t-test)被用于比较两组之间的差异。使用ANOVA进行多组之间的比较。P值小于0.05被认为有统计上显著的。
结果
鬼针草对于ICR小鼠的体重、生物化学以及血液学参数和身体成分的长期影响。
为探讨鬼针草对抗肥胖的效果，发明人先评估其对ICR小鼠体重、身体成分、血清生化值以及血液参数的长期影响。雄性(图1A)以及雌性(图1B)ICR小鼠分别随机分成4组、每组分别有5只小鼠，并以标准饮食(0％鬼针草提取物(BP))、包含0.5％鬼针草提取物(BP)的标准饮食、1.5％BP的标准饮食以及2.5％BP的标准饮食喂食24周。在之前和24周治疗之后没有观察到任一性别的ICR老鼠之间体重的显著差异(P≥0.05)(图1A、1B以及表1)。对照组及喂食鬼针草组的雄性及雌性ICR小鼠的食物与水的摄取并没有观察到统计上的差异(P≥0.05，数据未示)。身体成分数据显示，鬼针草剂量依赖地(B.pilosa dependently)地降低雌性ICR小鼠的粗脂肪含量(表1)。这种减少在雄性中表现更为明显(表1)。此外，发明人还观察到，鬼针草剂量依赖地提高了雄性的粗蛋白含量，其程度比雌性更高(表1)。表1显示了鬼针草对ICR小鼠的体重及成分的影响。
表1
4组5周龄的雄性以及雌性ICR小鼠分别以标准饮食以及包含0.5％鬼针草提取物(BP)、1.5％BP的标准饮食与2.5％BP的标准饮食喂食24周。测量其体重及身体成分。包含粗蛋白以及脂肪的体重成分按干燥身体质量的百分比计算。每组5只小鼠的数据以平均值±标准误差(SEM)表示。以ANOVA分析统计上的意义。与对照组(0％BP)相比，*P值小于0.05以及**P值小于0.01被认为系统计上的显著意义。
发明人也检测了鬼针草对于每组老鼠血液中生化以及血液参数的影响。观察对照组以及喂食鬼针草组之间生化值以及血液参数的变化。然而，这些参数都确实落在正常范围内，除了鬼针草显著降低了雌性ICR小鼠而非雄性的血糖。鬼针草的抗糖尿病特性与Chien等人(2009年)(“Anti-diabetic properties of three common Bidens pilosavariants in Taiwan”Phytochemistry 70,1246-1254)的先前研究一致。结果表示了鬼针草的安全性。数据显示鬼针草对于小鼠的身体成分有影响。表2显示了鬼针草对于肥胖型小鼠的血清生化值的影响。
表2
3组5周龄的肥胖型小鼠分别以标准饮食、包含0.5％鬼针草提取物(BP)的标准饮食或2.5％BP的标准饮食喂食5周。收集每组5只小鼠的血清样本进行生化分析，数据以平均值±标准误差(SEM)表示。与对照组(0％BP)相比，*P值小于0.05被认为系统计上的显著意义。
鬼针草减少了肥胖型小鼠的体重增加及脂肪含量，但增加其瘦肉组织的含量。
接着，将肥胖型小鼠，一种肥胖症的动物模型，用于进一步研究鬼针草对于体重以及身体成分的影响。5周龄的雄性小鼠随机分为3组，以标准饮食(0％BP)以及包含低剂量(0.5％BP)的标准饮食或高剂量(2.5％BP)的鬼针草提取物的标准饮食喂食5周。肥胖型小鼠的对照组以及治疗组的食物与饮水消耗量并没有观察到显著差异(P≥0.05)(图2A)。相反地，鬼针草剂量依赖地降低了体重(图2A)及脂肪(图2B)。对于脂肪组织，鬼针草显著地降低内脏以及皮下的脂肪重量，而没有降低棕色脂肪的重量(图2C)。类似于ICR小鼠的数据，NMR数据显示，鬼针草剂量依赖地降低肥胖型小鼠的脂肪含量(图3A)。鬼针草也增加了小鼠的瘦肉组织含量(图3B)。然而在对照组与喂食鬼针草组的小鼠的体液之间并没有观察到差异(P≥0.05)(图3B)。
鬼针草减少了肥胖型小鼠的脂肪组织的细胞尺寸以及PPARγ与C/EBPα的表达水平。
为了仔细分析鬼针草降低小鼠脂肪的作用机理，发明人研究了鬼针草对于在棕色脂肪组织、皮下脂肪组织以及内脏脂肪组织中的脂肪细胞的影响。组织化学数据显示，鬼针草剂量依赖地减少所有三种脂肪组织中的脂肪细胞尺寸(图4A)。将这些脂肪组织的细胞尺寸分布进行量化。观察喂食鬼针草的小鼠的脂肪组织中由大细胞尺寸到小细胞尺寸的转变(图4B)。此转变取决于鬼针草的剂量，并且在棕色脂肪中更为明显(图4B)。因此，鬼针草剂量依赖地降低脂肪组织中平均脂肪细胞的面积(图4C)。
由于鬼针草有效地减少了脂肪堆积和脂肪细胞尺寸，发明人对鬼针草调节了哪些参与脂肪形成以及脂质代谢的主要基因进行研究。发明人检查了鬼针草对对照组及喂食鬼针草的小鼠脂肪组织中PPARγ与C/EBPα表达水平的影响。数据显示鬼针草剂量依赖地抑制PPARγ与C/EBPα的表达(图4D)。
聚多炔糖苷抑制脂肪生成但不影响(前)脂肪细胞的细胞活性
鬼针草提取物中的聚多炔糖苷的平均含量被用于鬼针草提取物之间的质量控制。研究聚多炔糖苷对小鼠的3T3-L1前脂肪细胞中的脂肪生成的影响。在25μM或更低的浓度的聚多炔糖苷没有显示细胞毒性，然而在50μM的聚多炔糖苷观察到轻微的细胞毒性(图5A)。研究聚多炔糖苷对于3T3-L1前脂肪细胞分化成脂肪细胞的影响。如所预期的，相较于对照组细胞，由Dex、IBMX与胰岛素组成的诱导物诱发脂肪细胞中脂肪滴的产生(赋形剂vs.诱导剂，图5B)。罗格列酮则强化了此脂肪滴的产生(诱导剂+RSG，图5B)。明显相反地，聚多炔糖苷剂量依赖地抑制了这种产生(诱导剂+聚多炔糖苷，图5B)。在人类SGBS细胞中也证实了聚多炔糖苷对于脂肪滴产生的抑制作用(图5E)。
同时，也研究了如在图5B中所示的聚多炔糖苷对于相同的3T3-L1细胞中的PPARγ与C/EBPα的影响。3T3-L1前脂肪细胞具有PPARγ与C/EBPα的基础表达(图5C)。诱导剂显著地上调了这两种蛋白质的表达。此外，罗格列酮轻微地增加了该上调现象(图5C)。然而，聚多炔糖苷消除了因诱导剂所产生的PPARγ与C/EBPα的表现上调的现象(图5C)。检测PPARγ与C/EBPα两种下游基因aP2及脂联素的表达。如所预期的，诱导剂上调了aP2及脂联素的表达水平。相反地，聚多炔糖苷消除了该上调现象(图5D)。数据显示鬼针草及其活性组成分，聚多炔糖苷，通过下调PPARγ与C/EBPα基因及其下游基因aP2及脂联素的表达水平，降低了脂肪细胞的脂肪生成(图5F)。
发明人证明鬼针草降低了小鼠模型中的脂肪含量。其抗肥胖的作用涉及脂肪细胞中PPARγ与C/EBPα途径的抑制。鬼针草被认为于全球传统药用或烹饪使用是安全的。每天3次每次剂量为每公斤体重400mg的鬼针草提取物被认为对于人是安全的。在此，小鼠对于每天剂量为每公斤体重27g的鬼针草提取物并未显示毒性反应(数据未示)。同样地，这也不影响啮齿动物的除了血糖以外的生化参数以及血细胞数量。发明人的数据及其他公开的文献显示口服这种植物的安全风险较低。除了疗效及适口性，鬼针草相较于人参及其他的药物，性价比更高，这是因为其生长速度快且对于营养的需求低。
发明人显示了鬼针草及其活性化合物，聚多炔糖苷，可抑制脂肪细胞的脂肪生成。机理研究结果显示，在脂肪生成过程中，鬼针草及聚多炔糖苷抑制了PPARγ与C/EBPα及其下游aP2与脂联素基因表达的上调。发明人也观察到ICR小鼠以及肥胖型小鼠蛋白质含量的增加。该现象可能是由于鬼针草具有将脂肪堆积转成为蛋白质堆积的能量转化的效果，因为对照及喂食鬼针草的动物的食物摄取并没有具有显著差异。先前已经显示在Zucker大鼠中，堆积1kJ的蛋白质以及1kJ的脂肪所需的能量分别为2.25以及1.36kJ。因此，在喂食鬼针草的肥胖型小鼠的脂肪以及蛋白质之间不平等的转化或可解释其体重的减轻(Liang,Y.-C.等人，Bidens pilosa and its active compound inhibit adipogenesis and lipidaccumulation via down-modulation of the C/EBP and PPARγpathways.Sci.Rep.6,24285；doi:10.1038/srep24285(2016))。
本说明书引用及讨论的所有参考文献内容通过引用整体并入本文，以及如同每篇参考文献通过引用独立整并入相应之处。
Claims (15)
1.一种包含治疗有效量的鬼针草提取物或从鬼针草提取物中分离的活性化合物的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述受试者
(i)肥胖；或
(ii)不肥胖但需要增加瘦肉组织的蛋白质含量。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述受试者为：
(i)非糖尿病患者；
(ii)没有代谢综合征；或
(iii)没有高血压。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述受试者选自人、非人的哺乳动物、鸟、爬虫、鱼以及两栖动物。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述活性化合物为式(I)的多炔化合物：
其中
R1为H或CH3；
R2为单醣；
R3为H或COCH2COOH；
m＝3或4；
n＝0或1；
o＝1或2；以及
p＝1或2。
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述鬼针草提取物为粉末形式。
7.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物为食物、动物饲料或药物的形式。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物的剂型选自口服剂型、胶囊剂型、栓剂剂型以及非经肠胃的剂型。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物的剂量为不少于0.001mg/kg的有需要的受试者的体重。
10.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物的剂量为不少于0.015mg/kg的有需要的动物的体重。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的用途，其中，所述活性化合物为聚多炔糖苷。
12.根据权利要求1所述的用途，其中，所述组合物包含动物饲料和0.5-15％(w/w)的鬼针草。
13.根据权利要求1所述的用途，其中，所述治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加不涉及降低有需要的受试者的食物摄取。
14.一种包含治疗有效量的式(I)的多炔化合物的组合物在制备用于治疗有需要的受试者的肥胖症、降低有需要的受试者的体重或体重增加和/或增加有需要的受试者的肌肉质量或肌肉含量的药物中的用途：
其中
R1为H或CH3；
R2为单醣；
R3为H或COCH2COOH；
m＝3或4；
n＝0或1；
o＝1或2；以及
p＝1或2。
15.根据权利要求5或14所述的用途，其中，所述多炔化合物选自如下化合物：
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