CN108572258B

CN108572258B - 一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统和方法

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Publication number: CN108572258B
Application number: CN201810041222.6A
Authority: CN
Inventors: 刘云; 马珂
Original assignee: Jiayuan Hangzhou Medical Technology Co ltd
Current assignee: Jiayuan Hangzhou Medical Technology Co ltd
Priority date: 2018-01-16
Filing date: 2018-01-16
Publication date: 2022-04-19
Anticipated expiration: 2038-01-16
Also published as: CN108572258A

Abstract

本发明提供了一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，依次包括样本采集装置、DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置，以及壳体和控制系统；样本采集装置包括样本位、样本提取组件和移动组件，样本位伸出或进入壳体，样本提取组件设于样本位位于壳体内位置的上方，样本提取组件通过移动组件带动在样本位、DNA提取装置、DNA扩增装置和检测装置之间移动。本发明还提供一种监测方法，包括以下步骤：(a)取怀孕个体的样本进行DNA提取和扩增，扩增体系中包含化学标记；(b)检测样本的生物化学标记以测得生物标记物水平；(c)将生物标记物水平与对照水平进行比较得到差异值；(d)对差异值进行分析，得到怀孕个体患有或出现相应并发症的风险。

Description

一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统和方法

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体是涉及一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统和方法。

背景技术

孕期并发症包括：妊娠期高血压疾病；贫血；糖尿病；羊水过多；胎膜早破；胎盘早剥及前置胎盘；妊娠期肝内胆汁淤积症；宫缩乏力；胎位异常等症状。其中妊娠期高血压、妊娠期贫血和妊娠期糖尿病为最常见的并发症。

(1)妊娠高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy)是很常见的，又因常合并产科出血、感染抽搐等是孕产妇及围生儿死亡的主要原因。目前按国际有关分类，妊娠期高血压疾病包括：妊娠期高血压(gestational hypertension)、先兆子痫(preeclampsia)、子痫(eclampsia)、原发高血压并妊娠(primary hypertensioncoincidental pregnancy)、及因肾病、肾上腺疾病等继发高血压并妊娠等。中国过去将先兆子痫、子痫统称为妊娠高血压综合征(简称妊高征pregnancy-induced hypertension，PIH)。

在全世界，妊娠高血压(GH)和先兆子痫(PE)影响所有妊娠中的10％以上。先兆子痫影响约2-8％的妊娠，是孕产期死亡和发病的重要原因。最近，对与这些疾病相关的生物物理变化进行了研究并发表了理论。根据该理论，认为PE是导致胎盘缺氧的母体子宫螺旋动脉的滋养层细胞侵袭受损，以及引起血小板和内皮细胞活化和损伤的炎性因子的释放的结果。此外，据信细胞因子参与胎儿胎盘的发育，并已提出它们是能够损伤内皮细胞并造成许多与PE相关的病理生理变化的胎盘因子。

尽管研究表明不同的生物物理和生物化学指标与高血压疾病相关，但目前还没有采取常规筛查方法使用母体血样对先兆子痫进行早期检测。如果GH和PE的发生可以更早检测到，在许多情况下，能获得更好的结果，包括严重性降低以及甚至复原。在妊娠期间，在早期和晚期阶段，需要可靠的发生PE的风险评估方法以降低孕妇、婴儿或两者的不利健康结果的可能性。

目前通用的风险评估是基于产科病史(例如以前的PE)和母体特征(例如种族和母体体重)，它只能以5-10％的假阳性率鉴定约30的早发型PE病例(Yu，C.等，Am J ObstetGynecol.2005；193：429-36)。Yu等提出了使用超声波和母体因素的组合来增加随后发生先兆子痫的女性的鉴定。然而，执行超声波检查依赖于参与的卫生护理人员的技术，并需要孕妇在医疗检查期间到场。

目前认识到，母体样品中存在的许多生物标志物与先兆子痫相关。已经建议使用胎盘生长因子(PlGF)来评估孕妇发生PE的风险(Ultrasound Obstet Gynecol 32：732-739)。PlGF作为先兆子痫的可靠标志物已经得到接受。

对于为妊娠个体在妊娠晚期阶段发生高血压疾病提供早期风险评估的方法，存在着需求。

(2)妊娠期贫血除一般贫血症状外，有以下特点：

a、多发生于妊娠晚期，约50％发生于孕31周后，其余发生于产褥期。常见于30岁左右，经产妇多于初产妇，多胎多于单胎。25％病人在下次妊娠时易再发。

b、起病急，贫血多为中度或重度。多表现为头昏、疲乏无力、全身水肿、心悸、气短、皮肤黏膜苍白、腹泻、舌炎、乳头萎缩等。低热、脾肿大、表情淡漠也常见。

c、消化道症状明显，部分患者有恶心、食欲不振、呕吐及腹泻，可伴有舌唇疼痛，急性发作时舌尖及舌边缘疼痛明显，舌面呈鲜红色，所谓“牛肉样舌”。可出现血性小泡或浅小溃疡，进一步舌乳头萎缩成“光舌”。

d、因维生素B₁₂缺乏可致周围神经炎，表现为乏力、手足麻木、感觉障碍、行走困难等周围神经炎及亚急性或慢性脊髓后束侧束联合病变等神经系统症状。

e、对妊娠的影响：如及时处理，预后较好。如不及时处理，重症者可引起流产、早产、胎盘早剥、胎儿生长受限、死胎等并发症，常伴有呕吐、水肿、高血压、蛋白尿。在产褥期发生贫血的，多在产后第1周，因在原有缺乏叶酸的基础上，哺乳加重叶酸的缺乏，如不及时补充则常诱发贫血症状。

(3)妊娠期糖尿病(GDM)影响大约5％-12％的孕妇。在不进行治疗的情况下，GDM的影响对母体和孩子两者都可能是重度的。患有GDM的母亲在怀孕期间对先兆子痫更敏感并且在怀孕之后出现2型糖尿病，并且儿童具有增加的出生重量较高、分娩并发症、出生时低血糖或黄疸的风险以及更大的出现2型糖尿病和肥胖的可能性。如果较早诊断，那么GDM能够得到治疗；然而，因为GDM外在可能无症状，所以其常常无法检测，直到在怀孕的妊娠中期或晚期开始之后进行传统测试(例如血糖水平)为止。需要用于在怀孕期间预测出现GDM的风险的测试、系统和方法。

生物标记物(biomarker)是近年来随着免疫学和分子生物学技术的发展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物。生物标记物(biomarker)不仅可从分子水平探讨发病机制，而且在准确、敏感地评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。来自患者样品的生物标记物的水平通过统计学相关性被作为指示病理学状况的存在、严重性或风险的指示。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统和方法，用于监测怀孕个体孕期的并发症风险，达到早检测早治疗的目的。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，依次包括样本采集装置、DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置，以及壳体和控制系统；

所述样本采集装置包括样本位、样本提取组件和移动组件，所述样本位伸出或进入壳体，所述样本提取组件设于样本位位于壳体内位置的上方，所述样本提取组件通过移动组件带动在样本位、DNA提取装置、DNA扩增装置和检测装置之间移动；

所述检测装置包括至少一个用于检测生物化学标记的试剂盒；

所述DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置位于壳体内；

所述控制系统包括处理器、存储器和显示器，所述存储器用于存储样本检测的生物标记物水平和对照水平；所述处理器对存储器发出指令取得相应的对照水平，用于将检测到的生物标记物水平与对照水平进行比较，进行风险评估，并将数据传送到显示器；所述显示器用于显示处理器的处理过程和分析结果。

作为上述技术方案的进一步改进：

所述样本提取组件包括转盘，所述转盘上设有吸管、收集管或取样针中的至少一个，所述转盘通过驱动件转动，带动吸管、收集管和取样针转动到相应的工位，所述转盘与移动组件连接。

所述移动组件包括轨道和安装座，所述轨道固定于壳体，所述样本提取组件通过滑块安装于安装座，所述样本提取组件通过滑块相对安装座上下运动，所述安装座沿轨道移动，带动样本提取组件移动至相应的工位。

所述安装座上设有导向轴和固定座，所述固定座通过滑块安装于导向轴，所述转盘安装于固定座上，所述转盘与固定座之间设有轴承。

所述导向轴上设有滑轨。

所述检测装置包括多个试剂盒，多个所述试剂盒沿样本提取组件的移动方向分布。

本发明还提供了一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测方法，所述方法采用上述监测系统进行监测，包括以下步骤：

(a)取怀孕个体的样本进行DNA提取和扩增，扩增体系中包含化学标记；

(b)检测样本的生物化学标记以测得生物标记物水平；

(c)将生物标记物水平与对照水平进行比较得到差异值；

(d)对差异值进行分析，得到怀孕个体患有或出现相应并发症的风险。

上述方法优选地，所述怀孕个体从怀孕早期开始定期进行取样，所述怀孕个体孕前未被检测出有相应病症。

上述方法优选地，所述对至少两种以上的生物标记物进行生物标记物水平检测、对比。

上述方法优选地，所述对照水平为怀孕个体孕前检测的生物标记物水平或/和同孕龄正常生物标记物水平，以及被确诊患者的生物标记物水平。

上述方法优选地，所述步骤(d)中对差异值进行分析时，基于怀孕个体的孕龄、体重、遗传疾病。

上述方法优选地，所述样本为血液样本。

针对现有技术存在的上述问题，本发明基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统和方法的优势是：

(1)对怀孕个体进行定期的血液样本检查，通过监测样本生物标记物水平的变化来分析怀孕个体并发症风险，检测准确，能够及早检查出患病风险，进行处理，提高了母体和胎儿的健康。

(2)本发明设有多个试剂盒，能够监测不同的并发症，参照怀孕个体孕前的水平对比，检测精度高，能适用于各种年龄、各种情况的怀孕个体。

(3)本发明通过对一个血液样本检测不同的生物标记物水平，来分析多种并发症的患病风险，检测效率高，减少了检查等待的时间，并减少怀孕个体的抽血量。

附图说明

图1是本发明样本提取组件和移动组件的结构示意图。

图中标号说明：

1、转盘；2、安装座；3、滑块；4、轨道；5、导向轴；6、固定座。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细、完整地说明。

图1示出了本发明一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统的一种实施方式，依次包括样本采集装置、DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置，以及壳体和控制系统。DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置位于壳体内。

样本采集装置包括样本位、样本提取组件和移动组件，样本位通过伸缩杆伸出或进入壳体，样本提取组件设于样本位位于壳体内位置的上方，样本提取组件通过移动组件带动在样本位、DNA提取装置、DNA扩增装置和检测装置之间移动。

本实施例中，样本提取组件包括转盘1，转盘1上设有多个孔位，按照监测设置需求在相应孔位放置吸管、收集管或取样针，转盘1通过驱动件转动，带动吸管、收集管和取样针转动到相应的工位，吸管与抽真空装置连接，用于吸取样本。

本实施例中，移动组件包括轨道和安装座2，轨道4固定于壳体，转盘1通过滑块3安装于安装座2，转盘1相对安装座2上下运动，安装座2沿轨道4移动，带动转盘1移动至相应的工位。安装座2上设有导向轴5和固定座6，固定座6通过滑块3安装于导向轴5，转盘1安装于固定座6上，转盘1与固定座6之间设有轴承。导向轴5上设有滑轨，滑块3为直线导轨。

检测装置包括多个用于检测生物化学标记的试剂盒，多个试剂盒沿样本提取组件的移动方向分布。还可以根据监测需求替换试剂盒，以监测不同的并发症。

DNA提取装置和DNA扩增装置采用常规的通用装置。

本发明的监测系统还包括清洗装置，所述清洗装置与检测装置相邻，用于清洗检测后的吸管、收集管和取样针。

控制系统包括处理器、存储器和显示器，存储器用于存储样本检测的生物标记物水平和对照水平；处理器对存储器发出指令取得相应的对照水平，用于将检测到的生物标记物水平与对照水平进行比较，进行风险评估，并将数据传送到显示器；显示器用于显示处理器的处理过程和分析结果。

本发明的一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测方法，方法采用上述监测系统进行监测，具体包括以下步骤：

(a)怀孕个体孕前一年内抽取血液样本进行检测多种生物标记物水平，将数据存入存储器中，同时存储母体生物物理学因素，包括年龄、种族、目前药物治疗、素食主义、重量、身体质量指数(BMI)、血压、心跳速率、胆固醇水平、甘油三酯水平、医学病状(例如代谢症候群、胰岛素抗性、动脉粥样硬化、肾病、心脏病、狼疮、类风湿性关节炎、高血糖症、血脂异常)等；

(b)存储器内存储孕期并发症确诊后患者的生物标记物水平；

(c)怀孕个体从怀孕早期开始定期进行取样，抽取怀孕个体的血液样本，将血液样本放入样本位；

(e)样本位进入壳体内，驱动转盘1转动，将吸管对准血液样本上方，转盘1下降，吸管抽取血液样本，转盘1上升，移动安装座2，带动转盘1至DNA提取装置，转盘1下降，将血液样本送至DNA提取装置内进行分离，分离时，转盘1上升；

(f)转动转盘1使收集管转至DNA提取装置上方，转盘1下降采用收集管收集分离后的DNA片段，转盘1上升，安装座2移动至DNA扩增装置，转盘1下降，将DNA片段进行扩增、标记，扩增时，转盘1上升；

(g)转动转盘1使取样针位于DNA扩增装置上方，转盘1下降，取样针获取生物化学标记后的基因作为生物标记物，转盘1上升，安装座2移动，带动取样针至相应的试剂盒，转盘1下降，对生物标记物进行检测，检测到的数据传送至处理器和存储器；

(h)处理器对检测到的怀孕个体的生物标记物水平与怀孕个体孕前的水平对比，并将怀孕个体的生物标记物水平于确诊后患者的生物标记物水平对比；

(i)对多个生物标记物进行检测，综合对比差异值后通过处理器进行风险分析。

以对孕期高血压的监测为例：

人的ACE基因位于第17号染色体长臂2区3带，为单拷贝基因，其中16内含子内存在一个287bp的插入/缺失多态性(D/I)，使人类ACE基因具有DD，DI，II三种基因型。

以ACE基因作为生物化学标记物进行等位基因检测，检测结果显示，D等位基因高的人群妊高正的发病风险明显增高，具有DD和DI基因型的人群妊高征的发病风险高于具有II基因型的人群，具体统计数据(P＜0.001)如下表1：

	DD	DI	II	D	I
						病例	115	119	67	350	254
对照	70	191	208	337	606

OR＝3.17，95％CI(1.97，4.95)

最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述监测系统依次包括样本采集装置、DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置，以及壳体和控制系统；

所述DNA提取装置、DNA扩增装置、检测装置位于壳体内；

所述控制系统包括处理器、存储器和显示器，所述存储器用于存储样本检测的生物标记物水平和对照水平；所述处理器对存储器发出指令取得相应的对照水平，用于将检测到的生物标记物水平与对照水平进行比较，进行风险评估，并将数据传送到显示器；所述显示器用于显示处理器的处理过程和分析结果；

所述监测系统进行监测时，包括以下步骤：

（a）取怀孕个体的样本进行DNA提取和扩增，扩增体系中包含化学标记；

（b）检测样本的生物化学标记以测得生物标记物水平；

（c）将生物标记物水平与对照水平进行比较得到差异值；

（d）对差异值进行分析。

2.根据权利要求1所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述样本提取组件包括转盘，所述转盘上设有吸管、收集管或取样针中的至少一个，所述转盘通过驱动件转动，带动吸管、收集管和取样针转动到相应的工位，所述转盘与移动组件连接。

3.根据权利要求2所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述移动组件包括轨道和安装座，所述轨道固定于壳体，所述样本提取组件通过滑块安装于安装座，所述样本提取组件通过滑块相对安装座上下运动，所述安装座沿轨道移动，带动样本提取组件移动至相应的工位。

4.根据权利要求3所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述安装座上设有导向轴和固定座，所述固定座通过滑块安装于导向轴，所述转盘安装于固定座上，所述转盘与固定座之间设有轴承。

5.根据权利要求4所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述导向轴上设有滑轨。

6.根据权利要求1所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述检测装置包括多个试剂盒，多个所述试剂盒沿样本提取组件的移动方向分布。

7.根据权利要求1所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，对至少两种以上的生物标记物进行生物标记物水平检测、对比。

8.根据权利要求1所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述对照水平为怀孕个体孕前检测的生物标记物水平或/和同孕龄正常生物标记物水平，以及被确诊患者的生物标记物水平。

9.根据权利要求8所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述步骤（d）中对差异值进行分析时，基于怀孕个体的孕龄、体重、遗传疾病。

10.根据权利要求1所述的基于生物化学标记物的孕期并发症监测系统，其特征在于，所述样本为血液样本。