CN108537001A - 一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法 - Google Patents

一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，属于生物医药技术领域。所述方法包括：对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。本发明能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。

Description

一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法。
背景技术
肝癌是世界病发率第五、致死率第三的危害性极大的恶性疾病。和其他主要癌症相比，其发病率和死亡率以3％的速率逐年增加。肝癌的治疗主要包括手术治疗和非手术治疗，外科手术是目前治疗肝癌的首选方法，但因为相关并发性疾病及确诊时间通常较晚等因素，只有不到30％的病人能采用手术切除的治疗方法。因此，肝癌靶向药物的使用就显得尤为重要，然而，目前通过FDA批准的肝癌治疗药物仅有两种：以激酶BRAF，RAF1及血管内皮生长因子(VEGE)受体为靶向的索拉菲尼(Sorafenib)及刚获得批准同样以激酶作为主要靶点的瑞戈非尼(Regorafenib)，同时，研究表明，仅有2％的肝癌晚期患者采用索拉菲尼治疗后达到了43％的疾病控制率，患者生存时间也仅延长了2.8个月左右。因此，肝癌药物治疗目前主要的局限性在于：(1)可用临床药物较少；(2)患者个体差异较大。
蛋白质磷酸化作为最重要的翻译后修饰之一，发挥核心调控作用的激酶是目前癌症治疗的重要靶点，因此，寻找肝癌中起调控作用的重要激酶是目前肝癌治疗相关研究的重点及热点，传统的实验方法耗费较大且周期较长，结合计算机手段进行分析和预测将会大大提高相关研究的速率和准确率，然而，目前的相关分析及预测主要存在两个问题：(1)极少考虑患者个体差异；(2)未提供可供临床治疗的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。
为实现上述目的，本发明提供了一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，所述方法包括：
对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；
去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；
对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；
根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；
根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。
进一步地，所述肝癌样本包括肝癌组织及癌旁组织。
进一步地，所述获得磷酸化位点数据具体包括：通过液相色谱质谱联用分别对肝癌组织及癌旁组织进行蛋白质磷酸化组分析，获得测试数据后，对所述测试数据进行搜库及定量分析，获得磷酸化位点数据。
进一步地，所述磷酸化位点数据包括位点的分布及强度信息。
进一步地，所述搜库及定量分析利用MaxQuant软件进行。
进一步地，所述磷酸化位点数据中的奇异点根据四分法去除，具体包括：将磷酸化位点数据按强度值排序，获得四分位数Q1、Q2、Q3，则四分差：
IQR＝Q3-Q1
高阈值＝Q3+3*IQR
低阈值＝Q1-3*IQR
据此去除阈值之外的奇异点。
进一步地，所述对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息，具体包括：
将归一化处理后的磷酸化位点数据处理成ELM格式，并利用激酶底物关联预测工具iGPS计算注释位点对应的激酶；
获得每个激酶在该磷酸化组中磷酸化底物位点，将各位点归一化后强度相加获得每个激酶的强度以及所有激酶总强度。
进一步地，所述根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶，具体包括：
采用卡方检验分析激酶在肝癌样本及正常肝组织磷酸化组中的强度差异的显著性，采用p<0.05作为判断差异的阈值；
通过阈值后计算每个激酶的活性值E-ratio，若该值大于1则认为激酶在癌组织中显著上调，反之显著下调。
进一步地，所述激酶的活性值E-ratio＝(a/A)/(b/B)；其中，a为肝癌组织中每个激酶的强度，A为肝癌组织中所有激酶总强度，b为正常肝组织中每个激酶的强度，B为正常肝组织中所有激酶总强度。
本申请实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本申请实施例提供的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，包括：对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。该方法从磷酸化出发，着重关注激酶这一重要靶点，基于蛋白质磷酸化组数据进行分析预测，能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。
附图说明
图1是本申请实施例预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法流程图；
图2是本申请实施例预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法示意图；
图3是使用本申请实施例方法预测的Bosutinib药物对细胞凋亡的影响曲线图；
图4是使用本申请实施例方法预测的Calcitriol药物对细胞凋亡的影响曲线图；
图5是使用本申请实施例方法预测的Arsenic trioxide药物对细胞凋亡的影响曲线图；
图6是使用本申请实施例方法预测的Sirolimus药物对细胞凋亡的影响曲线图。
具体实施方式
本申请实施例提供一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，该方法能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。
为实现上述目的，本申请实施例总体思路如下：
本申请提供了一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，所述方法包括：
对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；
去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；
对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；
根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；
根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。
上述技术方案，通过对蛋白质磷酸化组数据进行分析预测，能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。
为了更好的理解上述技术方案，下面通过附图和具体实施例对本申请技术方案做进一步详细说明。
实施例一
本申请实施例提供了一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，如图1和图2所示，包括以下步骤：
步骤S110：对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；
具体而言，通过液相色谱质谱联用(LC-MS)对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得测试数据后，对所述测试数据进行搜库及定量分析，获得磷酸化位点数据。所述磷酸化位点数据包括位点的分布及强度信息。
本实施例中，利用MaxQuant软件对获得的质谱测试数据进行搜库及定量分析。
本实施例中，所述的肝癌样本包括肝癌组织及癌旁组织，需同时对肝癌组织及癌旁组织进行质谱分析。
步骤S120：去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；
由于搜库得到的磷酸化位点信息中包含有强度值异常高或者异常低的奇异点，为了保证数据分析的准确性，需要对奇异点去除。本实施例中，采用四分法去除奇异点，具体包括：将磷酸化位点数据按强度值排序，获得四分位数Q1、Q2、Q3，则四分差：
IQR＝Q3-Q1
高阈值＝Q3+3*IQR
低阈值＝Q1-3*IQR
据此去除阈值之外的奇异点。
随后，采用global centering(GC)归一化方法，将去除奇异点之后的磷酸化位点平均强度值归为1。
步骤S130：对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；
该步骤具体包括：将归一化处理后的磷酸化位点数据处理成ELM格式，并利用激酶底物关联预测工具iGPS计算注释位点对应的激酶；
对结果进行整理，获得每个激酶在该磷酸化组中磷酸化底物位点，将各位点归一化后强度相加获得每个激酶的强度以及所有激酶总强度。
其中，iGPS为已有技术(http://igps.biocuckoo.org/)。
根据上述步骤分别获得肝癌样本中每个激酶的强度a以及所有激酶总强度A。同样，对正常肝组织的磷酸化蛋白质组进行分析，得到每个激酶在正常肝组织磷酸化组的底物位点，计算正常肝组织中每个激酶强度b及激酶总强度B。
步骤S140：根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；
针对每个激酶，采用2×2列联表对每个激酶在肝癌样本及正常肝组织不同磷酸化组中的强度进行统计比较。如表1所示：
表1每个激酶在不同磷酸化组中的底物位点数目
采用卡方检验分析激酶在不同磷酸化组中强度差异的显著性，采用p<0.05作为判断差异的阈值，通过阈值后计算每个激酶的活性值E-ratio，若该值大于1则认为激酶在癌组织中显著上调，反之显著下调。
激酶的活性值E-ratio根据以下公式计算：
E-ratio＝(a/A)/(b/B)
其中，a为肝癌组织中每个激酶的强度，A为肝癌组织中所有激酶总强度，b为正常肝组织中每个激酶的强度，B为正常肝组织中所有激酶总强度。
步骤S150：根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。
这样，根据不同的肝癌样本，找出显著变化的激酶，然后寻找对应的药物，从而得到针对不同肝癌样本的特异性治疗药物，且该药物均为FDA批准药物，可直接用于临床。
实施例二
本实施例利用典型肝癌细胞HepG2验证了实施例一方法的准确性。利用实施例一的方法，细胞经质谱分析共鉴定到9695条磷酸化肽段，经过搜库、去除奇异点及归一化处理，最终获得7200个磷酸化位点，对照样本我们选择已有的癌旁样本，共15355个归一化后磷酸化位点，经过iGPS预测及显著激酶分析，HepG2细胞中共鉴定到5种上调激酶及8种下调激酶，具体激酶及其FDA批准药物如下：
显著上调激酶：
CDK2；FRAP；CDK6；Erk2；CDK4
对应抑制剂：
Bosutinib；Sirolimus；Niclosamide；Temsirolimus；Everolimus；Palbociclib；Ribociclib；Sulindac
显著下调激酶：
AKT1；AMPKa2；CaMK2g；PKCg；PKCa；PKCe；PKCz；PKCd
对应激活剂：
Arsenic trioxide；salsalate；Acetylsalicylic acid；Metformin；Phenformin；Oleic Acid；Calcitriol
随后，针对以上抑制剂及激活剂我们对HepG2细胞进行对应的IC50实验，来探究药物对细胞凋亡的影响，如图3-6所示，经实验证实共4种药物(Bosutinib；Calcitriol；Arsenic trioxide；Sirolimus)在较低浓度下(<10μM)能显著改变细胞凋亡率。
实验结果初步表明，该预测方法能预测多种治疗肝癌的潜在药物，因此具有良好的临床应用前景。
本申请实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：
本申请实施例提供的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，包括：对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。该方法从磷酸化出发，着重关注激酶这一重要靶点，基于蛋白质磷酸化组数据进行分析预测，能够快速准确的找出不同肝癌样本中的特异性药物靶点即显著激酶，从而得到特异性治疗药物。
最后所应说明的是，以上具体实施方式仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照实例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (9)

1.一种预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述方法包括：
对肝癌样本进行蛋白质磷酸化组分析，获得磷酸化位点数据；
去除所述磷酸化位点数据中的奇异点后进行归一化处理；
对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息；
根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶；
根据所述显著变化的激酶在DrugBank数据库寻找对应的FDA批准药物，即显著上调激酶的抑制剂及显著下调激酶的激活剂。
2.如权利要求1所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述肝癌样本包括肝癌组织及癌旁组织。
3.如权利要求1所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述获得磷酸化位点数据具体包括：通过液相色谱质谱联用同时对肝癌组织及癌旁组织进行蛋白质磷酸化组分析，获得测试数据后，对所述测试数据进行搜库及定量分析，获得磷酸化位点数据。
4.如权利要求1或3所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述磷酸化位点数据包括位点的分布及强度信息。
5.如权利要求3所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述搜库及定量分析利用MaxQuant软件进行。
6.如权利要求1或3所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述磷酸化位点数据中的奇异点根据四分法去除，具体包括：将磷酸化位点数据按强度值排序，获得四分位数Q1、Q2、Q3，则四分差：
IQR＝Q3-Q1
高阈值＝Q3+3*IQR
低阈值＝Q1-3*IQR
据此去除阈值之外的奇异点。
7.如权利要求1所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述对归一化处理后的磷酸化位点数据进行分析，获得激酶强度信息，具体包括：
将归一化处理后的磷酸化位点数据处理成ELM格式，并利用激酶底物关联预测工具iGPS计算注释位点对应的激酶；
获得每个激酶在该磷酸化组中磷酸化底物位点，将各位点归一化后强度相加获得每个激酶的强度以及所有激酶总强度。
8.如权利要求7所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述根据所述激酶强度信息计算出在肝癌样本和正常肝组织中显著变化的激酶，具体包括：
采用卡方检验分析激酶在肝癌样本及正常肝组织磷酸化组中的强度差异的显著性，采用p<0.05作为判断差异的阈值；
通过阈值后计算每个激酶的活性值E-ratio，若该值大于1则认为激酶在癌组织中显著上调，反之显著下调。
9.如权利要求8所述的预测用于治疗肝癌的特异性治疗药物的方法，其特征在于，所述激酶的活性值E-ratio＝(a/A)/(b/B)；其中，a为肝癌组织中每个激酶的强度，A为肝癌组织中所有激酶总强度，b为正常肝组织中每个激酶的强度，B为正常肝组织中所有激酶总强度。
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