CN108514567A - 刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途 - Google Patents

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CN108514567A CN201810644812.8A CN201810644812A CN108514567A CN 108514567 A CN108514567 A CN 108514567A CN 201810644812 A CN201810644812 A CN 201810644812A CN 108514567 A CN108514567 A CN 108514567A
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周广红
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Abstract

本发明提供了一种刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途，属于药物领域。发明人研究发现，刺五加提取物能够有效预防或治疗由阿霉素导致的心脏毒性，能够增加心肌功能、改善心脏构型及心脏重塑，减轻心肌组织超微结构和病理改变，抑制受损心肌细胞的凋亡、减轻心肌细胞的氧化及炎症损伤，提示其能够用于制备预防或治疗心脏毒性的药物，从而保护心肌细胞，避免阿霉素的副作用，应用前景广阔。

Description

刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途
技术领域
本发明涉及药物领域，具体而言，涉及一种刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途。
背景技术
阿霉素(多柔比星,Doxrubicin)属于蒽环类药物,是目前临床常用的癌症化疗药物，广泛应用于临床各种实体瘤及血液系统恶性肿瘤的治疗。然而阿霉素对心肌组织具有较高亲和力，具有严重的心脏毒性作用，主要表现为用药早期出现心肌炎、心肌病、心率增快、各种心律失常，晚期出现剂量依赖性慢性心衰CHF与ST段改变，其病死率可达30-50％，因而其临床应用受到严重限制。
阿霉素致心肌损伤的确切机制相对复杂,近期研究认为,氧化应激、线粒体损伤、钙超载和细胞遗传毒性是阿霉素造成心肌损伤的主要机制。自由基的生成引起膜脂质过氧化，可损害心肌细胞膜的完整性，心肌细胞膜通透性的增加或者破裂，心肌酶可不同程度地释放到血清中，各种酶的释放可加重心肌损伤，从而形成“损伤-酶释放-再损伤”恶性循环。心脏损害的发生率及程度与其在体内的蓄积量有直接关系，具有时间累积效应。
鉴于此，特提出本申请。
发明内容
本发明的目的在于提供一种刺五加提取物的新用途，发明人研究发现，刺五加提取物能够有效预防或治疗由阿霉素导致的心脏毒性，应用前景广阔。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途。
刺五加提取物在制备预防或治疗由阿霉素导致的心脏毒性的药物中的用途。
刺五加提取物在制备治疗由阿霉素导致的心肌损伤的药物中的用途。
刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌细胞凋亡的抑制剂中的用途。
刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌氧化损伤的药物中的用途。
刺五加提取物在制备心肌损伤后氧化应激因子的调节剂中的用途，上述氧化应激因子包括过氧化脂质、丙二醛、超氧化物歧化酶。
刺五加提取物在制备心肌损伤后血清心肌酶的抑制剂中的用途。
刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌炎症损伤的药物中的用途。
刺五加提取物在制备心肌损伤后炎症因子的抑制剂中的用途。
进一步地，在本发明较佳的实施例中，上述炎症因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
发明人研究发现，刺五加提取物能够有效预防或治疗由阿霉素导致的心脏毒性，能够增加心肌功能、改善心脏构型及心脏重塑，减轻心肌组织超微结构和病理改变，抑制受损心肌细胞的凋亡、减轻心肌细胞的氧化及炎症损伤，提示其能够用于制备预防或治疗心脏毒性的药物，从而保护心肌细胞，避免阿霉素的副作用，应用前景广阔。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌组织病变影响(HE×200)；其中，A假手术、B模型对照、C参芪扶正注射液25ml/kg、D刺五加注射液50mg/kg、E刺五加注射液100mg/kg、F刺五加注射液200mg/kg。
图2为刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌凋亡影响(×200)；其中，A假手术、B模型对照、C参芪扶正注射液25ml/kg、D刺五加注射液50mg/kg、E刺五加注射液100mg/kg、F刺五加注射液200mg/kg。
图3为刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌超微结构影响(×2.0k,Bar＝2μm)；其中，A假手术、B模型对照、C参芪扶正注射液25ml/kg、D刺五加注射液50mg/kg、E刺五加注射液100mg/kg、F刺五加注射液200mg/kg。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例
下面结合动物试验对本发明提出的刺五加提取物的新用途进行说明：
一、试验材料
1.1药品与试剂
1.1.1受试药
刺五加提取物为刺五加注射液，其由哈尔滨珍宝制药有限公司生产，规格为20ml/支。临用前用生理盐水溶液配置至所需浓度供静脉给药用。
1.1.2阳性对照药
参芪扶正注射液，丽珠集团利民制药厂生产，规格为250ml/瓶，批号160617。临用前用生理盐水溶液配置至所需浓度供静脉给药用。
地西泮注射液，天津金耀药业有限公司生产，规格为10mg/2ml/支，批号1609191。临用前用生理盐水溶液配置至所需浓度供静脉给药用。
氟西汀片，盐酸氟西汀胶囊(百优解)，规格为20mg/片，礼来苏州制药有限公司生产，批号5580A。以5％羧甲基纤维素钠(CMC)配制。
1.1.3试剂
Doxorubicin hydrochloride盐酸阿霉素，Rui Taibio产品,规格为500mg/瓶，CAS:25316-40-9，MW:57998。
In Situ Cell Death Detection Kit，Roche公司产品，REF:11684817910，LOT:24529300。
兔SP检测试剂盒，北京中杉金桥生物技术公司产品，批号17149A06。
DAB试剂盒，北京中杉金桥生物技术公司产品，批号K176904D。
RatB-cell leukemia/lymphoma 2(Bcl-2)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号201710。
Rat Bcl-2associated Xprotein(Bax)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号201710。
Rat IL-1βELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20020。
Rat Interleukin 6(IL-6)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20607。
Rat Tumor necrosis factorα(TNF-α)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20035。
Rat intercellular adhesion molecule 1(ICAM-1)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20614。
Rat vascular cell adhesion molecule 1(VCAM-1)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20552。
Rat Creatine Kinase MB isoenzyme(CK-MB)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20038。
Rat Creatine Kinase(CK)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20686。
Rat Lactate Dehydrogenase(LDH)ELISA Kit，Bio-Swamp公司产品，批号RA20036。
微量还原型谷胱甘肽(GSH)试剂盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20170515。
丙二醛(MDA)测试盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20170517。
SOD试剂盒(测总)，南京建成生物工程研究所产品，批号20170513。
脂质过氧化物(LPO)测试盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20170519。
BCA法蛋白定量测试盒，南京建成生物工程研究所产品，批号20171014。
1.2实验动物
Wistar大鼠，SPF级，雄性，283.0±19.0(257～327)，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(京)2016-0011。
CD-1(ICR)小鼠，SPF级，雌雄兼用，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，动物生产许可证号SCXK(京)2016-0006。
1.3实验仪器
Rayto RT-6100全自动酶标仪，雷杜生命科学股份有限公司产品。
B320A型医用低速离心机，白洋离心机厂产品。
TS100显微镜成像系统，日本Nikon公司产品。
MP150多导生理信号采集系统，美国Biopac system Inc产品。
Vevo 770TM-120多普勒超声仪，Visual Sonics公司产品。
日立HT7700Vevo透射电镜，日立高新技术公司产品。
二、实验方法
2.1模型制备及分组给药
将50只大鼠随机分成5组，每组10只。使用生理盐水将盐酸阿霉素配制成2.5mg/ml溶液，大鼠腹腔注射，每次2.5mg/kg，每周注射1次，共6w，累积总药量15mg/kg；另设正常对照组10只，腹腔注射等体积生理盐水，每周1次，共6w。于阿霉素注射后立即尾静脉输注药液，时长1h，共6次。正常对照组、模型对照组静脉给予NS，3个剂量受试药组静脉给予刺五加注射液，剂量分别为50、100、200mg/kg，相当于临床拟用量的0.5、1、2倍；阳性对照组给予参芪扶正注射液，剂量为25ml/kg，相当于临床等效剂量。
2.2多普勒心功能及构型测定
以Vevo 770TM-120多普勒超声仪17.5MHz探头测量超声心动图，在左室短轴解剖位获取M模式图像并储存，通过离线工作站软件测定舒张期的室间隔厚度(IVSd)、左室内径(LVIDd)、后壁厚度(LVPWd)、腔体积(LVVd)和收缩期的室间隔厚度(IVSs)、左室内径(LVIDs)、后壁厚度(LVPWs)、腔体积(LVVs)、以及射血分数(EF)。
2.3血流动力学测定
将SPR-320NR(2F)Millar压力导管插入右侧颈动脉，测定系统血压包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均动脉压(MBP)，以及心率(HR)。继续将压力导管逆向插管至左心室，测定左室内压(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室压最大上升速率(+LVdp/dtmax)、左室压最大下降速率(-LVdp/dtmax)。以MP150多导生理信号系统采集记录参数，AcqKnowledge v.3.8.2软件进行数据测量。
2.4血清心肌酶
实验结束后，大鼠经腹主动脉取血，4℃，3000rpm×10min离心，取上层血清酶联免疫及化学法测定LDH、CK、CK-MB。
2.5氧化应激因子测定
实验结束后，大鼠经腹主动脉取血，4℃，3000rpm×10min离心，取上层血清化学法测定SOD、MDA、GSH、LPO。
2.6炎性、粘附因子测定
实验结束后，大鼠经腹主动脉取血，4℃，3000rpm×10min离心，取上层血清酶联免疫法测定ICAM-1、VCAM-1、IL-1β、IL-6、TNFα。
2.7组织病理学
实验结束后，每组取4只心脏，用生理盐水冲洗后，置4％甲醛固定。以冠状位切取组织，进行石蜡包埋，制作石蜡切片，切片厚度5μm，常规HE染色，显微镜进行病理观察。
2.8凋亡及凋亡相关蛋白测定
实验结束后，每组取上述4只心脏，用生理盐水冲洗后，置4％甲醛固定。以冠状位切取组织，进行石蜡包埋，制作石蜡切片，切片厚度5μm，用细胞凋亡原位检测试剂盒进行染色，每只心脏组织随机选取5个视野，显微镜下(×20)观察拍照，经病理图像分析系统测定计算心肌细胞凋亡率(凋亡细胞数/总细胞数×100％)。
取心脏组织约50mg，以0.9％生理盐水制备成10％的组织匀浆，3000rpm，离心10min，取上清组织液，Elisa法测定蛋白含量及Bcl-2、Bax蛋白表达。
2.9电镜心脏超微结构观察
实验结束后，每组取另1只心脏，用生理盐水冲洗后，切取约1mm×1mm×1mm的组织块，并置于3％的戊二醛溶液中进行固定，制备电镜标本，在电镜下观察心肌组织的超微结构变化。
3.0统计学处理
所有数据均以均数±标准差(-x±s)表示，组间差异性采用单因素方差分析，正态性、方差齐性资料采用单因素方差分析组间差异性，两组间比较采用LSD法；非正态、方差不齐资料采用Kruskal wallis非参数检验；计量资料以率来表示，采用Fisher精确检验；P<0.05表示组间差异具有统计学意义。
三、实验结果
3.1对射血分数(EF)的影响
表1刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠射血分数(EF)的影响(-x±s，n＝10)
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表1，模型对照组阿霉素致心肌损伤后，EF明显降低，较假手术组下降16.6％(P<0.001)。刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使下降的EF分别增加了52.7％(P<0.05)，55.5％(P<0.01)，65.8％(P<0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg亦可使下降的EF增加了58.9％(P<0.01)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(55.5％vs 58.9％)。
3.2对缩短分数(FS)的影响
表2刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠缩短分数(FS)的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表2，模型对照组阿霉素致心肌损伤后，FS明显降低，较假手术组下降26.5％(P<0.001)。刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使下降的FS分别增加了45.6％(P<0.05)，48.1％(P<0.05)，59.5％(P<0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg亦可使下降的FS增加了51.3％(P<0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(48.1％vs 51.3％)。
3.3对左室构型的影响
3.3.1对室间隔(IVS)的影响
表3刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠室间隔(IVS)的影响
注：1.与假手术组比较：P>0.05；2.与模型对照组比较：P>0.05；3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表3，刺五加注射液各剂量组，以及阳性对照药参芪扶正注射液组对IVS无明显影响。
3.3.2对左室腔内径(LVIDd、LVIDs)的影响
表4刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠左室内径(LVID)的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表4，模型对照组阿霉素致心肌损伤后收缩期左室左室内径(LVIDs)明显增加，较假手术组分别增加了41.0％(P<0.001)。刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使扩张的LVIDs分别缩小了47.6％(P<0.05)，57.1％(P<0.05)，71.4％(P<0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg亦使扩张的LVIDs分别缩小69.5％(P>0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(57.1％vs 69.5％)。
3.3.3对左室腔后壁厚度(LVPW)的影响
表5刺五加注射液对阿霉素导致心肌损伤大鼠左室后壁厚度(LVPW)影响
注：1.与假手术组比较：P>0.05；2.与模型对照组比较：P>0.05；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表5，阿霉素致大鼠心肌损伤后左室腔后壁厚度(LVPW)变化不明显，刺五加注射液各个剂量组、阳性对照药参芪扶正注射液组对LVPW无明显影响。
3.3.4对左室腔体积(LVVd、LVVs)的影响
表6刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠左室体积(LVV)的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表6，阿霉素致大鼠心肌损伤后收缩期左室腔体积(LVVs)明显扩大(P<0.001)。刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使扩张的LVVs分别缩小了51.6％(P<0.05)、66.3％(P<0.01)、78.5％(P＜0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg亦可使扩张的LVVs缩小73.1％(P＜0.01)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(66.3％vs 73.1％)。
3.4对血流动力学参数的影响
表7刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠血流动力学参数的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P＜0.001；2.与模型对照组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P＞0.05.
结果见表7，刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，对心率、血压，以及左室收缩压无明显影响。
模型对照组阿霉素致心肌损伤后LVEDP明显升高(P＜0.001)，±LVdp/dtmax明显降低(P＜0.001)，表明左室收缩功能及舒张功能均明显下降。与模型组比较，刺五加注射液50、100、200mg/kg可使升高的LVEDP分别下降26.8％(P＞0.05)、42.3％(P＜0.05)、43.6％(P＜0.05)，使下降的+LVdp/dtmax分别增加了23.3％(P＞0.05)、39.7％(P＜0.05)、67.2％(P＜0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg可使升高的LVEDP下降40.9％(P＜0.05)，使下降的+LVdp/dtma×增加了41.6％(P＜0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较作用相当。
3.5对心肌组织病理学的影响
结果见图1，假手术组心肌纤维染色均匀，细胞排列整齐，胞质染色均匀，核呈圆形或椭圆形，染色质分布均匀，间质无炎细胞浸润，未出现心肌坏死病变；模型对照组心肌缺血区，心肌细胞间隙加宽，心肌细胞体积增大，有空泡现象，间质与细胞水肿明显，细胞核固缩碎裂，心肌纤维排列失去正常结构，呈明显的波浪状，白细胞在间质中沉积严重，出现炎细胞浸润现象；刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后可使这种病理改变不同程度减轻，正常形态细胞增多，变性坏死细胞减少，细胞周围间隙明显缩小，胞浆红染减轻。阳性对照药参芪扶正注射液也可明显心肌病理损伤。
3.6对心肌组织凋亡及凋亡相关蛋白的影响
表8刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌凋亡率(％)的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
表9刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌凋亡蛋白的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表8、9和图2，模型对照组阿霉素致心肌损伤后，心肌细胞凋亡率明显升高(P<0.001)。刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，与模型组比较心肌凋亡率不同程度降低12.3％(P>0.05)、20.7％(P<0.01)、25.7％(P<0.01)，能够明显抑制缺血心肌细胞的凋亡。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg也有相似的作用(P<0.05)。模型对照组Bax/Bcl-2明显升高，刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使Bax/Bcl-2分别降低1.6％(P>0.05)、17.8％(P<0.01)、27.5％(P<0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg也有相似的作用(P<0.05)。
3.7对心肌组织超微结构的影响
结果见图3，透射电镜下观察，正常对照组肌原纤维排列整齐，Z线清晰可见，肌节结构清晰、排列有序。模型组大鼠心肌细胞肌纤维排列紊乱，部分溶解，肌丝断裂溶解，肌丝断裂导致Z线消失，大部分肌小节结构模糊不清，甚至消失，线粒体脊排列紊乱。刺五加注射液100、200mg/kg和阳性对照药参芪扶正注射液治疗后可不同程度改善这种病理改变。刺五加注射液50mg/kg组心肌纤维排列紊乱，Z线模糊或消失，心肌细胞间隙部分增宽；100mg/kg组病变比模型组较轻，Z线模糊，心肌纤维排列紊乱；200mg/kg组肌纤维排列相对整齐，Z线模糊，肌小节结构相对完整。阳性对照药参芪扶正注射液组肌纤维排列相对整齐，部分区域内Z线清晰可见。
3.8对血清心肌酶的影响
表10刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠心肌酶的影响
注：1.与假手术组比较：△△P<0.01；2.与模型对照组比较：*P<0.05；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表10，模型对照组阿霉素致心肌损伤后，心肌酶LDH、CK、CK-MB活性均明显升高(P<0.01)。刺五加注射液50、100、200mg/kg可使LDH较模型组分别下降22.2％(P<0.05)、25.5％(P<0.05)、28.1％(P<0.05)，使CK-MB较模型组分别下降3.4％(P>0.05)、18.6％(P<0.05)、22.2％(P<0.05)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg可使LDH下降25.9％(P<0.05)，使CK-MB下降18.6％(P<0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg无统计学差异。
3.9对氧化应激因子的影响
表11刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠氧化应激因子的影响
注：1.与假手术组比较：△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表11，模型对照组大鼠阿霉素致心肌损伤后，LPO、MDA明显增加(P<0.01)，相应的酶SOD活力均明显降低(P<0.01)。刺五加注射液100、200mg/kg可不同程度降低LPO、MDA生成量(P<0.05-0.01)，提高SOD活性(P<0.05-0.01)。阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg可使LPO、MDA下降(P<0.05)，SOD活性提高(P<0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较作用相当。
3.10对炎症、粘附因子的影响
表12刺五加注射液对阿霉素导致的心肌损伤大鼠炎症、粘附因子的影响
注：1.与假手术组比较：△△P<0.01，△△△P<0.001；2.与模型对照组比较：*P<0.05，**P<0.01；
3.刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg比较：P>0.05.
结果见表12,模型对照组大鼠阿霉素致心肌损伤后IL-1β、IL-6、TNFα水平均明显升高(P<0.01-0.001)。与模型组比较，刺五加注射液50、100、200mg/kg可使IL-1β、IL-6、TNFα有不同程度降低(P<0.05-0.01)，阳性对照药参芪扶正注射液25ml/kg也降低IL-1β、IL-6、TNFα(P<0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg无统计学差异。
由上述实验结果可知，刺五加注射液对阿霉素导致的心脏毒性有明显的治疗作用，其主要表现在以下三个方面：
1.改善模型大鼠的心脏收缩功能和舒张功能
刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，可使下降的EF分别增加了52.7％(P<0.05)，55.5％(P<0.01)，65.8％(P<0.01)，使下降的FS分别增加了45.6％(P<0.05)，48.1％(P<0.05)，59.5％(P<0.01)，使下降的左室内压最大上升速率(+LVdp/dtmax)分别增加了23.3％(P>0.05)、39.7％(P<0.05)、67.2％(P<0.01)；同样，心脏舒张功能也得到改善，表现在可使升高的LVEDP分别下降26.8％(P>0.05)、42.3％(P<0.05)、43.6％(P<0.05)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(P>0.05)。
2.纠正扩张的心脏构型，改善心脏重塑
刺五加注射液50、100、200mg/kg治疗后，使扩张的LVIDs分别缩小了47.6％(P<0.05)，57.1％(P<0.05)，71.4％(P<0.01)；使扩张的LVVs分别缩小了51.6％(P<0.05)、66.3％(P<0.01)、78.5％(P<0.01)。刺五加注射液100mg/kg与参芪扶正注射液25ml/kg效果相当(P>0.05)。
3.抑制细胞凋亡、清除自由基、减轻炎症损伤
刺五加注射液治疗后能明显减轻心肌组织超微结构和病理改变，具有明显的心肌细胞保护作用，使心肌细胞漏出的心肌酶LDH、CK-MB明显减少。这可能与(I)抑制受损心肌细胞凋亡，降低Bax/Bcl-2比值；(II)调节氧化应激因子，促进氧自由基的清除有关，可使SOD、LPO活性提高，使MDA生成减少；(III)减轻炎症损伤有关，可使炎症因子IL-1β、IL-6、TNFα生成减少。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.刺五加提取物在制备预防或治疗心脏毒性的药物中的用途。
2.刺五加提取物在制备预防或治疗由阿霉素导致的心脏毒性的药物中的用途。
3.刺五加提取物在制备治疗由阿霉素导致的心肌损伤的药物中的用途。
4.刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌细胞凋亡的抑制剂中的用途。
5.刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌氧化损伤的药物中的用途。
6.刺五加提取物在制备心肌损伤后氧化应激因子的调节剂中的用途，其特征在于，所述氧化应激因子包括过氧化脂质、丙二醛、超氧化物歧化酶。
7.刺五加提取物在制备心肌损伤后血清心肌酶的抑制剂中的用途。
8.刺五加提取物在制备由阿霉素导致的心肌炎症损伤的药物中的用途。
9.刺五加提取物在制备心肌损伤后炎症因子的抑制剂中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6、TNF-α。
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