CN108588220A - 食管鳞癌长链非编码rna linc01419分子标志物及其应用 - Google Patents

食管鳞癌长链非编码rna linc01419分子标志物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于辅助诊断食管鳞癌（ESCC）的长链非编码RNA标志物，所述的长链非编码RNA为LINC01419，检测其表达量可应用于食管鳞癌辅助诊断或预测，监测GSTP1基因的甲基化情况可以预测食管鳞癌对5‑FU化疗的敏感性。可通过RT‑PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交、芯片或高通量测序平台检测LINC01419基因的表达水平。同时还公开了甲基化转移酶抑制剂5‑Aza‑CdR在调控长链非编码RNA为LINC01419的表达及其对5‑FU的应答的应用，以及包括长链非编码RNALINC01419的抑制剂药物在治疗食管鳞癌中的应用。发明提供了一种食管鳞癌的分子标记物，为食管鳞癌的机制研究以及临床个体化治疗提供理论基础，通过对LINC01419在ESCC中过表达的监测可以为临床治疗ESCC提出了一种新的治疗策略。

Description

食管鳞癌长链非编码RNA LINC01419分子标志物及其应用
技术领域
本发明涉及生物医学领域，具体为用于辅助诊断食管鳞癌及预测食管鳞癌对5-FU化疗敏感性的长链非编码RNA标志物。
背景技术
食管癌是人类常见的十大恶性肿瘤之一。全球食管癌每年新增病例超过48万，死亡病例超过40万。2014年美国癌症协会(ACS)报道的数据显示，在过去二十年中癌症死亡率稳步下降，整个生命期内死于癌症的整体风险下降了20％，但食管癌依然是美国40-59岁男性的第五大致死性肿瘤。中国是世界食管癌的高发地区，尤以男性高发，组织类型主要为鳞状细胞癌(简称鳞癌)。国家癌症中心2014年的最新数据显示，我国食管癌居恶性肿瘤发病第五位、死亡第四位，对人民的生活质量甚至生命安全构成了严重威胁。
食管鳞癌的发生经历从正常食管粘膜、炎症、食管粘膜上皮异型增生、原位癌、粘膜内癌、早期浸润癌、晚期癌的过程。食管癌起病隐匿，许多患者早期阶段无任何症状，50％以上患者在确诊时已无法切除或已出现影像学可见的转移灶，多年来，中晚期患者术后5年整体生存率一直徘徊在10％左右。如能找到精确的诊断方法，将能够指导临床上的个性化治疗，对一定的患者及时进行干预，并防止对其他患者的过度治疗，从而提高患者的生存质量。现有技术发现，早期切除食管鳞癌组织的患者，可大大提高患者的5年生存率。因此，早诊早治对于降低食管鳞癌的死亡率具有重要的意义。
目前可应用于食管癌早期诊断的影像学方法有食管钡餐造影、计算机断层扫描( CT )和核磁共振成像( MRI )，内镜技术有高放大倍数高分辨率内镜、色素内镜(卢戈氏碘液 染色法、甲苯胺蓝染色法和甲苯胺蓝一卢戈氏碘液染双重染色法 )、窄谱成像内镜、自体荧 光成像内镜、激光共聚焦内镜、光学连续X线断层扫描内镜、以及影像学与内镜相结合的内 镜超声( EUS )，病理细胞学方法有食管拉网脱落细胞学检查。这些方法各具优点，但同时也 各显示有某方面的不足。由于技术水平所造成的诊断不明确，很可能会导致部分早期食管 癌患者失去最佳的治疗机会。
针对食管鳞癌的诊断方法，尤其是对术后患者的预后风险分层、早期癌精确诊断以及癌前病变癌变风险预警，需要更准确的指标进行补充。运用分子生物学方法研究鉴定有效的分子标志物，是辅助现有临床诊断、指导临床干预和癌前预警的关键手段。
长链非编码RNA( Long non-coding RNA ,lncRNAs )，是一类片段超过200个核苷酸而无编码蛋白质功能的RNA分子。LncRNA作为“空间地址码”的关键部件，使得蛋白复合物、基因和染色体被分配到适当的位置，并受到适当的激活和失活。LncRNA相关机制在控制细胞命运发展过程中，其失调引起的染色体缺失和易位会导致一些人类疾病的发生。随着高通量测序技术的普及以及对LncRNAs的了解，越来越多的证据证实，LncRNA参与了癌症的发生，发展和进展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于辅助诊断食管鳞癌及预测食管鳞癌对5-FU化疗敏感性的长链非编码RNA标志物。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如下的技术方案：
检测长链非编码RNA LINC01419表达的试剂在于食管鳞癌辅助诊断或预测中的应用。
检测GSTP1基因甲基化情况的试剂在预测食管鳞癌对5-FU化疗敏感性中的应用。
可以通过RT-PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交、芯片或高通量测序平台检测LINC01419基因的表达水平。
进一步的，甲基化转移酶抑制剂 5-Aza-CdR在调控长链非编码RNA为LINC01419的表达及其对5-FU的应答的应用。
进一步的，一种用于治疗食管鳞癌的药物组合物，所述药物包括长链非编码RNALINC01419的抑制剂。
本发明通过运用微阵列分析进行筛选与食管鳞癌差异表达的lncRNA，确认LINC01419在ESCC组织和细胞中高水平表达。然后采集38例手术切除的新鲜食管鳞癌病例和38例正常形态病例的组织标本，并量化LINC01419水平。首先在体外沉默LINC01419检测其对ESCC发病的影响；再通过双荧光素酶报道基因测定验证LINC01419和GSTP1基因启动子之间的联系；之后通过基因的去甲基化试剂5-Aza-CdR处理ESCC细胞，观察ESCC细胞的生长情况及对5-FU的敏感性；使用CCK-8检测来确定LINC01419和GSTP1基因甲基化之间的关系；最后进行裸鼠的致瘤性试验，验证LINC01419对ESCC发生的影响并评估ESCC细胞对5-FU体内的敏感性。总之，通过过表达LINC01419、沉默LINC01419以及加入DNA甲基转移酶抑制剂5-Aza-CdR，评估ESCC细胞的增殖和凋亡能力以及对DNA甲基转移酶（DNMT）靶点的募集能力，以确定LINC01419在ESCC中的作用并鉴定LINC01419水平与GSTP1启动子甲基化之间的相互联系。
研究结果：来自GSE21362和TCGA的数据显示，LINC01419在ESCC中表现出高水平表达。沉默LINC01419显著降低人ESCC细胞中的增殖，促进细胞凋亡并提高ESCC细胞对5-FU的敏感性。同时结果表明，LINC01419结合GSTP1基因的启动子区域，通过在ESCC细胞中募集DNA甲基转移酶靶点，靶向GSTP1基因致其甲基化增加。此外，癌组织中GSTP1甲基化增加，而去甲基化试剂5-Aza-CdR可引起的GSTP1去甲基化，ESCC细胞增殖减少，细胞凋亡增加同时5-FU对ESCC细胞的敏感性增加。本研究的另一个关键发现表明，5-Aza-CdR引起的GSTP1去甲基作用可以逆转ESCC细胞中LINC01419过表达的效应及其对5-FU的应答。
本发明揭示了LINC01419在ESCC中过表达，并促进GSTP1基因启动子区域的甲基化，以及降低癌细胞对5-FU的敏感性。同时GSTP1基因去甲基化可抑制食管鳞癌的发生，提高食管癌细胞对5-FU的敏感性。因此，采用包含长链非编码RNA为LINC01419的抑制剂的药物针对性下调LINC01419，这可能是ESCC治疗中临床上可行的靶点，以帮助避免与ESCC中基于5-FU的化疗耐药相关的治疗失败。
本发明所达到的有益效果是：本发明提供了一种食管鳞癌的分子标记物，为食管鳞癌的机制研究以及临床个体化治疗提供理论基础，通过对LINC01419在ESCC中过表达的监测可以为临床治疗ESCC提出了一种新的治疗策略。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例
采集38例手术切除的新鲜食管鳞癌病例和38例正常形态病例的组织标本，并量化LINC01419水平。首先在体外沉默LINC01419检测其对ESCC发病的影响；再通过双荧光素酶报道基因测定验证LINC01419和GSTP1基因启动子之间的联系；之后通过基因的去甲基化试剂5-Aza-CdR处理ESCC细胞，观察ESCC细胞的生长情况及对5-FU的敏感性；使用CCK-8检测来确定LINC01419和GSTP1基因甲基化之间的关系；最后进行裸鼠的致瘤性试验，验证LINC01419对ESCC发生的影响并评估ESCC细胞对5-FU体内的敏感性。总之，通过过表达LINC01419、沉默LINC01419以及加入DNA甲基转移酶抑制剂5-Aza-CdR，评估ESCC细胞的增殖和凋亡能力以及对DNA甲基转移酶（DNMT）靶点的募集能力，以确定LINC01419在ESCC中的作用并鉴定LINC01419水平与GSTP1启动子甲基化之间的相互联系。
研究结果：来自GSE21362和TCGA的数据显示，LINC01419在ESCC中表现出高水平表达。沉默LINC01419显著降低人ESCC细胞中的增殖，促进细胞凋亡并提高ESCC细胞对5-FU的敏感性。同时结果表明，LINC01419结合GSTP1基因的启动子区域，通过在ESCC细胞中募集DNA甲基转移酶靶点，靶向GSTP1基因致其甲基化增加。此外，癌组织中GSTP1甲基化增加，而去甲基化试剂5-Aza-CdR可引起的GSTP1去甲基化，ESCC细胞增殖减少，细胞凋亡增加同时5-FU对ESCC细胞的敏感性增加。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.检测长链非编码RNA LINC01419表达的试剂在于食管鳞癌辅助诊断或预测中的应用。
2.检测GSTP1基因甲基化情况的试剂在预测食管鳞癌对5-FU化疗敏感性中的应用。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，通过RT-PCR、实时定量PCR、免疫检测、原位杂交、芯片或高通量测序平台检测LINC01419基因的表达水平。
4.甲基化转移酶抑制剂 5-Aza-CdR在调控长链非编码RNA为LINC01419的表达及其对5-FU的应答的应用。
5.一种用于治疗食管鳞癌的药物组合物，其特征在于，所述药物包括长链非编码RNALINC01419的抑制剂。
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