CN108503768A - 一种可降解聚酯生物材料及其在神经修复套接管中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可降解聚酯生物材料及其在神经修复套接管中的应用,所述可降解聚酯生物材料是由若干第一聚合物与若干第二聚合物在50~100℃于反应溶剂与催化剂存在下通过氨基甲酸酯键反应10~24h形成的聚氨酯;本发明采用聚氨酯为可降解聚酯生物材料,聚氨酯具有可控的化学结构以及规则的物理微观结构,结晶度更高,较高的结晶度增强了机械强度,其交替结构增加了微相分离,从而具备较高的表面能,本发明所述可降解聚酯生物材料在包括皮肤重建和修复、防粘连膜、血管修补膜、脑膜、韧带和腱修复等方面也能体现出优异的修复性能。
Description
所属技术领域
本发明涉及医用材料技术领域,具体地说,本发明涉及一种可降解聚酯生物材料及其在神经修复套接管中的应用。
背景技术
生物可降解医用神经修复套接管具有良好的生物降解性以及优异的生物相容性,能够在体内降解为小分子化合物并被机体代谢、吸收或排泄,在用于植入型医疗装置、药物缓控释体系以及组织工程支架等临床应用时,无须二次手术,可减轻病人痛苦,简化手术程序,具有提高治疗效果、延长病人生命并提高病人生存质量等作用。因此,生物可降解医用神经修复套接管在生物医药领域获得了越来越广泛的应用,并且有力地推进了生物医药和临床医学的发展。
在医药领域的实际应用过程中,临床需求对生物可降解医用神经修复套接管的规格、微观形态的均一化程度以及尺寸的精密度要求极高,否则将直接影响到实际临床效果,给病人带来极大的副作用甚至生命危险。
现有技术中的神经修复套接管往往存在着透气性差,强度差等问题,在很大程度上难以将可生物降解聚合物加工成为能够满足临床实际要求的管材。除此,对可生物降解材料的加工技术有着很高的要求。现有技术中有的导管材料是以壳聚糖、多聚赖氨酸为原料,通过旋转蒸发方法制备,该方法制备的导管材料具有良好的生物相容性,然而,其使用的亲水性原材料,在使用过程中易吸水溶胀,造成导管内径狭窄压迫神经。
此外,临床上对周围神经离断伤的常规治疗方法是神经外膜缝合或神经束膜缝合术。Cajal等人证明近断端神经纤维是选择性地长入神经远断端,而不会长入其它组织,这就是周围神经再生的趋向性(也称为选择性再生理论)。
基于以上理论有人提出新的修复周围神经方法,即小间隙套接缝合技术。利用管型材料将离断的近远端周围神经套接缝合,套接缝合时在两神经断端之间形成相对封闭的神经再生室,有利于内源性神经营养因子发挥作用,为神经再生提供有利的微环境,促进神经轴突的生长,提高神经再生的效率,减少神经轴突逃逸,降低缝合口处神经瘤的形成。例如中国专利文献CN1416914A和CN1411873A报道了以甲壳胺或海藻酸钠为主要原料制成的人工生物套管;PCT国际专利文献W09844020Al和W09844021Al报道了含磷酸酯基团的合成聚合物用于制作神经生长的导管。但是,由于缺乏有效的促神经生长药物支持,诸如上述神经导管的神经缝合技术虽然有了很大的提高,但临床周围神经修复效果仍不能让人满意。此外,现有的有些神经导管还存在制备困难、或者在可吸收性和组织相容性方面存在缺陷,从而未能在临床上取得实际应用。
目前采用手术中损伤点局部喷洒促神经生长药物、术后口服促神经生长药物的方式来治疗周围神经离断伤。前者虽为局部给药,但药物短期内即代谢,难以发挥促神经生长效果;后者全身口服给药,局部浓度较低,并容易引起不良反应和并发症。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷,提供了一种可降解聚酯生物材料及其在神经修复套接管中的应用,本发明采用聚氨酯为可降解聚酯生物材料,聚氨酯具有可控的化学结构以及规则的物理微观结构,结晶度更高,较高的结晶度增强了机械强度,其交替结构增加了微相分离,从而具备较高的表面能,其不仅在神经修复套接管上能体现出很好的应用效果,在其它医疗器械的应用,包括皮肤重建和修复、防粘连膜、血管修补膜、脑膜、韧带和腱修复等方面也能体现出优异的修复性能。
本发明一个目的在于提供一种可降解聚酯生物材料,所述可降解聚酯生物材料是由若干第一聚合物与若干第二聚合物在50~100℃于反应溶剂与催化剂存在下通过氨基甲酸酯键反应10~24h形成的聚氨酯,所述若干第一聚合物与若干第二聚合物交替排列组成,所述第一聚合物为脂肪族二元醇封端的聚酯组合形成的共聚物,所述第二聚合物为二异氰酸酯封端的聚酯组合形成的共聚物。
进一步地,所述二元醇为乙二醇、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、1,6-己二醇中的一种。
进一步地,所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、丁二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、赖氨酸酯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4'-亚甲基双(环己基)二异氰酸酯中的一种。
进一步地,所述反应溶剂为甲苯环己酮、环氧丙烷或甲基异丁酮,所述催化剂为锡。
进一步地,通过原子力显微镜(AFM)研究可降解聚酯生物材料表面的粗糙度,发现交替的可降解聚酯生物材料表面呈现101.8nm的平均粗糙度和762.9nm的最大粗糙度,结构有利于细胞的粘附和生长。
本发明所述的可降解聚酯生物材料交替结构赋予了此材料许多特殊的性质和功能。传统的PLLA等在降解期间,pH值会发生显著的变化(增加酸度),从而引起局部组织中的炎症,影响组织的再生功能,并且会对医疗器械的性能产生不利影响。而由本发明使用的可降解聚酯生物材料在降解期间仅显示非常微小的pH值变化,其pH值变化大大小于PLLA。由于聚氨酯具有氨基甲酸酯化学结构,其在降解过程中同时产生酸性羧基和碱性胺基,这不同于脂肪族聚酯在降解期间仅产生酸性羧基,导致脂族聚酯植入物局部区域的pH显著降低。因此本发明可降解聚酯生物材料降解期间所引起的pH值微小变化的性质有助于减少植入物引起的炎症反应风险,提高组织器官的修复再生功能。
本发明另一个目的在于提供可降解聚酯生物材料在神经修复套接管中的应用,利用可降解聚酯生物材料制备神经修复套接管的制备方法为:
(1)、将上述形成的聚氨酯(可降解聚酯生物材料)溶于DMF中,形成生物可降解的无泡原液;
(2)、将具有管状模腔的模具置于反应器中,将步骤(1)的无泡原液倒入到反应器的模腔内,密闭反应器,在40~120℃的条件下,反应40-72h,冷却,脱模,得到套接管;
(3)、将步骤(2)得到的套接管置于静电纺丝收集棒上,将外壁针扎若干个透气孔;
(4)、在步骤(3)得到的带有透气孔的套接管内壁注入缓释液,干燥,得到内壁上具有缓释层的带有透气孔的套接管,即神经修复套接管。
进一步地,所述步骤(4)中缓释液中含有神经生长因子或脑源性神经生长因子,浓度为0.5-9ug/ml。
进一步地,所述步骤(4)干燥的条件为先于-30~-10℃下提前冷冻10~12h,再在冷冻干燥机中于-30~-10℃下冷冻干燥24~72h。
进一步地,所述神经修复套接管的内径为0.4~1.7mm,厚度为0.2~0.8mm,其中缓释层厚度为0.03~0.06mm。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1、本发明采用聚氨酯为可降解聚酯生物材料,聚氨酯具有可控的化学结构以及规则的物理微观结构,结晶度更高,较高的结晶度增强了机械强度,其交替结构增加了微相分离,从而具备较高的表面能,其不仅在神经修复套接管上能体现出很好的应用效果,在其它医疗器械的应用,包括皮肤重建和修复、防粘连膜、血管修补膜、脑膜、韧带和腱修复等方面也能体现出优异的修复性能。
2、本发明由可降解聚酯生物材料制备的神经修复套接管与缓释层更好的结合起来,不仅弹性好,强度高,而且缓释层中的神经生长因子或脑源性神经生长因子能够用于神经小间隙套管缝合,提高神经缺损的修复,还可为神经再生长提供长期的刺激因子和营养物质;此外使用生物相容性良好的生物可降解材料,植入体内后可避免或消除炎症等副作用,能够满足生物医药的要求,且可被机体吸收或排泄,无需二次手术取出。
3、本发明提供的神经修复套接管的内径为0.4~1.7mm,厚度为0.2~0.8mm,缓释层厚度为0.03~0.06mm,可以修补不同的神经损伤,且可根据需要取用不同长度的神经修复套接管,使用较短的神经修复套接管可以减少异物感,使用较长的神经修复套接管可以提供更多的神经再生保护空间。
4、本发明的神经修复套接管上分布若干数量的透气孔,有利于缺损的神经与管壁外周围组织的营养交换,同时神经修复套接管分布若干数量的透气孔还能起到调控降解速率的作用,有利于实现神经再生所需时间和导管降解时间的匹配。
5、本发明采用的制备方法简单合理、省时省力、节能环保、同时能够保证神经修复套接管的质量。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
图1为本发明实验1中每组实验细胞最长突起长度大于胞体直径的细胞的比例图表。
图2为本发明实验2中神经修复套接管对动物神经缺损进行小间隙套接修复中大鼠实验观察结果图表。
图3为本发明实验3中每组实验细胞最长突起长度大于胞体直径的细胞的比例图表。
图4为本发明实验4中神经修复套接管对动物神经缺损进行小间隙套接修复中大鼠实验观察结果图表。
图5为采用本发明实施例1中制备的神经修复套接管修复大鼠胫神经30d后的染色显示图。
图6为本发明神经修复套接管的结构图。
图7为本发明神经修复套接管的结构图的A-A向示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。该领域技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
可降解聚酯生物材料的制备。
将聚酯1,3-丙二醇与亲水性聚醚-二异氰酸酯在60℃于反应溶剂甲苯环己酮与催化剂锡存在下通过氨基甲酸酯键进行偶联反应,反应15h形成聚氨酯,收集产物并在真空条件下干燥至恒重,获得聚氨酯,即可降解聚酯生物材料。
神经修复套接管的制备。
(1)、将形成的聚氨酯(可降解聚酯生物材料)溶于DMF中,形成生物可降解的无泡原液;
(2)、将具有管状模腔的模具置于反应器中,将上述的无泡原液倒入到反应器的模腔内,密闭反应器,在40℃的条件下,反应40h,冷却,脱模,得到套接管;
(3)、将上述得到的套接管置于静电纺丝收集棒上,将外壁针扎若干个透气孔;
(4)、在上述得到的带有透气孔的套接管内壁注入含有神经生长因子浓度为0.5ug/ml缓释液,先于-30℃下提前冷冻10h,再在冷冻干燥机中于-30℃下冷冻干燥24h,得到内壁上具有缓释层的带有透气孔的套接管,即神经修复套接管,神经修复套接管的内径为0.5mm,厚度为0.2mm,其中缓释层厚度为0.03mm。
实施例2
可降解聚酯生物材料的制备。
将聚酯1,3-丙二醇与亲水性聚醚-二异氰酸酯在80℃于反应溶剂甲苯环己酮与催化剂锡存在下通过氨基甲酸酯键进行偶联反应,20h形成聚氨酯,收集产物并在真空条件下干燥至恒重,获得聚氨酯,即可降解聚酯生物材料。
神经修复套接管的制备。
(1)、将形成的聚氨酯(可降解聚酯生物材料)溶于DMF中,形成生物可降解的无泡原液;
(2)、将具有管状模腔的模具置于反应器中,上述的的无泡原液倒入到反应器的模腔内,密闭反应器,在60℃的条件下,反应50h,冷却,脱模,得到套接管;
(3)、将上述得到的套接管置于静电纺丝收集棒上,将外壁针扎若干个透气孔;
(4)、在上述得到的带有透气孔的套接管内壁注入含有神经生长因子浓度为1.1ug/ml缓释液,先于-25℃下提前冷冻11h,再在冷冻干燥机中于-25℃下冷冻干燥30h,得到内壁上具有缓释层的带有透气孔的套接管,即神经修复套接管,神经修复套接管的内径为0.7mm,厚度为0.2mm,其中缓释层厚度为0.04mm。
实施例3
可降解聚酯生物材料的制备。
将聚酯1,3-丙二醇与亲水性聚醚-二异氰酸酯在100℃于反应溶剂甲苯环己酮与催化剂锡存在下通过氨基甲酸酯键进行偶联反应,24h形成聚氨酯,收集产物并在真空条件下干燥至恒重,获得聚氨酯,即可降解聚酯生物材料。
神经修复套接管的制备。
(1)、将形成的聚氨酯(可降解聚酯生物材料)溶于DMF中,形成生物可降解的无泡原液;
(2)、将具有管状模腔的模具置于反应器中,上述的的无泡原液倒入到反应器的模腔内,密闭反应器,在110℃的条件下,反应68h,冷却,脱模,得到套接管;
(3)、将上述得到的套接管置于静电纺丝收集棒上,将外壁针扎若干个透气孔;
(4)、在上述得到的带有透气孔的套接管内壁注入含有神经生长因子浓度为5ug/ml缓释液,先于-13℃下提前冷冻12h,再在冷冻干燥机中于-15℃下冷冻干燥50h,得到内壁上具有缓释层的带有透气孔的套接管,即神经修复套接管,神经修复套接管的内径为1.1mm,厚度为0.5mm,其中缓释层厚度为0.06mm。
实验1
通过对PCI2细胞突起的计数来检测实施例1~实施例3中缓释液的活性。
实验过程:
将生长良好的PCI2细胞接种于预先经鼠尾胶原包被的6孔培养板中,接种密度为2×104/cm2,每孔加入2ml含体积分数10%马血清和体积分数为5%胎牛血清的DMEM培养基,在37℃、体积分数为5%CO2及饱和湿度条件下培养3h后随机分组,分为神经生长因子组(对照组)、不含神经生长因子的缓释液组(空白组)、本发明实施例1~实施例3的缓释液组(实验组),分别以50pg/L的神经生长因子、不含神经生长因子的缓释液、本发明缓释液各2ml替换原细胞培养液,继续培养48小时后,在显微镜上随机选取视野,计数100个细胞,并计算每组中细胞最长突起长度大于胞体直径的细胞的比例,细胞比例(%)=符合条件细胞数/计数细胞数,每组实验重复3次,取平均数值。
培养结果见图1。
由培养结果可知:
神经生长因子组(对照组)和本发明实施例1~实施例3的缓释液组(实验组)细胞生长情况较好,较不含神经生长因子的缓释液组(空白组),培养的细胞密度较大、数量较多,细胞突起长度较长。神经生长因子组(对照组)与不含神经生长因子的缓释液组(空白组)符合条件的细胞比例分别为66.8%与19.8%,本发明实施例1中缓释液组(实验组)、实施例2中缓释液组(实验组)与实施例3中缓释液组(实验组) 符合条件的细胞比例分别为62.1%、61.4%、62.7%。结果表明本发明缓释液能够达到充分释放功能,并能保证神经生长因子的生物学活性。
实验2
使用实施例1~实施例3制备的神经修复套接管对动物神经缺损进行小间隙套接修复。
实验选材与分组:
选用健康雄性大鼠30只(220-250g),随机分为A组、B组与C组,采用戊巴比妥纳(2ml/kg)腹腔注射麻醉,无菌条件下暴露右侧坐骨神经。
A组:在坐骨神经分叉处下10mm处切断胫神经,用10-0显微缝线膜缝合;
B组:在坐骨神经分叉处下10mm处切断腔神经,用10-0尼龙线2针外膜缝合。缝合后缝合点局部喷洒含神经生长因子2ml;
C组:在坐骨神经分叉处下10mm处切断胫神经,用10-0尼龙线2针,并采用本发明实施例1~实施例3制备的神经修复套接管进行小间隙套接缝合;
观察项目及检测方法:
(1)、一般情况观察:大鼠一般情况与术侧患肢溃疡情况。
(2)、术后12周分别进行:
a、大鼠胫神经功能评分:应用墨迹法测量大鼠胫神经功能评分。
评分公式为:
胫神经功能指数=-37.2×足印长度因子+104.4×足印宽度因子+中间足趾宽度因子。
b、电生理测量;结果采用spss11.0软件进行单因素方差分析,进行组间比较。
c、双侧神经取材,饿酸染色,有髓神经纤维组织学观察及计数。结果统计处理:单位视野有髓神经纤维计数结果采用spss11.0进行单因素方差分析,进行组间比较。
d、胫神经支配肌肉组织学观察。
观察以及检测的实验结果如下:
(1)、一般情况(见图2):所有实验大鼠均手术顺利,无一只死亡,所有大鼠患肢均无出现足部溃殇。
(2)、术后12周
a、大鼠胫神经功能评分:平均值C组>B组>A组(值越高代表功能恢复越好)。
b、电生理结果:C组神经传导速度明显高于A组与B组。
c、饿酸染色:C组髓鞘厚度较厚,且有髓神经纤维计数C组明显高于A组与B组。
d、肌肉组织学观察:各组伤侧肌肉均较健侧肌肉有一定程度的萎缩,肌纤维直径均一度也较正常差,但各组之间无明显差异。
利用本发明神经修复套接管应用于小间隙套接修复神经的时不会出现溃疡情况,且电生理结构优异,并且有髓神经纤维较均一,且髓鞘厚度也较厚,有髓神经纤维计数高。
实施例4~实施例6
将实施例1~实施例3中的神经生长因子改为脑源性神经生长因子,其它不变,依次得到实施例4~实施例6。
实验3
通过对PCI2细胞突起的计数来检测实施例4~实施例6中缓释液的活性。
实施例4~实施例6中缓释液的活性的实验过程参照实验1中实施例1~实施例3的缓释液的活性实验过程。
培养结果见图3。
由培养结果可知:
脑源性神经生长因子组(对照组)和本发明实施例4~实施例6缓释液组(实验组)细胞生长情况较好,较不含脑源性神经生长因子的缓释液组(空白组),培养的细胞密度较大、数量较多,细胞突起长度较长。脑源性神经生长因子(对照组)与不含脑源性神经生长因子的缓释液组(空白组)符合条件的细胞比例分别为66.7%与19.8%,本发明实施例4中缓释液组(实验组)、实施例5中缓释液组(实验组)与实施例6中缓释液组(实验组)符合条件的细胞比例分别为60.12%、60.97%、61%。结果表明本发明缓释液能够达到充分释放功能,并能保证脑源性神经生长因子的生物学活性。
由实施例1~实施例6可见,无论使用神经生长因子还是脑源性神经生长因子,本发明缓释液均能够达到充分释放其功能,并能保证其生物学活性。
实验4
使用实施例4~实施例6制备的神经修复套接管对动物神经缺损进行小间隙套接修复。
使用实施例4~实施例6中制备的神经修复套接管对动物神经缺损进行小间隙套接修复的实验选材与分组、观察项目及检测方法参照实验2中的实验选材与分组、观察项目及检测方法。
观察以及检测的实验结果如下:
1)一般情况(见图4):所有实验大鼠均手术顺利,无一只死亡,所有大鼠患肢均无出现足部溃殇。
2)术后12周
a、大鼠胫神经功能评分:平均值C组>B组>A组(值越高代表功能恢复越好)。
b、电生理结果:C组神经传导速度明显高于A组与B组。
c、饿酸染色:C组髓鞘厚度较厚,且有髓神经纤维计数C组明显高于A组与B组。
d、肌肉组织学观察:各组伤侧肌肉均较健侧肌肉有一定程度的萎缩,肌纤维直径均一度也较正常差,但各组之间无明显差异。
利用本发明神经修复套接管应用于小间隙套接修复神经时不会出现溃疡情况,且电生理结构优异,并且有髓神经纤维较均一,且髓鞘厚度也较厚,有髓神经纤维计数高。
由实施例1~实施例6可见,无论使用神经生长因子还是脑源性神经生长因子,最终制备的本发明修复套接管均具有较高的使用价值。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (8)
1.一种可降解聚酯生物材料,其特征在于,所述可降解聚酯生物材料是由若干第一聚合物与若干第二聚合物在50~100℃于反应溶剂与催化剂存在下通过氨基甲酸酯键反应10~24h形成的聚氨酯,所述若干第一聚合物与若干第二聚合物交替排列组成,所述第一聚合物为脂肪族二元醇封端的聚酯组合形成的共聚物,所述第二聚合物为二异氰酸酯封端的聚酯组合形成的共聚物。
2.根据权利要求1所述的一种可降解聚酯生物材料,其特征在于,所述二元醇为乙二醇、1,4-丁二醇、1,3-丙二醇、1,6-己二醇中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种可降解聚酯生物材料,其特征在于,所述二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯、丁二异氰酸酯、赖氨酸二异氰酸酯、赖氨酸酯二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯、4,4'-亚甲基双(环己基)二异氰酸酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种可降解聚酯生物材料,其特征在于,所述反应溶剂为甲苯环己酮、环氧丙烷或甲基异丁酮,所述催化剂为锡。
5.根据权利要求1所述的一种可降解聚酯生物材料,其特征在于,所述可降解聚酯生物材料在神经修复套接管中的应用,利用可降解聚酯生物材料制备神经修复套接管的制备方法为:
(1)、将权利要求1形成的聚氨酯(可降解聚酯生物材料)溶于DMF中,形成生物可降解的无泡原液;
(2)、将具有管状模腔的模具置于反应器中,将步骤(1)的无泡原液倒入到反应器的模腔内,密闭反应器,在40~120℃的条件下,反应40-72h,冷却,脱模,得到套接管;
(3)、将步骤(2)得到的套接管置于静电纺丝收集棒上,将外壁针扎若干个透气孔;
(4)、在步骤(3)得到的带有透气孔的套接管内壁注入缓释液,干燥,得到内壁上具有缓释层的带有透气孔的套接管,即神经修复套接管。
6.根据权利要求5所述的神经修复套接管的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)中缓释液中含有神经生长因子或脑源性神经生长因子,浓度为0.5-9ug/ml。
7.根据权利要求5所述的神经修复套接管的制备方法,其特征在于,所述步骤(4)干燥的条件为先于-30~-10℃下提前冷冻10~12h,再在冷冻干燥机中于-30~-10℃下冷冻干燥24~72h。
8.根据权利要求5所述的神经修复套接管的制备方法,其特征在于,所述神经修复套接管的内径为0.4~1.7mm,厚度为0.2~0.8mm,其中缓释层厚度为0.03~0.06mm。
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