CN108498511A - 一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，该药物组合物通过抑制iNOS的表达，降低NO含量，减少软骨细胞凋亡，促进软骨基质合成及抑制其分解，抑制滑膜炎症，延缓关节软骨退变，促进了关节软骨的修复。该药物组合物具有下列结构：

Description

一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物及其制备方法。
背景技术
膝骨性关节炎可以分为原发性和继发性两类。二者引起关节损伤的病理是相同的，即软骨受损，软骨下骨板由于缺乏软骨的保护，受到异常压力而发生代偿性增生(骨赘形成)，滑膜发生炎症反应。现代医学研究发现，NO能引起人关节软骨细胞的凋亡，关节局部氧自由基、NO是引起膝骨性关节炎的重要介质；软骨细胞凋亡过盛可能是关节软骨出现退变的重要原因之一，而软骨和滑膜内iNOS的强烈表达是始动因子和直接原因；软骨细胞退变、凋亡引起软骨钙化、龟裂、胶原裸露或软骨缺损是其主要的病理变化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物。
本发明的目的还在于提供一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，所述药物组合物由化合物和药学上常用的辅助成分组成。
优选地，所述化合物具有以下结构：
优选地，该化合物在药物组合物中的含量为12-28重量％。
优选地，所述化合物可以和下列一种或多种成分一起制成药用制剂：淀粉、甘露糖醇、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明还提供一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤A：室温下，向3,6-二氯哒嗪的乙醇溶液中加入盐酸氨基脲和浓盐酸，加完加热回流反应24小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，搅拌15分钟，过滤收集黄色固体得到产物6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮；
步骤B：室温下，向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮的甲醇中滴加85％水合肼，加完加热回流反应4小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化得到产物6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮；
步骤C：将6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮的二氧六环溶液中滴加原碳酸四甲酯，加完加热至100℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮；
步骤D：将8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮的二氧六环溶液中滴加浓盐酸，加完加热至60℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物2,7-二氢双([1,2,4]三唑并)[4,3-b：3',4'-f]哒嗪-1,8-二酮。
本发明药物通过抑制iNOS的表达，降低NO含量，减少软骨细胞凋亡，促进软骨基质合成及抑制其分解，抑制滑膜炎症，延缓关节软骨退变，促进了关节软骨的修复。
附图说明
图1是兔膝关节正侧位CR片观察。
图2是兔膝关节软骨扫描电镜观察(3500×)。
A.正常组；B.模型组；C.对照组；D.治疗组。
具体实施方式
制作膝关节骨性关节炎模型，设置4组分别给药，观察使用本发明药物后膝关节情况并测定相关因子含量。
实验例1本发明药物的合成
路线：
步骤A：6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮
室温下，向3,6-二氯哒嗪(5.00g，0.034mol)的乙醇(80mL)溶液中加入盐酸氨基脲(7.49g，0.067mol)和浓盐酸3滴。加完加热回流反应24小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，搅拌15分钟，过滤收集黄色固体得到产物(5.20g,91％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.16(d,1H),7.77(d,1H)。
步骤B：6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮
室温下，向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮(5.20g，0.030mol)的甲醇(80mL)中滴加85％水合肼(10mL)。加完加热回流反应4小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。余物经硅胶柱进行色谱纯化得到产物(3.00g,59％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ6.67(d,3H),7.40(d,1H),8.00-8.05(m,3H),12.23(br,1H)。
步骤C：8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮
将6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮(3.00g，0.018mol)的二氧六环(50mL)溶液中滴加原碳酸四甲酯(3.69g，0.027mol)。加完加热至100℃反应3小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物(2.00g,54％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.26(s,3H),7.58(d,1H),7.62(d,1H),12.20(br,1H)。
步骤D：2,7-二氢双([1,2,4]三唑并)[4,3-b：3',4'-f]哒嗪-1,8-二酮
将8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮(2.00g，9.70mmol)的二氧六环(20mL)溶液中滴加浓盐酸(5mL)。加完加热至60℃反应3小时。反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物(1.50g,80％)。
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.59(d,2H),12.23(br,2H)。
实验例2本发明药物治疗膝关节骨性关节炎的效果
造模与分组
随机将新西兰大白兔分为四组，A正常组、B模型组、C对照组、D治疗组，每组10只。同等条件下稳定饲养1周后，B、C、D组按照Hulth造模方法造模。于动物实验室，无菌条件下实行手术。选取兔右膝为手术对象，2.5％硫喷妥钠兔耳缘静脉持续麻醉后，将兔仰卧捆绑于兔解剖台上。取右侧膝关节内侧纵切口，长约4cm，切断内侧副韧带，打开关节腔，切断前后交叉韧带，完整切除内侧半月板，行抽屈试验、内侧应力试验，证实各韧带完全切断后，冲洗，逐层关闭切口。术中注意保护关节软骨面勿使损伤。术毕无菌敷料包扎，不固定伤肢。术后每天每只兔肌肉注射青霉素40万U，共1周。术后采用单兔单笼喂养方式，每天强迫兔活动30分钟。
术后1周，治疗组灌胃实施例1药物的剂量为每天每只10mg；对照组灌胃透明质酸钠溶液(华熙福瑞达生物医药有限公司，产品代码HA-TL)每天每只10ml。造模术后，正常组、模型组正常饲养。连续给药8周。
观察指标
①X线观察：处死动物前拍摄兔膝关节正侧位CR片，观察膝关节X线表现。②血清、关节液中NO含量测定：心腔内取血5ml，静置后取其上清液，用硝酸还原酶测定NO含量；实验动物处死后，打开膝关节囊，收集关节滑液0.5ml，用等量生理盐水稀释后，用硝酸还原酶测定NO含量。③关节软骨大体观察：实验动物处死后，正常组取双侧股骨髁，余组取手术侧股骨髁，肉眼大体观察软骨面情况。④关节软骨组织扫描电镜观察：取其股骨髁软骨，以3％戊二醛前固定，0.1mol/L磷酸缓冲液(PBS)清洗3次，1％四氧化锇(锇酸)固定1小时，再用0.1mol/L磷酸缓冲液(PBS)清洗3次，乙醇梯度脱水，醋酸异戊脂置换，CO2临界点干燥，粘托、喷金，扫描电镜观察，拍照。⑤软骨和滑膜组织中一氧化氮合酶含量测定：剥取关节软骨，用1/10万电子天平精确称重，立即于低温下(-83℃)放置，用研钵粗研后，用组织匀浆器做成组织匀浆，12000r离心后取上清液，根据试剂盒说明测定一氧化氮合酶的含量。
统计学处理实验数据采用SAS统计软件处理，采用单因素方差分析及q检验。
一般情况观察
术后兔均有跛行，少数短期内术侧有炎胜包块，1周后均消失。造模时因麻醉过量和灌胃死亡3只，正常组无异常死亡，因此最终实验兔子调整为每组6只。
兔膝关节正侧位CR片观察
图1显示：正常组兔膝关节内外侧间隙均匀一致，股骨髁、胫骨平台关节面轮廓清晰、光整；模型组可见膝关节内侧间隙明显变大，外侧间隙变窄，呈外翻畸形，关节面硬化，骨端失去正常的对合关系而呈半脱位，股骨内髁、胫骨平台内侧缘有明显骨赘形成；对照组可见膝关节外侧间隙稍宽，内侧间隙变窄，股骨内髁、胫骨平台内侧缘有骨赘形成，但较模型组变化小，关节面硬化轻微；治疗组见膝关节外侧间隙轻微变窄，关节面轻微硬化，未见明显骨赘形成。
大体肉眼观察
正常组兔膝关节软骨外观呈蓝白色，色泽明亮，无裂纹及软化缺损，触之较硬。关节液量较少，质地清澈透明。模型组关节软骨明显失去原有光泽、发黄、色泽暗淡、软骨触之较软，尤以股骨外髁为著，可见皲裂甚至缺损，关节表面欠规则，且关节边缘有骨赘形成及纤维性粘连，滑膜存在不同程度增生，关节液量增多，且呈泡沫状、混浊。对照、治疗两组均可见关节软骨外观呈白色，欠光滑，股骨髁软骨触之变软，有的可见裂纹，滑膜轻度增生，关节液较正常组稍多。治疗组肉眼观察与对照组相似，滑膜炎性表现较模型组轻，对照、治疗组之间差异不显著。
扫描电镜观察
图2显示：正常组关节软骨表现均光整，低倍视野及高倍视野均无胶原纤维暴露、无圆形凸起、无凹陷和裂隙存在；模型组软骨表现出凹凸不平和裂隙，圆形凸起散在；软骨表面多部位出现裂隙，部分裂隙较宽大，纵横交错，深达软骨全层；某些部位胶原纤维裸露，裸露的胶原纤维紊乱、断裂，断裂残端呈絮状，许多部位出现软骨缺损区，软骨下骨裸露；部位软骨表面毛糙，呈绒毛状外观，在绒毛岛的周围可见到凹凸不平的软骨表面。对照组软骨可见较小的裂隙、稀疏的绒毛状改变和浅表胶原的裸露，并可见大量的圆型突起，胶原纤维裸露较少，散在，关节面低倍视野较平坦；治疗组亦可见软骨的少量的较浅小的裂隙、少量的绒毛状毛糙的软骨表面和小范围的胶原纤维裸露，裸露的胶原呈细小的绒毛状，并可见较多的圆形凸起，表明软骨存在明显的修复。
血清和关节液NO含量(μmol/L)的测定
血清中NO含量各组间比较无显著性差异(P>0.05)。关节液NO含量，模型组与正常组比较明显升高，有显著性差异(P＜0.05)；对照组及治疗组NO含量与正常组比较无显著性差异(P>0.05)，而与模型组比较均明显降低，有显著性差异(P＜0.05)，且治疗组NO含量降低较对照组明显，有显著性差异(P＜0.05)。提示兔膝骨性关节炎模型血清中NO含量无明显升高，可能与NO在血清中的含量变化不如在滑膜与软骨中的变化明显有关，对照药和本发明药物对血清中NO含量无显著影响；而模型组关节液NO含量显著升高，应用对照药和本发明药物均可降低关节液NO含量，两种药物比较，本发明药物作用更加明显。结果见下表。
组别 血清 关节液
正常组 74.21±6.63 47.72±3.25
模型组 76.71±7.65 86.23±6.99
对照组 75.51±6.27 67.75±5.04
治疗组 74.12±5.06 49.53±5.10
软骨和滑膜一氧化氮合酶的测定
关节软骨和滑膜iNOS含量(U/mgprot)，模型组与正常组明显升高，有显著性差异(P＜0.05)；对照组与正常组比较有显著性差异(P＜0.05)，而与模型组比较明显降低，有显著性差异(P＜0.05)，治疗组与正常组比较无显著性差异(P>0.05)；治疗组与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。提示兔膝骨性关节炎模型软骨和滑膜中iNOS含量明显升高，应用对照药和本发明药物均可降低关节软骨iNOS的表达，两种药物比较，本发明药物作用更加明显。结果见下表。
组别 软骨 滑膜
正常组 0.15±0.03 0.85±0.10
模型组 0.55±0.12 1.79±0.25
对照组 0.40±0.04 1.25±0.20
治疗组 0.23±0.03 0.90±0.15

Claims (5)

1.一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由化合物和药学上常用的辅助成分组成。
2.根据权利要求1所述的治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述化合物具有以下结构：
3.根据权利要求2所述的治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，其特征在于，该化合物在药物组合物中的含量为12-28重量％。
4.根据权利要求3所述的治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述化合物可以和下列一种或多种成分一起制成药用制剂：淀粉、甘露糖醇、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
5.一种治疗膝关节骨性关节炎的药物组合物的制备方法，该方法包括下列步骤：
步骤A：室温下，向3,6-二氯哒嗪的乙醇溶液中加入盐酸氨基脲和浓盐酸，加完加热回流反应24小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，搅拌15分钟，过滤收集黄色固体得到产物6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮；
步骤B：室温下，向6-氯-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮的甲醇中滴加85％水合肼，加完加热回流反应4小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化得到产物6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮；
步骤C：将6-肼基-[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3(2H)-酮的二氧六环溶液中滴加原碳酸四甲酯，加完加热至100℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮；
步骤D：将8-甲氧基双([1,2,4]三唑并)[4,3-b:3',4'-f]哒嗪-1(2H)-酮的二氧六环溶液中滴加浓盐酸，加完加热至60℃反应3小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入异丙醚中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到产物2,7-二氢双([1,2,4]三唑并)[4,3-b：3',4'-f]哒嗪-1,8-二酮。
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