CN108535488A - 利用含载脂蛋白e的高密度脂蛋白的值对冠心病发病风险的评价方法 - Google Patents
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Abstract
提供利用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的值对冠心病发病风险的评价方法。[解决手段]提供判断被检测个体冠心病发病风险的方法，其包括测定由被检测个体中采集的被检测个体的试验样品中的(i)含载脂蛋白E(ApoE)的高密度脂蛋白(HDL)的值、(ii)含ApoE的HDL相对于HDL的比率、(iii)小而密低密度脂蛋白(Small Dense LDL)相对于含ApoE的HDL的比率、(iv)含ApoE的HDL相对于高密度脂蛋白2亚型(HDL2)的比率、(v)含ApoE的HDL相对于高密度脂蛋白3亚型(HDL3)的比率中至少一项，被检测个体的试验样品中含ApoE的HDL减少、含ApoE的HDL相对于HDL的比率的减少、Small Dense LDL相对于含ApoE的HDL的比率的增加、含ApoE的HDL相对于HDL2的比率的减少、或者含ApoE的HDL相对于HDL3的比率的减少，可作为判断前述被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
Description
技术领域
本发明涉及冠心病发病风险的评价方法。
背景技术
已知，高密度脂蛋白(HDL)从包含动脉壁的各组织中接受胆固醇，所以与去除蓄积于细胞内的胆固醇的作用相关，表现出抗动脉粥样硬化作用，因此是以冠心病(CoronaryHeart Disease，以下称为“CHD”)为代表的各种动脉粥样硬化性心血管疾病发生危险的保护因子，其血中水平成为预测个体将来发生CHD风险的有用的指标。
高密度脂蛋白是被称为载脂蛋白的蛋白质与磷脂、胆固醇、中性脂肪这样的脂质成分组成的复合物。根据作为其成分之一的载脂蛋白E(ApoE)的含量比率的差异可将高密度脂蛋白分为含载脂蛋白E的高密度脂蛋白和缺乏载脂蛋白E的高密度脂蛋白等2种亚型。含载脂蛋白E的高密度脂蛋白夺取胆固醇的能力强、同时具有抗血小板作用，在高密度脂蛋白中作为抗动脉粥样硬化作用强的脂蛋白亚型而备受注目。然而，在过去的研究证据中，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白可预测个体将来发生CHD风险的证据还没有确立。
另外，高密度脂蛋白是一类密度为1.063～1.210g/ml的脂蛋白，可根据密度进一步分类成密度为1.063～1.125g/ml的高密度脂蛋白2亚型和密度为1.125～1.210g/ml的高密度脂蛋白3亚型。已知高密度脂蛋白2亚型和高密度脂蛋白3亚型表现出不同的功能，高密度脂蛋白2亚型在高密度脂蛋白中也作为抗动脉粥样硬化作用强的脂蛋白亚型而备受关注。
已知，低密度脂蛋白(LDL)是血液中携带胆固醇，由肝脏向外周组织运输胆固醇的主要载体，是CHD的主要危险因素之一。LDL中，颗粒直径小且比LDL平均比重高的一类低密度脂蛋白(以下称为“小而密低密度脂蛋白”，Small Dense LDL)比通常的LDL更能引起动脉粥样硬化。已知，小而密低密度脂蛋白中胆固醇(以下称为“小而密低密度脂蛋白-C”，SmallDense LDL-C)是CHD发病风险的标志物，小而密低密度脂蛋白-C水平增高的情况下，个体将来发生CHD风险(风险比)增加2-3倍。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014；34,1069-1077
非专利文献2：Arterioscler Thromb Vasc Biol.2014；34,196-201
发明内容
发明要解决的问题
本发明目的在于提供被检测个体将来发生冠心病(CHD)危险性的评价方法。
用于解决问题的方案
本发明人等进行了深入研究的结果发现，单独使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值的情况下；或者，将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值除以高密度脂蛋白值、高密度脂蛋白2亚型值、高密度脂蛋白3亚型值等表现抗动脉粥样硬化作用的标志物而算出比值的情况下；或者，将表现出致动脉粥样硬化作用的小而密低密度脂蛋白值除以含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值而算出比值的情况下，通过将该比值作为指标而使用，与使用单独的标志物作为指标相比，能够以高的概率预测个体将来发生CHD的风险。
另外，本发明人等发现，单独使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值，或者使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值与高密度脂蛋白值或高密度脂蛋白2亚型值或高密度脂蛋白3亚型值的比值，或者使用小而密低密度脂蛋白值与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值的比值，由此能够判断用于预防个体将来发生CHD风险的干预开始。
本发明中，为了测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值、高密度脂蛋白值、小而密低密度脂蛋白值、高密度脂蛋白2亚型值、高密度脂蛋白3亚型值，分别求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、高密度脂蛋白2亚型、高密度脂蛋白3亚型中的胆固醇值或中性脂肪值或磷脂值或者颗粒数或脂蛋白颗粒质量即可。
本发明人等，将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值作为反映含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值的指标之一进行研究发现，单独使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值的情况下，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值减少时，个体将来发生CHD的风险有上升的倾向。换言之，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值即含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值增加时，个体将来发生CHD的风险有减少的倾向。
另一方面，对于高密度脂蛋白-C，也得到与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C类似倾向的结果(后述的参考例1、图6)。然而，研究发现含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C有非常高的相关性(后述的参考例2、图7)。由此，将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白-C分别单独来看时，这些标志物表现出类似的作用，临床应用价值没有大的差别。
然而，本发明人等将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值除以高密度脂蛋白-C值求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率的情况下，发现该比率减少时，显示出个体将来发生CHD风险的风险比与单独使用它们任意一项的情况相比有明显地增加。即，后述的参考例2中含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C的相关分析中的微小差异对预测个体将来发生CHD风险是至关重要的，相比于单独使用高密度脂蛋白-C等现有已知标志物，通过单独使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值或者使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率(即ApoE-containing HDL/HDL比率)，能够以非常高的概率预测CHD发病风险。
同样地，将小而密低密度脂蛋白-C值除以含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值而求出小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率(即Small Dense LDL/ApoE-containing HDL比率)时，与单独使用小而密低密度脂蛋白-C值相比，能够以非常高的概率预测CHD发病风险。
另外，将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值除以高密度脂蛋白2亚型-C值或高密度脂蛋白3亚型-C值求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2亚型-C的比率(即ApoE-containing HDL/HDL2比率)、或者求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3亚型-C的比率(即ApoE-containing HDL/HDL3比率)的情况下，与单独使用这些标志物相比，能够以非常高的概率预测CHD发病风险。
需要说明的是，本说明书中，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、高密度脂蛋白2亚型、高密度脂蛋白3亚型、小而密低密度脂蛋白分别表示含载脂蛋白E的高密度脂蛋白值、高密度脂蛋白值、高密度脂蛋白2亚型值、高密度脂蛋白3亚型值、小而密低密度脂蛋白值；含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白2亚型-C、高密度脂蛋白3亚型-C、小而密低密度脂蛋白-C分别表示含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值、高密度脂蛋白-C值、高密度脂蛋白2亚型-C值、高密度脂蛋白3亚型-C值、小而密低密度脂蛋白-C值。前述胆固醇(-C)，对于中性脂肪(-TG)、磷脂(-PL)的标记同样也有表示各自值的情况。
由上述的见解，至此完成本发明。
本发明具体而言，提供以下的方法和试剂盒。
[1]一种用于判断冠心病发病风险的方法，其包括测定由被检测个体中采集的被检测个体的试验样品中的
(i)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白(ApoE-containing HDL)的值、
(ii)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白(HDL)的比率、
(iii)小而密低密度脂蛋白(Small dense LDL)相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率、
(iv)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白2亚型(HDL2)的比率、
(v)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白3亚型(HDL3)的比率
的至少一项，
被检测个体的试验样品中含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的减少、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白的比率的减少、
小而密低密度脂蛋白相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率的增加、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白2亚型的比率的减少、或者
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白3亚型的比率的减少
可作为判断前述被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
[2]根据[1]的方法，其特征在于，前述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的定量通过测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇(含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C，ApoE-containing HDL-C)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中中性脂肪(含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-TG，ApoE-containing HDL-TG)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中磷脂(含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-PL，ApoE-containing HDL-PL)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白颗粒数(含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-N，ApoE-containing HDL-N)、或者含载脂蛋白E的高密度脂蛋白颗粒质量来进行。
[3]根据[1]所述的方法，其中，前述高密度脂蛋白的定量通过测定高密度脂蛋白中胆固醇(HDL-C)或高密度脂蛋白中中性脂肪(HDL-TG)或高密度脂蛋白中磷脂(HDL-PL)或高密度脂蛋白颗粒数(HDL-N)、或者高密度脂蛋白颗粒质量来进行。
[4]根据[1]所述的方法，其中，前述小而密低密度脂蛋白的定量通过测定小而密低密度脂蛋白中胆固醇(Small Dense LDL-C)或小而密低密度脂蛋白中中性脂肪(SmallDense LDL-TG)或小而密低密度脂蛋白中磷脂(Small Dense LDL-PL)或小而密低密度脂蛋白颗粒数(Small Dense LDL-N)、或者小而密低密度脂蛋白颗粒质量来进行。
[5]根据[1]所述的方法，其中，前述高密度脂蛋白2亚型的定量通过测定高密度脂蛋白2亚型中胆固醇(HDL2-C))或高密度脂蛋白2亚型中中性脂肪(HDL2-TG)或高密度脂蛋白2亚型中磷脂(HDL2-PL)或高密度脂蛋白2亚型颗粒数(HDL2-N)、或者高密度脂蛋白2亚型颗粒质量来进行。
[6]根据[1]所述的方法，其中，前述高密度脂蛋白3亚型的定量通过测定高密度脂蛋白3亚型中胆固醇(HDL3-C)或高密度脂蛋白3亚型中中性脂肪(HDL3-TG)或高密度脂蛋白3亚型中磷脂(HDL3-PL)或高密度脂蛋白3亚型颗粒数(HDL3-N)、或者高密度脂蛋白3亚型颗粒质量来进行。
[7]根据[1]～[3]所述的方法，其中，前述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白中胆固醇的比率小于10.0％时，判断被检测个体将来发生冠心病的风险增加。
[8]根据[1]，[2]，[4]所述的方法，其中，前述小而密低密度脂蛋白胆固醇值与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇的比率为4.7％以上时，判断被检测个体将来发生冠心病的风险增加。
[9]根据[1]，[2]，[5]所述的方法，其中，前述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白2亚型中胆固醇的比率小于14.1％时，判断被检测个体将来发生冠心病的风险增加。
[10]根据[1]，[2]，[6]所述的方法，其中，前述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白3亚型中胆固醇的比率小于18.8％时，判断被检测个体将来发生冠心病的风险增加。
[11]一种用于判断被检测个体冠心病发病风险的测定用试剂盒，其中包括含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇、高密度脂蛋白中胆固醇、小而密低密度脂蛋白中胆固醇、高密度脂蛋白2亚型中胆固醇、高密度脂蛋白3亚型中胆固醇的测定用试剂。
发明的效果
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值、或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C相对于高密度脂蛋白-C的比率、或小而密低密度脂蛋白-C相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率、或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C相对于高密度脂蛋白2亚型-C的比率、或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C相对于高密度脂蛋白3亚型-C的比率与个体CHD发病风险极大地相关，通过以这些值或比作为指标使用、按照本发明的方法判断个体将来发生CHD的危险性，能够提供合适的干预措施。
附图说明
图1是表示实施例1中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值与CHD发病风险相关性的图。
图2是表示实施例2中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C比率与CHD发病风险的相关性的图。
图3是实施例3中的小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C比率与CHD发病风险相关性的图。
图4是表示实施例4中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2亚型-C比率与CHD发病风险的相关性的图。
图5是表示实施例5中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3亚型-C比率与CHD发病风险的相关性的图。
图6是表示参考例1中的高密度脂蛋白-C值与CHD发病风险的相关性的图。
图7是表示参考例2中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值与高密度脂蛋白-C值的相关性的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。
本发明是判断冠心病发病风险的方法。冠心病(CHD)是指由于冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏疾病，也称为冠状动脉粥样硬化性疾病，包括冠状动脉疾病(Coronary Aertery Disease：CAD)、心肌梗死、心绞痛等。通过本发明的方法，能够判断和评价CAD、心肌梗死、心绞痛等心血管事件发病的风险。另外，本发明的方法是取得用于判断冠心病发病风险的辅助数据的方法。
本发明中，为了进行含载脂蛋白E的高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、高密度脂蛋白2亚型、高密度脂蛋白3亚型的测定，分别求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白、高密度脂蛋白、小而密低密度脂蛋白、高密度脂蛋白2亚型、高密度脂蛋白3亚型中的胆固醇值或中性脂肪值或磷脂值或颗粒数或脂蛋白颗粒质量即可。这些数值反映了被检测个体的脂蛋白浓度。
本发明的方法中，使用
(i)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的值、
(ii)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白的比率、
(iii)小而密低密度脂蛋白相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率、
(iv)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白2亚型的比率、
(v)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白3亚型的比率
的至少一项作为判断CHD发病风险等的指标。因此，需要测定由被检测个体采集的被检测个体的试验样品中的脂蛋白中的胆固醇值或中性脂肪值或磷脂值或颗粒数或脂蛋白颗粒质量。本发明的方法中使用的被检测个体的试验样品是血液、血清或血浆。此外，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C相对于高密度脂蛋白-C的比率，称为被检测个体的试验样品中含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C浓度相对于高密度脂蛋白-C浓度的比率。
作为含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的测定法，可以优选使用：使用能够测定总高密度脂蛋白(其中包括含载脂蛋白E的高密度脂蛋白)的13％聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)沉淀法与测定缺乏载脂蛋白E的高密度脂蛋白的硫酸葡聚糖-磷钨酸钠-镁(dextran sulfate-sudium phosphotungstate-Mg，PT-DS-Mg)的方法。通过两种沉淀法分离高密度脂蛋白颗粒后，对胆固醇或中性脂肪或磷脂进行定量，求出其差，从而能够测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-TG或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-PL。另外，通过两种沉淀法分离总高密度脂蛋白与缺乏载脂蛋白E的高密度脂蛋白后，使用核磁共振(Nuclear Magnetic Resonance，NMR)法可测量各自的颗粒数，求出其差，从而能够测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-N。另外，利用13％PEG沉淀法进行分离之后，使用抗载脂蛋白E抗体测定由抗原抗体反应产生的浊度，从而能够测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白颗粒质量。此外，有能够全自动地测定被检测个体的试验样品中含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的方法，可以优选使用。含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的全自动测定方法可以参照日本专利第5813284号公报、日本特开2013-215169号公报等的记载。
作为高密度脂蛋白的测定法，有如下方法：利用超速离心分离高密度脂蛋白，对分离后的胆固醇、中性脂肪、磷脂进行定量；或者，将磷钨酸－镁、葡萄聚糖硫酸－镁、肝素－钙作为沉淀剂使高密度脂蛋白以外的脂蛋白聚集沉淀，对上清中的胆固醇、中性脂肪、磷脂进行定量。通过这些方法，能够测定高密度脂蛋白-C或高密度脂蛋白-TG或高密度脂蛋白-PL。另外，使用NMR法可测定高密度脂蛋白-N。另外，使用抗载脂蛋白A1抗体测定由抗原抗体反应产生的浊度，从而测定高密度脂蛋白颗粒质量。此外，有不用进行分离操作而利用全自动方法对高密度脂蛋白-C进行定量的方法，可以优选使用。高密度脂蛋白-C的全自动测定方法可以参照日本特开平7-301636号公报、日本特开平8-131197号公报、日本特开平8-201393号公报、WO98/26090等的记载。
作为小而密低密度脂蛋白的测定法，有超速离心法、电泳法、高效液相色谱等方法。超速离心法中，利用密度差分离小而密低密度脂蛋白，对分离后的胆固醇、中性脂肪、磷脂进行定量，从而定量小而密低密度脂蛋白-C、小而密低密度脂蛋白-TG、小而密低密度脂蛋白-PL。超速离心分离后，使用抗载脂蛋白B抗体测定由抗原抗体反应产生的浊度，从而能够测定小而密低密度脂蛋白的颗粒质量。另外，使用NMR法可以测定小而密低密度脂蛋白-N。利用超速离心法进行的小而密低密度脂蛋白的测定可以参照《Atherosclerosis》1993；98,33-49、《Atherosclerosis》1994；106,241-253等的记载。使用聚丙烯酰胺凝胶电泳法可以测定低密度脂蛋白的迁移率、颗粒直径，进而，在琼脂糖电泳中对泳动后的凝胶进行脂质染色，对该染色图进行计算机解析，从而对脂蛋白进行定量。利用电泳法进行的小而密低密度脂蛋白的测定可以参照JAMA,1998；260,1917-1921、日本特开2000-356641号公报等的记载。
另外，小而密低密度脂蛋白的定量法，有几种简便的方法，可以优选使用。具体方法可以参照临床病理,2004；25,406-413、日本专利4476814号公报、日本专利第8030081号公报、日本专利第8440419号公报等的记载。
作为高密度脂蛋白3亚型的测定法，有超速离心法、电泳法、高效液相色谱等方法。超速离心法中，利用密度差将密度为1.125＜d＜1.210的高密度脂蛋白3亚型分离，通过对上清中的胆固醇、中性脂肪、磷脂进行定量来测定高密度脂蛋白3-C或高密度脂蛋白3-TG或高密度脂蛋白3-PL。对于分离后的高密度脂蛋白3亚型可使用抗载脂蛋白A1抗体测定由抗原抗体反应产生的浊度，从而能够测定高密度脂蛋白3亚型的颗粒质量。另外，使用NMR法可以测定高密度脂蛋白3-N。此外，有能够全自动地对被检测个体的试验样品中的高密度脂蛋白3-C进行测定的方法，可以优选使用。全自动测定高密度脂蛋白3-C的方法可以参照Clinica Chimica Acta,2014；427,86-93、日本专利5969978号公报等的记载。
作为高密度脂蛋白2亚型的测定法，有超速离心法、电泳法、高效液相色谱等方法。超速离心法中，利用密度差将密度为1.063＜d＜1.125的高密度脂蛋白2亚型分离，通过对上清中的胆固醇、中性脂肪、磷脂进行定量来测定高密度脂蛋白2-C或高密度脂蛋白2-TG或高密度脂蛋白2-PL。对于分离后的高密度脂蛋白2亚型可以使用抗载脂蛋白A1抗体测定由抗原抗体反应产生的浊度，从而能够测定高密度脂蛋白2亚型的颗粒质量。另外，使用NMR法可以测定高密度脂蛋白2-N。此外，有能够全自动地对被检测个体的试验样品中的高密度脂蛋白2-C进行测定的方法，可以优选使用。全自动测定高密度脂蛋白2-C的方法可以参照WO2012118017等的记载。另外，通过上述高密度脂蛋白测定法得到的值减去通过高密度脂蛋白3亚型测定法得到的值，能够计算出高密度脂蛋白2亚型的值。
本发明的方法是用于判断冠心病即CHD发病风险的方法，因此也能够通过该方法判断或预测CHD定义中所包括的冠状动脉疾病(Coronary Aertery Disease：CAD)、心肌梗死、心绞痛等心血管事件的危险性。利用本发明的方法能够判断出个体将来发生CHD风险概率的程度，如低、中等程度或高程度。另外，通过将测定值与心肌梗死、心绞痛等心脏事件发生的频率相关联，也能够以数值表示概率。另外，也能够判断或检测实际上发生心肌梗死、不稳定心绞痛等心血管事件的被检测者。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白单独的值比健康者减少的情况下、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白的比率比健康者减少的情况下
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白2亚型的比率比健康者减少的情况下、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白3亚型的比率比健康者减少的情况下、或者
小而密低密度脂蛋白/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率比健康者增加的情况下，可以判断个体将来发生冠心病即CHD的概率高。
换言之，
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白单独的值比健康者增加的情况下，
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白的比率比健康者增加的情况下，
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白2亚型的比率比健康者增加的情况下、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白/高密度脂蛋白3亚型的比率比健康者增加的情况下、或者
小而密低密度脂蛋白/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率比健康者减少的情况下，可以判断个体将来发生CHD的概率低。
例如，以健康者的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率为10.0％以上的情况作为基准、发生CHD的风险设为1的情况下，随着含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率变低为9.3-9.9％、8.6-9.2％、低于8.6％，CHD风险分别上升至3.26倍、3.76倍、3.89倍，可以判断为个体将来CHD发病的危险性高。
在此基础上，可以将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率设定为特定的基准值。例如，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率低于10.0％的情况下，判断为个体将来CHD发病风险高。这样判断的情况下，可以通过运动疗法、饮食疗法、药物疗法预防这些疾病。
同样地，小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率比健康者增加的情况下，也可以判断个体将来发生CHD的概率高。例如，将健康者的小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率小于4.7％的情况作为基准、将CHD风险设为1的情况下，随着小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率变高为4.7-8.6％、8.7-12.6％、12.7％以上，CHD发病风险分别上升至3.57倍、3.89倍、4.10倍，可以判断个体将来CHD发病的危险性高。另外，也可以将小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率设定为特定的基准值。例如，小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率增加至4.7％以上的情况下，判断为个体将来发生CHD的风险高。这样判断的情况下，可以通过上述措施来预防这些疾病的发生。
单独使用含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值的情况下，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值比健康者减少的情况下，也可以判断为个体将来发生CHD的概率高。
需要说明的是，上述记载中，与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的定量值、含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C的比率、或小而密低密度脂蛋白-C与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率、或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白2-C的比率、或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白3-C的比率相关的数值是一例，不限定于上述值。
实施例
以下，基于实施例对本发明进一步详细地进行说明，但本发明并不仅限定于这些实施例。
[实施例1]
使用中国多省市心血管病危险因素队列研究储存的检测样品，评价含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与冠心病(CHD)发病风险的相关性。具体而言，在基线采血时，以CHD没有发病的5417例作为对象，测定上述项目。然后，根据对队列研究的被检者追踪6.45年的结果，调查期间的CHD发病，验证与测定项目的相关性。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的测定使用如下方法：第1步，将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白以外的脂蛋白中胆固醇用胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、过氧化氢酶消去；第2步，使用胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、过氧化物酶测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C(日本特开2013-215169号公报)。
将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值分为如下四组：小于5mg/dL(女性)或者小于4mg/dL(男性)、5.0-5.9mg/dL(女性)或者4.0-4.9mg/dL(男性)、6.0-6.9mg/dL(女性)或者5.0-5.9mg/dL(男性)、7mg/dL以上(女性)或者6mg/dL以上(男性)，使用Cox比例回归模型(COX proportional regression model)，比较相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C为7mg/dL以上(女性)或6mg/dL以上(男性)组(即对照组)的各组的风险比。
将结果示于图1。
如图1所示，随着含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值变小，风险比上升，可以认为CHD发病的风险增加。另外，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C小于5mg/dL(女性)或小于4mg/dL(男性)的组相对于对照组，CHD发病的风险显著增加。以上结果表明：可以通过求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值来判断将来CHD发病风险的程度；含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C值5mg/dL(女性)或者4mg/dL(男性)作为CHD发病风险的边界值是有效的。
[实施例2]
使用与实施例1同样的队列研究检测样品，对含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C的比率与CHD发病风险的相关性进行分析。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的测定使用与实施例1同样的方法，高密度脂蛋白-C的测定使用HDL-EX“Seiken”(DENKA SEIKEN Co.,Ltd.制)。
将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C的比率分为以下四组：小于8.6％、8.6-9.2％、9.3-9.9％、10.0％以上，使用Cox比例回归模型，比较相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C为10.0％以上组的各组的风险比。
将结果示于图2。
如图2所示，随着含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率变小，风险比上升，CHD发病的风险增加。另外，相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C为10.0％以上组，其他组中CHD发病的风险显著增加。以上结果表明，可以通过求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率来判断个体将来CHD发病风险的程度；含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C的比率10.0％作为CHD发病风险的边界值是有效的。
[实施例3]
使用与实施例1同样的队列研究检测样品，对小而密低密度脂蛋白-C与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率与CHD发病风险的相关性进行分析。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的测定使用与实施例1同样的方法，小而密低密度脂蛋白-C测定使用Small Dense LDL-EX“Seiken”(DENKA SEIKEN Co.,Ltd.制)。
将小而密低密度脂蛋白-C与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率分为以下四组：小于4.7％、4.7-8.6％、8.7-12.6％、12.7％以上，使用Cox比例回归模型，比较相对于小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C小于4.7％组的各组的风险比。
将结果示于图3。
如图3所示，随着小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率变大，风险比上升，CHD发病的风险增加。另外，相对于小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C小于4.7％组，其他组中CHD发病的风险显著增加。以上结果表明：可以通过求出小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率来判断个体将来CHD发病风险的程度；小而密低密度脂蛋白-C/含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的比率4.7％作为CHD发病风险的边界值是有效的。
[实施例4]
使用与实施例1同样的队列研究检测样品，对含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白2-C的比率与CHD发病风险的相关性进行分析。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C的测定使用与实施例1同样的方法。高密度脂蛋白2-C测定通过由高密度脂蛋白-C减去高密度脂蛋白3-C来求出。高密度脂蛋白-C使用与实施例1同样的方法；高密度脂蛋白3-C使用如下方法：第1步，将高密度脂蛋白以外的脂蛋白中胆固醇用胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、过氧化氢酶消去；第2步，从残留的高密度脂蛋白中使用胆固醇酯酶、胆固醇氧化酶、过氧化物酶只对高密度脂蛋白3-C进行测定(记载于专利或文献)。
将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白2-C的比率分为以下四组：小于14.1％、14.1-15.9％、16.0-17.9％、18.0％以上；使用Cox比例回归模型，比较相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2-C为18.0％以上组(即对照组)的各组的风险比。
将结果示于图4。
如图4所示，随着含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2-C的比率变小，风险比上升，CHD发病的风险增加。另外，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C小于14.1％组相对于对照组，CHD发病的风险显著增加。以上结果表明，可以通过求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2-C的比率来判断个体将来CHD发病风险的程度；含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白2-C的比率14.1％作为CHD发病风险的边界值是有效的。
[实施例5]
使用与实施例1同样的队列研究检测样品，对含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白3-C的比率与CHD发病风险的相关性进行分析。
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C、高密度脂蛋白3-C的测定分别使用与实施例1、实施例4同样的方法。
将含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白3-C的比率分为以下四组：小于18.8％、18.8-20.8％、20.9-22.9％、23.0％以上，使用Cox比例回归模型，比较相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3-C为23.0％以上组(即对照组)的各组的风险比。
将结果示于图5。
如图5所示，随着含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3-C的比率变小，风险比上升，CHD发病的风险增加。另外，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白-C小于18.8％组相对于对照组，CHD发病的风险显著增加。以上结果表明，可以通过求出含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3-C的比率来判断个体将来CHD发病风险的程度；含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C/高密度脂蛋白3-C的比率18.8％作为CHD发病风险的边界值是有效的。
[参考例1]
使用与实施例1同样的检测样品，调查单独使用高密度脂蛋白-C与将来发生CHD风险的相关性。将结果示于图6。如图6所示，高密度脂蛋白-C与CHD发病风险的相关性，与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C有类似的倾向。
[参考例2]
分析含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C测定值的相关性。将结果示于图7。如图7所示，含载脂蛋白E的高密度脂蛋白-C与高密度脂蛋白-C有非常高的相关性。
产业上的可利用性
通过本发明的方法，能够判断被检测个体将来发生冠心病的风险。
Claims (11)
1.一种用于判断冠心病发病风险的评价方法，其包括测定由被检测个体中采集的被检测个体的试验样品中的
(i)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的值、
(ii)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白的比率、
(iii)小而密低密度脂蛋白相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率、
(iv)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白2亚型的比率、
(v)含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白3亚型的比率
的至少一项，
被检测个体的试验样品中的含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的减少、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白的比率的减少、
小而密低密度脂蛋白相对于含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的比率的增加、
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白2亚型的比率的减少、或者
含载脂蛋白E的高密度脂蛋白相对于高密度脂蛋白3亚型的比率的减少
用于判断前述被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白的定量通过测定含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇(ApoE-containing HDL-C)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中中性脂肪(ApoE-containing HDL-TG)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中磷脂(ApoE-containing HDL-PL)或含载脂蛋白E的高密度脂蛋白颗粒数(ApoE-containingHDL-N)、或者含载脂蛋白E的高密度脂蛋白颗粒质量来进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述高密度脂蛋白的定量通过测定高密度脂蛋白中胆固醇(HDL-C)或高密度脂蛋白中中性脂肪(HDL-TG)或高密度脂蛋白中磷脂(HDL-PL)或高密度脂蛋白颗粒数(HDL-N)或者高密度脂蛋白颗粒质量来进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述小而密低密度脂蛋白的定量通过测定小而密低密度脂蛋白中胆固醇(Small Dense LDL-C)或小而密低密度脂蛋白中中性脂肪(SmallDense LDL-TG)或小而密低密度脂蛋白中磷脂(Small Dense LDL-PL)或小而密低密度脂蛋白颗粒数(Small Dense LDL-N)、或者小而密低密度脂蛋白颗粒质量来进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述高密度脂蛋白2亚型的定量通过测定高密度脂蛋白2亚型中胆固醇(HDL2-C)或高密度脂蛋白2亚型中中性脂肪(HDL2-TG)或高密度脂蛋白2亚型中磷脂(HDL2-PL)或高密度脂蛋白2亚型颗粒数(HDL2-N)、或者高密度脂蛋白2亚型颗粒质量来进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述高密度脂蛋白3亚型的定量通过测定高密度脂蛋白3亚型中胆固醇(HDL3-C)或高密度脂蛋白3亚型中中性脂肪(HDL3-TG)或高密度脂蛋白3亚型中磷脂(HDL3-PL)或高密度脂蛋白3亚型颗粒数(HDL3-N)、或者高密度脂蛋白3亚型颗粒质量来进行。
7.根据权利要求1～3所述的方法，其中，所述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白中胆固醇的比率小于10.0％时，作为判断被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
8.根据权利要求1，2，4所述的方法，其中，所述小而密低密度脂蛋白胆固醇与含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇的比率为4.7％以上时，作为判断被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
9.根据权利要求1，2，5所述的方法，其中，所述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白2亚型中胆固醇的比率小于14.1％时，作为判断被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
10.根据权利要求1，2，6所述的方法，其中，所述含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中胆固醇与高密度脂蛋白3亚型中胆固醇的比率小于18.8％时，作为判断被检测个体将来发生冠心病风险的评价方法。
11.一种用于判断被检测个体冠心病发病风险的测定用试剂盒，其中包括含载脂蛋白E的高密度脂蛋白中的胆固醇、高密度脂蛋白中胆固醇、小而密低密度脂蛋白中胆固醇、高密度脂蛋白2亚型中胆固醇、高密度脂蛋白3亚型中胆固醇的测定用试剂。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
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Cited By (3)
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