CN108586226A - 一种3-甲基-3-丁烯-2-醇查尔酮类化合物及其合成与应用 - Google Patents

一种3-甲基-3-丁烯-2-醇查尔酮类化合物及其合成与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含3‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体，消旋体结构如式(I)所示，旋光异构体结构分别如式(Ⅱ)(Ⅲ)所示。研究结果表明，该含3‑甲基‑3‑丁烯‑2‑醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体具有较好的抗炎活性，能抑制多种炎症因子的分泌。

Description

一种3-甲基-3-丁烯-2-醇查尔酮类化合物及其合成与应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的制备方法和应用。
背景技术
炎症是机体对致病因素及其损害作用产生的一种反应，通常可依病程经过分为两大类：急性炎症(acute inflammation)和慢性炎症(chronicinflammation)。大量研究表明炎症与肿瘤、冠心病、动脉粥样硬化和糖尿病在内的多种疾病的发生、发展密切相关，因此，炎症已成为人类多种疾病的一个标志性特征。在炎症发生发展过程中，与其密切相关的炎症因子主要包括肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-alpha，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和白介素-1β等(interleukin-1β，IL-1β)。这些炎症因子不仅可以激活放大炎症反应，还可以诱导细胞的凋亡，在炎症反应过程中起着至关重要重要的作用。目前，随着炎症信号传导途径研究的不断深入，TNF-α和IL-6已经成为急慢性炎症有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中扮演着重要角色。
查尔酮类化合物是广泛存在于自然界中的一种黄酮类化合物，具有抗癌、抗炎、抗寄生虫、抗病毒等生物活性。如黄腐酚(Xanthohumol，XAN))是啤酒花中特有的一种异戊烯类查尔酮化合物，研究表明黄腐酚也可有效抑制脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)诱导的炎症因子TNF-α和IL-6，从而具有较好的抗炎活性。
发明内容
本发明提供了一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的合成与应用，该3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物具有较好的抗炎活性。
一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，结构如式(I)所示：
本发明以天然产物sanjuanolide结构为基础，设计合成了其消旋体与对映异构体。体外抗炎活性测试结果表明，本发明设计合成的查尔酮类化合物具有较高的抗炎活性。
作为优选，该查尔酮类化合物具有旋光性，结构分别如式(Ⅱ)或(Ⅲ)所示：
本发明还提供了一种所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)在NaH的作用下，2,4-二羟基苯乙酮与氯甲基甲醚发生取代反应，然后再用NaBH4还原得到化合物7；
(2)在咪唑的作用下，化合物7与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，得到化合物8；
(3)在正丁基锂的作用下，化合物8发生脱羰基反应，得到化合物5；
(4)化合物5与wittig试剂发生wittig反应，得到化合物9；
(5)化合物9依次与硼烷二甲硫醚络合物和双氧水发生反应，得到化合物10；
(6)化合物10在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到化合物4；
(7)化合物4与格氏试剂发生取代反应，反应结束后经过后处理得到化合物11；
(8)化合物11在氧化剂的作用下得到化合物3；
(9)化合物3在手性催化剂和还原剂的作用下，发生手性还原反应，得到化合物R-12；
(10)在碱性条件下，化合物R-12与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-13；
(11)化合物R-13在TBAF的作用下，发生脱保护反应，然后再进行氧化反应得到化合物R-2；
(12)化合物R-2在苯甲醛和碱的作用下，发生羟醛缩合反应，得到化合物R-14；
(13)在碱性条件下，化合物R-14与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-15；
(14)在酸性条件下，化合物R-15在甲醇中脱去保护基，得到化合物R-1；
反应路线如下：
本发明还提供了一种所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体的应用，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体用于制备抗炎药物。结果表明，对于该查尔酮类化合物，其外消旋体和R型异构体都具有较好的抗炎活性，而S型异构体基本上不具有抗炎活性。
作为优选，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物及其旋光异构体通过抑制TNF-α和IL-6的分泌来治疗炎症以及与炎症相关的疾病。
作为优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本研究设计合成了含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，是该类化合物的首次全合成。体外抗炎活性测试结果表明，本发明的化合物对促炎因子TNF-α和IL-6具有较好的抑制能力，其中消旋体IC50值分别达到1.101M和1.625M，而R构型IC50值分别达到1.060M和1.233M，可为进一步设计合成活性更高、选择性更强的新型抗炎药物提供参考。
附图说明
图1为测试例1得到的各种化合物对脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌的抑制数据。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
仪器和试剂：核磁共振氢谱采用BrukerAVANCEIII500核磁共振仪测定(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；质谱采用Agilent 1100四级杆液相色谱质谱联用仪测定。薄层色谱用硅胶GF254购于阿拉丁试剂公司(aladdin，上海晶纯生化科技股份有限公司)；柱色谱用硅胶FCP(200～300目)购于国药集团化学试剂有限公司；其他所用试剂和溶剂均为国产分析纯，根据需要经无水干燥处理后使用。
(±)-Sanjuanolide,R-Sanjuanolide,S-Sanjuanolide的合成
反应路线如下：
化合物7的合成
将2.00g(13.14mmol)2,4-二羟基苯乙酮溶于25mL无水中，于0℃搅拌条件下缓慢加入1.26g(52.58mmol)氢化钠，反应30min后加入MOMCl 3.14mL(78.88mmol),反应体系室温下搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入过量冰水，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，随后加乙酸乙酯溶解，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂得1.52g粗品。将1.52g粗品溶于乙醇20mL，于0℃加入708.06mg(18.98mmol)硼氢化钠，室温搅拌3h反应完全，加水淬灭，旋去乙醇，随后加入乙酸乙酯溶解，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得1.48g产物，收率76％。
化合物8的合成
将1.50g(6.18mmol)化合物7溶于无水二氯甲烷20mL，加入2.33g(15.48mmol)咪唑，再加入1.26g(18.57mmol)叔丁基二甲基氯硅烷，室温搅拌，TLC监测，6h反应完全。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭，随后加入二氯甲烷，萃取，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得2.21g产物，收率100％。
化合物5的合成
将500mg(1.4mmol)化合物8溶于无水四氢呋喃12mL，氮气保护，于-78℃加入正丁基锂1.30mL(1.5mol/l in四氢呋喃，1.96mmol)，缓慢升温至0℃反应1h，再加入无水N,N二甲基甲酰胺164.01mg(2.24mmol)，于室温下反应1h。向反应体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，加入乙酸乙酯，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得420.42mg产物，收率78％。
化合物9的合成
向2.78g三苯基膦中加入无水四氢呋喃30mL，氮气保护，于-78℃下缓慢滴加正丁基锂3.33mL(2.5M in hexane，8.32mmol)，于0℃反应1h，再将1g(2.6mmol)原料溶于四氢呋喃，滴加至反应体系中，2h反应完全。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，旋蒸除去四氢呋喃溶剂，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得815.79mg产物，收率82％。
化合物10的合成
将化合物9(1g，2.61mmol)溶于15mL无水四氢呋喃，氮气保护，于0℃滴加硼烷二甲硫醚络合物2.62mL(794.31mg,10.46mmol)，缓慢恢复至室温反应4h，再缓慢滴加NaOH溶液2.6mL(2mol/L，5.2mmol)以及30％过氧化氢溶液1mL。反应搅拌3h后，加入甲醇以及饱和氯化铵溶液淬灭，旋去四氢呋喃等有机溶剂，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得420mg产物，收率40％。
化合物4的合成
将原料(1g，2.50mmol)溶于15mL二氯甲烷，于0℃缓慢加入2.10g(5.0mmol)戴斯马丁氧化剂，缓慢恢复至室温反应4h，随后分别加入饱和碳酸氢钠溶液20mL以及NaS2O3溶液4mL(2mol/L)，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得792mg产物，收率80％。
化合物11的合成
向氮气保护的双颈瓶中加入异丙烯基溴化镁3.76mL(0.5M solution inTHF,1.88mmol)，将原料500mg(1.25mmol)溶于8mL无水四氢呋喃，于-30℃缓慢滴加入双颈瓶，于0℃反应2h。反应结束后，加入冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化铵溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得375.9mg产物，收率68％。
化合物3的合成
将原料(350mg,794.3μmol)溶于8mL二氯甲烷，于0℃缓慢加入1.01g(2.38mmol)戴斯马丁氧化剂，缓慢恢复至室温反应4h，随后分别加入饱和碳酸氢钠溶液10mL以及NaS2O3溶液2.5mL(2mol/L)，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得275.23mg产物，收率79％。
化合物R-12的合成
取R-Me-CBS催化剂(102.6μl，1M solution in toluene，102.6μmol)溶于5mL无水四氢呋喃，氮气保护下于0℃滴加硼烷二甲硫醚络合物(341.97μL,2.0M in diethylether,683.95μmol)，搅拌30min后，将150mg(341.95μmol)化合物3溶于无水四氢呋喃，于-30℃下缓慢滴加至反应体系中，缓慢恢复至0℃反应。反应2h后，向反应体系中加入甲醇以及饱和氯化铵溶液淬灭，旋蒸除去有机溶剂后，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得62.39mg产物，收率42％。
化合物R-13的合成
将350mg(950μmol)化合物R-12溶于10mL二氯甲烷，随后加入472μL(3.40mmol)三乙胺，214μL(2.27mmol)乙酸酐，15mg(113.47μmol)4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，1mol/L柠檬酸水洗,无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得471.04mg产物，收率92％。
化合物R-2的合成
将420mg(870.12μmol)化合物R-13溶于6mL无水四氢呋喃，滴加716l(2.61mmol)四丁基氟化铵，于室温下搅拌5h。反应结束后，加入冰水淬灭，加入乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂。将所得产物(350mg，950.0μmol)溶于8mL二氯甲烷，于0℃缓慢加入1.20g(2.85mmol)戴斯马丁氧化剂，缓慢恢复至室温反应4h，随后分别加入饱和碳酸氢钠溶液以及NaS2O3溶液，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得285.40mg产物，收率76％。
化合物R-14的合成
将200mg(545.8μmol)化合物R-2和115.90mg(1.09mmol)苯甲醛溶于8mL乙醇，加入45.95m(81.875μmol)氢氧化钾，于室温下搅拌过夜。反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭，稀盐酸调节PH至中性，旋去乙醇，加入乙酸乙酯，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得202.59mg产物，收率90％。
化合物R-15的合成
将200mg(484.88μmol)化合物R-14溶于8mL二氯甲烷，随后加入201.63L(1.45mmol)三乙胺，98.01L(969.75μmol)乙酸酐，11.85mg(96.98μmol)4-二甲氨基吡啶，于室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯，萃取，1mol/L柠檬酸水洗,无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得202.75mg产物，收率92％。
化合物R-1的合成
将200mg(444.03mol)化合物R-15溶于6mL甲醇，加入4mol/L盐酸1mL，于70℃反应1.5h。反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯，萃取，饱和氯化钠溶液水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去有机溶剂，粗品经柱层析纯化得88.49mg产物，收率62％，纯度为97.2％，ee值为90.2％。
消旋体的合成与上述步骤不同之处，在于不需要经过化合物11到化合物R-12的步骤；S型异构体的合成与上述步骤不同之处，在于形成化合物R-12的催化剂构型不同。
所得化合物的表征数据如下：
化合物7：
1H NMR(500MHz,(CD2)CO)δ7.32(d,J＝5.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.72(d,J＝5.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.16(s,2H),5.13-5.10(m,1H),3.50(s,3H),3.48(s,3H),2.67(s,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)；
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.51,155.06,128.04,126.74,109.00,103.51,94.68,94.63,65.64,56.27,56.00,23.11.
化合物8：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝10Hz,1H),6.74(s,1H),6.70(d,J＝10Hz,1H),5.18-5.15(m,5H),3.49(s,3H),3.48(s,3H),1.35(d,J＝5.0Hz,3H),0.91(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.33,155.43,127.16,112.95,109.19,103.58,94.82,69.14,65.84,56.16,26.06,25.80,18.12,-0.05,-0.02.
化合物5：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.46(s,1H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝10Hz,1H),5.26(dd,J＝12.2,6.7Hz,3H),5.11(t,J＝7.3Hz,1H),5.00(d,J＝6.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.52(s,3H),1.38(d,J＝5.0Hz,3H),0.90(s,9H),0.06(s,3H),-0.03(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ189.50,159.69,154.69,134.97,133.44,118.58,111.13,102.35,95.22,65.20,57.38,56.66,26.18,25.94,18.27,0.07,-3.49,-4.82,-4.87.
化合物9：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝10Hz,1H),6.91(d,J＝10Hz,1H),6.79(dd,J＝5.0,10.0Hz,1H),5.99(d,J＝10.0Hz,1H),5.49(d,J＝10Hz,1H),5.24-5.17(m,4H),4.93(dd,J＝25.0,5.0Hz,2H),3.56(s,3H),3.49(s,3H),1.63(s,3H),0.90(s,9H),0.05(s,3H),-0.03(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.95,152.47,134.26,128.58,125.90,120.36,119.65,111.14,99.89,94.93,65.59,57.34,56.25,26.32,25.92,25.68,18.25,-3.56,-4.81,-4.91.
化合物10：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝10Hz,1H),6.91(d,J＝5.0Hz,1H),5.18(q,J＝5.0Hz,2H),5.12(dd,J＝10,5.0Hz,1H),4.98(q,J＝5.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.0Hz,2H),3.62(s,3H),3.48(s,3H),3.00-2.98(m,2H),2.19(s,1H),1.37(d,J＝5.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),-0.05(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ155.17,153.68,133.85,125.50,120.87,110.61,100.42,94.70,65.83,62.62,57.10,56.18,28.15,26.27,25.85,18.19,-4.84,-4.92.
化合物4：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),7.44(d,J＝10Hz,1H),6.96(d,J＝10Hz,1H),5.18-5.12(m,3H),4.89-4.88(m,2H),3.72(d,J＝10Hz,2H),3.56(s,3H),3.44(s,3H),1.39(d,J＝5.0Hz,3H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),-0.04(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.27,155.10,153.72,133.90,126.66,115.70,110.40,100.46,94.61,65.71,57.15,39.85,26.30,25.86,18.19,-4.83,-4.89.
化合物11：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),5.19(s,2H),5.10(q,J＝5.0Hz,1H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.82(s,1H),4.33(d,J＝10Hz,1H),4.12(q,J＝5.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.49(s,3H),2.99-2.87(m,3H),2.03(s,3H),1.84(s,3H),1.37(d,J＝5.0Hz,3H),1.25(t,J＝5.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),-0.05(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.31,155.09,153.71,133.89,126.65,115.68,110.38,100.46,94.59,65.71,57.15,56.22,39.84,26.30,25.86,25.64,18.19,-0.03,-3.59,-4.84,-4.90.
化合物3：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),6.05(s,1H),5.75(s,1H),5.17-5.08(m,5H),4.85(s,2H),4.09(d,J＝5.0Hz,2H),3.52(s,3H),3.41(s,3H),1.91(s,3H),1.38(d,J＝10Hz,3H),0.89(s,9H),0.04(s,3H),-0.05(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.38,154.84,153.33,125.83,123.74,118.50,110.39,100.20,94.61,65.72,57.06,56.04,34.78,26.39,25.89,25.65,17.86,-4.80,-4.93.
化合物R-12：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝5.0Hz,1H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),5.19(s,2H),5.10(q,J＝5.0Hz,1H),5.02(d,J＝5.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.82(s,1H),4.33(d,J＝10Hz,1H),4.12(q,J＝5.0Hz,1H),3.61(s,3H),3.49(s,3H),2.99-2.87(m,3H),2.03(s,3H),1.84(s,3H),1.37(d,J＝5.0Hz,3H),1.25(t,J＝5.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),-0.05(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ200.31,155.09,153.71,133.89,126.65,115.68,110.38,100.46,94.59,65.71,57.15,56.22,39.84,26.30,25.86,25.64,18.19,-0.03,-3.59,-4.84,-4.90.
化合物R-13：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝10Hz,1H),6.89(d,J＝10Hz,1H),5.59(s,1H),5.16(d,J＝15Hz,3H),4.96(d,J＝15Hz,2H),4.81(d,J＝15Hz,3H),3.59(d,J＝10Hz,3H),3.49(d,J＝10Hz,3H),3.03-2.97(m,2H),1.92(d,J＝15Hz,3H),1.77(d,J＝15Hz,3H),1.35(d,J＝5.0Hz,3H),0.88(s,9H),0.03--0.09(m,6H).
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ169.92,155.45,153.64,143.67,133.97,125.71,120.12,112.12,110.31,100.32,94.81,65.72,65.51,57.14,57.08,56.15,26.37,25.88,25.65,21.05,18.16,-4.79,-4.85,-4.96,-5.01.
化合物R-2：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝10.0Hz,1H),6.91(d,J＝10.0Hz,1H),5.61-5.58(m,1H),5.23(s,2H),4.97(q,J＝5.0Hz,2H),4.88(s,1H),4.84(s,1H),3.53(s,1H),3.51(s,1H),3.16-3.06(m,2H),2.55(s,3H),1.94(s,3H),1.82(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ199.29,169.96,159.47,156.55,143.51,129.65,127.50,121.12,112.34,109.34,101.53,94.52,76.06,57.81,56.35,29.88,28.30,20.99,18.18.
化合物R-14：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.52(m,3H),7.40-7.26(m,3H),6.99(d,J＝10Hz,1H),5.27(s,2H),5.03-4.97(m,3H),4.87(s,1H),4.37(s,1H),3.50(s,6H),3.10-3.03(m,2H),1.88(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.26,158.99,148.06,144.05,129.02,128.95,128.57,128.42,110.04,109.82,105.19,101.68,94.57,75.16,57.83,56.42,31.02,18.20.
化合物R-15：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.61-7.59(m,3H),7.50(d,J＝10Hz,1H),7.40(s,2H),7.31-7.27(m,2H),6.97(d,J＝10Hz,1H),6.88(dd,J＝10,5.0Hz,1H),5.67-5.64(m,1H),5.24(d,J＝15Hz,2H),4.94-4.93(m,2H),4.87(s,1H),3.53(s,3H),3.46(s,3H),3.22-3.18(m,1H),3.11-3.07(m,1H),1.98(s,3H),1.85(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ192.26,169.99,159.23,156.46,143.79,143.59,130.35,129.80,129.71,128.93,128.38,128.13,126.49,112.36,109.64,101.44,94.59,76.16,57.88,56.35,28.30,21.05,18.23.
化合物R-1：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.83(s,1H),7.88(d,J＝16.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.61(d,J＝16.0Hz,1H),7.43-7.42(m,3H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(s,1H),4.89(s,1H),4.43(d,J＝8.0Hz,1H),3.23(d,J＝16.0,1H),2.91(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),1.88(s,3H).
13C NMR(500MHz,CDCl3)δ192.2,164.51,163.54,146.82,144.06,134.97,130.52,129.97,128.48,120.72,113.68,110.43,109.34,77.61,28.56,18.50.
测试例1化合物抑制脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌
采用酶联免疫吸附实验(ELISA)的方法测试目标化合物(±)-1((±)-Sanjuanolide)，R-1(R-Sanjuanolide)，S-1(S-Sanjuanolide)对脂多糖LPS诱导的TNF-α和IL-6的分泌的抑制活性。小鼠巨噬细胞RAW264.7培养于含有10％FBS，1％青链霉素混合液的DMEM高糖培养基中，并放在37℃5％CO2的恒温培养箱培养。细胞加药后2h加LPS(0.5ug/mL)，继续孵育22h后收集培养基。促炎细胞因子TNF-α和IL-6的表达用ELISA试剂盒通过双抗夹心ELISA检测，实验步骤简述如下：先用coating buffer包被elisa板，4℃过夜，加入吐温-20的磷酸盐缓冲液(PBST)洗3次甩干，加入assay diluent封闭后加入收集的培养基，PBST洗去没有与包被抗体结合的样品，加入detection antibody孵育后加avidin标记的HRP，最后加入酶作用底物TMB进行显色，15min后加2M H2SO4终止反应并在450nm处测OD值。
为了评价所合成的化合物抑制LPS刺激的小鼠巨噬细胞RAW264.7释放促炎因子TNF-α和IL-6的能力。我们用LPS刺激存在或不存在化合物的巨噬细胞。细胞用化合物(1μM，2.5μM，5μM，10μM)及DMSO(作为对照)预孵育2h后加LPS(0.5μg/mL)刺激22h，收集细胞的培养基和总蛋白。培养基内的TNF-α和IL-6的总量用酶联免疫吸附试验法(ELISA)检测同时用同一培养皿的总蛋白浓度作为标准。结果见图1，图1给出了3个已合成化合物的不同浓度下的相对抗炎数值。由图1可以看到这些化合物都可以不同程度地抑制炎症因子的释放，其中R-1对TNF-α和IL-6的IC50分别达到1.060μM和1.233μM，而消旋体对TNF-α和IL-6的IC50分别达到1.101μM和1.625μM。

Claims (8)

1.一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，其特征在于，结构如式(I)所示：
2.一种含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物，其特征在于，结构分别如式(Ⅱ)所示：
3.一种如权利要求1～2任一项所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在NaH的作用下，2,4-二羟基苯乙酮与氯甲基甲醚发生取代反应，然后再用NaBH4还原得到化合物7；
(2)在咪唑的作用下，化合物7与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，得到化合物8；
(3)在正丁基锂的作用下，化合物8发生脱羰基反应，得到化合物5；
(4)化合物5与wittig试剂发生wittig反应，得到化合物9；
(5)化合物9依次与硼烷二甲硫醚络合物和双氧水发生反应，得到化合物10；
(6)化合物10在氧化剂的作用下发生氧化反应，得到化合物4；
(7)化合物4与格氏试剂发生取代反应，反应结束后经过后处理得到化合物11；
(8)化合物11在氧化剂的作用下得到化合物3；
(9)化合物3在手性催化剂和还原剂的作用下，发生手性还原反应，得到化合物R-12；
(10)在碱性条件下，化合物R-12与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-13；
(11)化合物R-13在TBAF的作用下，发生脱保护反应，然后再进行氧化反应得到化合物R-2；
(12)化合物R-2在苯甲醛和碱的作用下，发生羟醛缩合反应，得到化合物R-14；
(13)在碱性条件下，化合物R-14与醋酸酐发生酰化反应，得到化合物R-15；
(14)在酸性条件下，化合物R-15在甲醇中脱去保护基，得到化合物R-1；
反应路线如下：
4.一种如权利要求1～2任一项所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的应用，其特征在于，所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物用于制备抗炎药物。
5.根据权利要求4所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
6.根据权利要求5所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物的应用，其特征在于，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
7.一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，其特征在于，所述的有效成分包括权利要求1～2任一项所述的含3-甲基-3-丁烯-2-醇结构的查尔酮类化合物。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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