CN108543070A - 一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了医药技术领域的一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用。液态金属和表面活性剂进行混合，待变为液态金属小球时停止混合，除去多余表面活性剂；将药物制剂或载药微纳制剂与上述液态金属小球混合，即得载药液态金属复合物。液态金属常温下为液态，具有良好的可注射性、优异的生物相容性、优异的CT成像功能、良好的磁热效应。在CT成像指导下，进行原位多点注射载药液态金属复合物，使其均匀分布在肿瘤部位，在一定大小交变磁场作用下，肿瘤受到均匀的热刺激，液态金属涡流产热效应使肿瘤温度保持在43℃‑48℃，实现肿瘤的磁热疗；同时热能够刺激肿瘤细胞对药物的敏感性，促进药物释放，实现化疗与磁热疗联合治疗肿瘤。

Description

一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病，恶性肿瘤的治疗一直是医学界的一大难题，也是研究热点，治疗手段从外科手术治疗逐渐发展出多种治疗方法。肿瘤治疗常用方法包括手术治疗、化学治疗、放射治疗、热疗等，手术治疗是最常见的治疗方法，但肿瘤具有浸润生长，无限增殖特性，手术难以做到完全切除，常出现术后复发的情况。化疗、放疗常与手术共同治疗，提高肿瘤患者的生存率。但是化疗与放疗副作用大，给患者带来痛苦。热疗同化疗、放疗相比副作用较少，同时能够减少放化疗剂量，通常作为术后放化疗的辅助手段提高肿瘤治疗效果，因而在肿瘤治疗中具有良好的发展和应用前景。
随着基础研究和肿瘤临床研究的深入，人们发现单一治疗手段远非治疗肿瘤的最优策略，对患者需遵循医学的原则进行多学科、多模态综合治疗已形成共识。因此，探索如何改进肿瘤综合治疗方法，是有效控制肿瘤生长、改善患者预后的必要手段。近年来，临床研究表明，热疗与化疗合并治疗有着较好的协同抗癌效应，一则可使疗效成倍提高；二则可使化疗药物的剂量显著降低，大大缓解了患者因化疗带来的副作用和并发症。
随着材料学、生物医学等学科的发展与交叉，功能性生物材料应用于肿瘤综合治疗逐渐成为国内外研究热点。目前，肿瘤多模态治疗多采用纳米载体制剂，采用担载或表面修饰的方式将不同治疗因素(药物、mRNA、SiRNA或其它治疗因素)负载于纳米介质的内部或表面，纳米载体构建成功后，需将该载体分散于适宜的赋形剂内，再藉由静脉注射、动脉灌注或原位植入等方式置入患者体内。但是纳米药物对人体健康和生存环境潜在的负面影响。因此，研发担载药物的新型多功能型介质，对肿瘤治疗具有重要的研究意义和临床应用前景。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提出一种载药液态金属复合物及其制备方法和应用。具体技术方案如下：
一种载药液态金属复合物的制备方法，包括如下步骤：液态金属和表面活性剂进行混合，待变为液态金属小球时停止混合，除去多余表面活性剂；将药物制剂或载药微纳制剂与上述液态金属小球混合，即得载药液态金属复合物。
所述液态金属为镓基合金，镓基合金中含有镓、铟和锡，液态金属小球的颗粒直径为100μm～1mm；所述表面活性剂为PEG、司盘、吐温、卵磷脂或山梨聚糖。
所述液态金属和表面活性剂的体积比为(1-20):(1-2)，所述液态金属和表面活性剂采用搅拌器、振荡器或者涡旋混合器常温混合3～50s。
所述药物制剂或载药微纳制剂中的药物为治疗肿瘤的药物，如紫杉醇、阿霉素、喜树碱；所述药物制剂或载药微纳制剂与液态金属小球采用搅拌器、振荡器或者涡旋混合器常温混合3～30s。
所述载药微纳制剂为载药无机非金属制剂或载药金属氧化物制剂。
所述载药微纳制剂为载药二氧化硅，所述载药二氧化硅的颗粒直径为100nm～1μm，所述载药二氧化硅的载药率为10％-50％，每100μL液态金属中加入载药二氧化硅1～10mg。
所述载药二氧化硅的制备方法为：二氧化硅与药物溶液混合后，若为水溶性药物则离心得到载药二氧化硅，若为油溶性药物则挥发溶剂得到载药二氧化硅。
上述制备方法制备的载药液态金属复合物。
所述载药液态金属复合物在制备磁热疗-化疗联合治疗中的介质的应用。
所述载药液态金属复合物在场强为5～20kA/M，频率为100～500kHz的交变磁场作用下，液态金属涡流产热促进药物释放。
本发明的有益效果为：
(1)本发明以液态金属为赋形剂，利用表面活性剂降低其表面张力，然后与肿瘤治疗药物进行一定比例的混合，药物分布在液态金属球间隙，制备得到载药液态金属复合物。液态金属常温下为液态，具有良好的可注射性、优异的生物相容性、优异的CT成像功能、良好的磁热效应、对生物体无毒害以及对环境无污染；载药液态金属复合物的制备方法简单，可重复。在CT成像指导下，进行原位多点注射载药液态金属复合物，使其均匀分布在肿瘤部位，在一定大小交变磁场作用下，肿瘤受到均匀的热刺激，液态金属涡流产热效应使肿瘤温度保持在43℃-48℃，实现肿瘤的磁热疗；同时热能够刺激肿瘤细胞对药物的敏感性，促进药物释放，在热疗与化疗的共同作用能更有效杀伤肿瘤细胞，实现化疗与磁热疗联合治疗肿瘤。
(2)在CT成像指导下，利用传统注射器就可以完成肿瘤部位原位多点注射，不需要手术，实现微创或者无创治疗癌症的目的。
附图说明
图1为载药液态金属复合物的制备流程图，
图2为载药液态金属复合物在肿瘤部位治疗过程的示意图，
图3为磁热疗-化疗用于肿瘤治疗的实验，
其中，1-表面活性剂，2-液态金属，3-涡旋混合器，4-载药二氧化硅，5-载药液态金属复合物，6-热刺激，7-肿瘤细胞。
具体实施方式
以下实施例便于更好地理解本发明。所述实验试剂如无特殊说明均可通过商业途径获得，所述实验方法如无特殊说明均为常规实验方法。
实施例1：液体金属的毒副作用和生物相容性
1、细胞实验
细胞验证实验按照中华人民共和国国家标准GB/T16886.5(医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验)和国际医疗器械生物学评价标准ISO10993-5相关规定，以小鼠成纤维细胞L929和人乳腺癌细胞MCF-7为研究对象，对液态金属进行体外生物安全性评价。
取液态金属1mL紫外灭菌两天，将200μL液态金属加入5ml EP管，震荡使液态金属黏附在管壁并铺满整个管底，取出多余液态金属，加入RPMI1640基础培养液，使液态金属与液体表面积体积比为3cm2/mL，置于37℃、5％CO2培养箱中24h后，加入10％胎牛血清制备浸提液。L929、MCF-7细胞复苏后，加入含10％胎牛血清的1640培养液，置于37℃、5％CO2培养箱培养。隔天换液，待细胞长满瓶底80％～85％时，进行细胞计数，按1∶3比例传代。选取生长旺盛的L929细胞以5000个/孔接种于96孔板，实验组加入含血清浸提液，对照组加入完全培养基，37℃常规培养，分别在1、2、3天CCK8法测定细胞存活率，计算细胞相对增值率(RGR)，计算各组细胞的RGR并按照标准转化为6级细胞毒性以评定液态金属浸提液的毒级(毒级为0级和I级为合格)。经过计算，液态金属浸提液的毒级为0，表明液态金属几乎没有细胞毒性，液态金属生物相容性优异。
2、体内实验
按照中华人民共和国国家标准GB/T16886.6(医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验)和ISO10993-6的相关规定，选择4～6周SD大鼠为研究对象。
对大鼠脊背偏右位置进行脱毛处理，将紫外灭菌2天的200μL液态金属注射到皮下，局部植入后观察动物炎症反应，伤口部位是否有无红肿、渗血等异常情况，将未注射液态金属的正常SD大鼠作为对照组，分别于1，4，12周对所有动物进行采血并检测血常规和血生化指标，评定液态金属注入后是否引起预期之外的炎症反应，以及对肝肾功能的影响。植入后分别于1、4、12周随机取大鼠处死，取心、肝、脾、肺、肾与皮下组织于10％福尔马林溶液中固定，用石蜡包埋，并进行病理切片机HE染色，评定局部注入的安全性。经过对比，与对照组相比，注射液态金属后大鼠血常规和血生化指标均无明显差异，体内组织均正常无病变，皮下组织切片仍可观察到未降解的液态金属。说明液态金属植入后对动物体无毒性，生物相容性良好。
实施例2：载药液态金属复合物的制备
载药液态金属复合物的制备流程如图1所示，具体包括如下步骤：
(1)制备载药二氧化硅：利用模板法制备二氧化硅，称取0.417g CTAB和4.69g十二胺加入到180mL纯水、300mL无水乙醇与20mL异丙醇的混合溶液中，之后加入0.07mL氨水与15mL正硅酸乙酯，300r/min转速搅拌15min后观察到溶液变浑浊之后再搅拌2h，乙醇洗涤3次后烘干或者冷冻干燥，550K下烧结4h去除模板剂，得到二氧化硅。取20mg二氧化硅加入浓度为2mg/ml的阿霉素溶液，离心收集下层沉淀，得到载药二氧化硅。
(2)将1mL液态金属加入EP管中，再加入200μL表面活性PEG600，使用涡旋混合器常温下混合10s，待液态金属变为金属小球状态时停止混合，除去上层多余表面活性剂。
(3)20mg载药二氧化硅中加入1mL液态金属小球，使用涡旋混合器在常温混合10s，即得载药液态金属复合物，放入另一容器中，密封保存。
实施例3：载药液态金属复合物的制备
(1)与实施例2不同在于，取60mg二氧化硅加入浓度为2mg/ml的紫杉醇溶液，挥发溶剂得到载药二氧化硅；
(2)与实施例2不同在于，表面活性剂为山梨聚糖，1ml液态金属中加入100μL山梨聚糖；
(3)60mg载药二氧化硅中加入1mL液态金属小球，使用涡旋混合器在常温混合30s，即得载药液态金属复合物。
实施例4：载药液态金属复合物的制备
(1)与实施例2不同在于，取100mg二氧化硅加入浓度为2mg/ml的喜树碱溶液，挥发溶剂得到载药二氧化硅；
(2)与实施例2不同在于，表面活性剂为卵磷脂，1ml液态金属中加入500μL卵磷脂，使用振荡器常温下混合50s；
(3)100mg载药二氧化硅中加入1mL液态金属小球，使用振荡器在常温混合30s，即得载药液态金属复合物。
实施例5：载药液态金属复合物的制备
步骤同实施例2，不同之处在本实施例中表面活性剂为司盘80，1ml液态金属中加入1mL表面活性剂司盘80，使用振荡器常温下混合50s。
实施例6：载药液态金属复合物用于肿瘤的磁热疗-化疗
对Balb/c裸鼠腋下注射0.15ml密度为107的人乳腺癌MCF-7细胞，三周后肿瘤体积达到500mm3，实施例2载药液态金属复合物用于该肿瘤治疗，如图2所示。
首先进行体内温度分布模拟实验，对肿瘤部位多点注射液态金属，282kHz10kA/m交变磁场作用于肿瘤部位，同时使用红外热成像仪时刻监控温度变化，CT成像观察液态金属与肿瘤的相对位置，根据液态金属分布情况调整注射剂量与位点，确定位点分布与温度分布的关系，使肿瘤部位温度维持在43℃～48℃，选取最佳注射分布位点。然后，在最佳液态金属的注射剂量和分布位点条件下，将得到的载药液态金属复合物在CT成像指导下原位多点注射到肿瘤部位，282kHZ 10kA/m交变磁场作用于肿瘤部位20min，液态金属在磁场作用下产热，热量促进二氧化硅中阿霉素的释放，在药物与热的作用下，肿瘤细胞被杀伤，实现化疗与磁热疗联合治疗肿瘤。治疗结束后，CT成像确定液态金属分布位置，使用注射器将多余液态金属吸出。
上述肿瘤部位注射载药液态金属复合物实施磁热疗-化疗联合治疗作为热化疗组，同时以肿瘤未处理作为空白对照组，肿瘤部位注射阿霉素作为化疗组，肿瘤部位注射液态金属实施磁热疗作为热疗组。实验结果如图3，在磁热疗与化疗的共同作用能更有效杀伤肿瘤细胞，实现化疗与磁热疗联合治疗肿瘤。

Claims (10)

1.一种载药液态金属复合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：液态金属和表面活性剂进行混合，待变为液态金属小球时停止混合，除去多余表面活性剂；将药物制剂或载药微纳制剂与上述液态金属小球混合，即得载药液态金属复合物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述液态金属为镓基合金，镓基合金中含有镓、铟和锡，液态金属小球的颗粒直径为100μm～1mm；所述表面活性剂为PEG、司盘、吐温、卵磷脂或山梨聚糖。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述液态金属和表面活性剂的体积比为(1-20):(1-2)，所述液态金属和表面活性剂采用搅拌器、振荡器或者涡旋混合器常温混合3～50s。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物制剂或载药微纳制剂中的药物为治疗肿瘤的药物，所述药物制剂或载药微纳制剂与液态金属小球采用搅拌器、振荡器或者涡旋混合器常温混合3～30s。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述载药微纳制剂为载药无机非金属制剂或载药金属氧化物制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述载药微纳制剂为载药二氧化硅，所述载药二氧化硅的颗粒直径为100nm～1μm，所述载药二氧化硅的载药率为10％-50％，每100μL液态金属中加入载药二氧化硅1～10mg。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述载药二氧化硅的制备方法为：二氧化硅与药物溶液混合后，若为水溶性药物则离心得到载药二氧化硅，若为油溶性药物则挥发溶剂得到载药二氧化硅。
8.权利要求1-7任一项所述制备方法制备的载药液态金属复合物。
9.权利要求8所述载药液态金属复合物在制备磁热疗-化疗联合治疗中的介质的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述载药液态金属复合物在场强为5～20kA/M，频率为100～500kHz的交变磁场作用下，液态金属涡流产热促进药物释放。
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