CN108484935A - 温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶及其制备方法。本发明选择将含有赖氨酸残基的天然胶原蛋白与侧链带有氨基的PG1‑co‑PAEMA共聚物在水溶液中共混，选择戊二醛作为交联剂制备了一种基于动态键联的温度刺激响应型胶原蛋白/PG1‑co‑PAEMA互穿网络凝胶。在赋予胶原蛋白温敏特性的同时，借助于胶原蛋白的刚性网络对PG1‑co‑PAEMA共聚物网络起到增强作用，两者实现优势互补。当成胶温度低于溶液的冰点（‑22℃），IPN流变力学强度介于两个单网络之间；当成胶温度高于相变温度以上（37℃），IPN的流变力学强度高于两个单网络。IPN水凝胶的流变力学性能、温敏体积收缩性能、微观孔洞等可以通过改变成胶温度进行调控，这也为其在组织修复、药物控释等生物领域的应用开辟了道路。

Description

温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶及其制备方法。
背景技术
胶原蛋白（Collagen）是人体含量特别丰富的一种蛋白质多肽，其种类超过28种，约占蛋白质总量的25%，广泛存在于皮肤、骨骼、韧带及细胞外基质中，为各种生物组织提供结构稳定性。胶原蛋白的重复结构单元为Gly-X-Y，X通常指脯氨酸，Y通常指羟脯氨酸。每条多肽链采取的构象为PPⅡ左手螺旋，然后与另外两条多肽链相互紧密缠绕形成右手超螺旋结构（简称三螺旋结构）。三螺旋结构是通过范德华力、氢键相互作用得以稳定，并且可以继续组装为纳米纤维、微纤维、纤维等。最典型的重复序列单元是由Pro-Hyp-Gly(脯氨酸-羟脯氨酸-甘氨酸)组成，其结构如下所示。
近年来，关于温度刺激响应型互穿网络凝胶的制备受到了广泛的关注。EcaterinaStela Dragan(Ecaterina Stela Dragan, Ana Irina Cocarta, ACS Appl. Mater.Interfaces., 2016, 8, 12018-12030.)制备了一种具有大孔洞且迅速响应的互穿网络凝胶,其中第一层网络由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚（N，N-二甲氨基乙酯）网络构成，第二层网络由N,N’-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚（丙烯酰胺）网络构成。并且研究了N,N-二甲氨基乙酯单体浓度、pH值、离子浓度等因素对单双网络凝胶EWC、WUeq、相变温度以及双氯芬酸钠释放的影响。
前期关于温度刺激响应型胶原蛋白凝胶的工作大都基于模拟肽胶原蛋白凝胶（CMPs）展开，CMPs具有以下特点：⑴尺寸比较小，通常包括15-40个氨基酸残基，长度大约为10nm；⑵具有特定的Gly-X-Y序列，氨基酸种类及数量一定；⑶三螺旋结构可以随着温度变化发生可逆的解螺旋。Stahl PJ（Stahl PJ, Romano NH, Wirtz D, Yu SM,Biomacromolecules, 2010, 11, 2336-44.）通过将NHS封端的4-臂星形PEG与末端为单活性胺与二活性胺的CMPs连接到一起，制备了PEG-CMP三维水凝胶。由于CMPs具有可逆的解螺旋行为，当温度升高到解螺旋温度以上，CMPs的三螺旋就会解开，当温度降低到解螺旋温度以下，不同链之间又会形成新的三螺旋结构，因此不同的链之间会由于物理交联而形成水凝胶。
目前关于温度刺激响应型天然胶原蛋白凝胶的报道比较少。天然胶原蛋白与CMPs相比具有良好的生物相容性、可降解性及细胞黏附性，但是天然胶原蛋白同时存在分子量较大、氨基酸种类及含量不确定，分子间氢键作用较强，溶解性较差，三螺旋结构随着温度变化不具有可逆性等缺陷。因此利用传统改性CMPs的方式很难实现温度刺激响应型天然胶原蛋白凝胶的制备。
发明内容
本发明的目的之一在于克服现有技术中存在的问题提供一种温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶。
本发明的目的之二在于提供该凝胶的制备方法。
为达到上述目的，本发明利用天然胶原蛋白制备温度刺激响应型胶原蛋白凝胶的缺陷，拓展其在新型生物材料、医学及药物缓释等方面的应用，本发明通过将主链为刚性链的天然胶原蛋白与温敏聚合物PG1-co-PAEMA混合到一起，加入两端带有醛基的交联剂对两组分进行交联制备了一种温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶。
根据上述机理，本发明采用下述技术方案：
一种温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶，其特征在于该互穿网络凝胶是将含有赖氨酸残基的天然胶原蛋白与侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物在水溶液中共混，戊二醛作为交联剂通过具有动态键联的西弗碱反应制备而成，其中侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物的共聚比为n[G1]:n[AEMA]=（4～10）：1,胶原蛋白固含量为1～8 mg/mL，侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物的固含量为1～15%；所述的胶原蛋白和戊二醛的摩尔比分别为：n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～9）；所述的侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物和戊二醛的摩尔比为： n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～3）。
上述的侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物为：
其中m:n=5～10,y=1～6，X=EtO-或X=MeO-中的任意一种。
一种制备上述的温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将烷氧醚单体G1(Et)、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐AEMA和偶氮二异丁氰AIBN按单体投料比n[G1（Et）]:n[AEMA]=（4～10）:1，AIBN投料质量为单体质量0.3%～0.5%的比例溶于二甲亚砜中，然后在惰性气氛下，回流反应2～3小时；聚合完成后聚合产物在去离子水中透析3～4天，最后将聚合物水溶液置于液氮中，在室温条件下进行冷冻干燥，得到PG1(ET)-co-PAEMA；
b. 在冰浴条件下，将冷冻干燥的胶原蛋白海绵、PG1(ET)6.3-co-PAEMA1共聚物和戊二醛溶于PBS缓冲液中，然后分别放置在-22 ℃、37 ℃条件下成胶48小时；随后将水凝胶用去离子水清洗，以除去残留的戊二醛及磷酸盐，即得到温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶。
制备侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物的反应式为：
其中m:n=5～10,y=1～6，X=EtO-或X=MeO-中的任意一种；
通过两组分简单的混合，在赋予胶原蛋白温敏特性的同时，借助于胶原蛋白的刚性网络对PG1-co-PAEMA共聚物网络起到增强作用，两者实现优势互补。当成胶温度低于溶液的冰点-22 ℃条件下制备的胶原蛋白/PG1(ET)-co-PAEMA互穿网络凝胶流变力学强度介于两个单网络之间；37 ℃条件下制备的胶原蛋白/PG1(ET)-co-PAEMA互穿网络凝胶流变力学强度大于两个单网络。⑵ 凝胶在25-35 ℃范围内溶胀率变化比较明显，且-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶比37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶具有更大的体积收缩。⑶ 37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶孔洞大约为10 um，-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶孔洞大约为20 um。该互穿网络水凝胶的流变力学性能、温敏体积收缩性能、微观孔洞等可以通过改变成胶温度进行调控，这一发明也为其在组织修复、药物控释等生物领域的应用开辟了道路。
附图说明
图1为本发明实施例一PG1-co-PAEMA聚合物的核磁氢谱；
图2为本发明实施例一AEMA-Sanger标准曲线和PG1-co-PAEMA-Sanger曲线；
图3为本发明实施例二-22 ℃（a）、37 ℃(b)成胶温度条件下胶原蛋白单网络凝胶、PG1(ET)-co-PAEMA共聚物单网络凝胶、胶原蛋白/PG1-co-PAEMA共聚物互穿网络凝胶流变力学测试图；
图4为本发明实施例三不同成胶温度胶原蛋白/PG1-co-PAEMA互穿网络凝胶溶胀率测试图；
图5为本发明实施例三-22 ℃（a）、37 ℃(b)成胶温度条件下胶原蛋白/PG1-co-PAEMA互穿网络凝胶SEM图。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明作进一步阐述，但这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明阐述的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例一：本发明的PG1-co-PAEMA温敏聚合物的合成方法及表征
⑴PG1-co-PAEMA温敏聚合物的合成
称取300 mg G1(Et)、14.10 mg AEMA以及500 uL DMSO于反应管中（投料比n[G1（Et）]:n[AEMA]=5:1），搅拌均匀后加入1.2 mg AIBN，然后在搅拌的条件下抽真空20 min，最后氮气保护下于70 ℃聚合2-3小时。聚合完成后聚合产物在去离子水中透析3-4天，最后将聚合物水溶液置于液氮中，在室温条件下进行冷冻干燥。
⑵ PG1-co-PAEMA温敏聚合物表征
制作AEMA-Sanger标准曲线：首先将30 mg AEMA（0.18 mmol）溶解到400μL THF及100μLH2O中，然后加入18 mg KHCO3（0.18 mmol）以及134 mg Sanger试剂（0.72 mmol），在常温下连续搅拌反应6小时。反应完之后将混合液用EtOAc稀释，然后用饱和NH4Cl萃取，水相重复用饱和NH4Cl和EtOAc萃取，有机相用无水硫酸镁除水，过滤，最后减压蒸馏蒸干EtOAc。用硅胶柱对产物进行分离提纯，最终得到黄绿色产物（AEMA-Sanger）。选取C1，C2，C3，C4，C5五个浓度做AEMA-Sanger标准曲线(附图2a)。
PG1(ET)-co-PAEMA-Sanger曲线测定：首先将20 mg PG1(ET)-co-PAEMA溶解到300μL THF及75μL H2O中，然后加入0.54 mg KHCO3以及4 mg Sanger试剂（0.022 mmol），在常温下连续搅拌反应6小时。反应完之后将混合液在去离子水中透析3-4天。然后将水溶液冷冻干燥得到黄绿色的产物（PG1(ET)-co-PAEMA-Sanger）。称取2.74 mg溶到12 mL蒸馏水中，然后进行紫外光谱测试（附图2b）。通过PG1-AEMA-Sanger吸光度图与AEMA-Sanger UV标准曲线对比得出，PG1(ET)-co-PAEMA共聚比为6.3：1。
⑶聚合物的分子量及分子量分布通过GPC进行测定，Mn=219463，Mw=399494，PDI=1.82
⑷聚合物PG1(ET)-co-PAEMA在室温或者低温下均具有很好的水溶性，加热至相变温度(LCST)以上后，由于聚合物分子的塌陷脱水和聚集，聚合物水溶液从无色澄清态变成浑浊态，且随着温度降低到其相对应的相转变温度以下时，溶液再一次变得澄清，说明该相变过程能够可逆回复，即聚合物PG1(ET)-co-PAEMA具备温度敏感性能。通过紫外-可见光浊度测试进一步研究PG1(ET)-co-PAEMA的温敏性能。聚合物浓度为2.5 mg/mL，溶剂为pH=7.4 PBS缓冲液（0.01 mol/L，0.2 mol/L ）。当PBS盐浓度为0.01 mol/L时，其LCST为38 ℃。当PBS盐浓度为0.2 mol/L时，其LCST由于盐析效应会下降10 ℃左右，转变为28 ℃
实施例二：将冷冻干燥的胶原蛋白海绵和PG1(ET)6.3-co-PAEMA1共聚物在冰浴条件下（0 ℃）通过连续地机械搅拌溶于PBS缓冲液中(0.2 mol/L NaH2PO4、0.2 mol/L Na2HPO4)，固含量分别为0.1～0.8%、1～15%，待两组分溶解均匀后加入1～10%戊二醛水溶液（其中胶原蛋白网络中戊二醛加入量为n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～9）,共聚物PG1-co-PAEMA网络戊二醛加入量为n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～3）），混合均匀，然后分别放置在-22 ℃、37 ℃条件下成胶48小时。随后将水凝胶用去离子水清洗，以除去残留的戊二醛及磷酸盐。
本发明中温度刺激响应型胶原蛋白/pG1-AEMA互穿网络凝胶的流变力学表征
通过转矩流变仪对凝胶的流变性能进行测试，-22 ℃成胶条件下制备的胶原蛋白单网络凝胶G’=2700 Pa ，PG1-co-PAEMA（6.3：1）单网络凝胶G’=1100 Pa，胶原蛋白/PG1-co-PAEMA互穿网络凝胶G’=2300 Pa 。由此可以得出-22 ℃条件下制备的胶原蛋白/PG1(ET)-co-PAEMA互穿网络凝胶流变力学强度介于两个单网络之间(附图3a)。37 ℃成胶条件下制备的胶原蛋白单网络凝胶G’=500 Pa ，PG1-co-PAEMA（6.3：1）单网络凝胶G’=2000 Pa，胶原蛋白/PG1(ET)-co-PAEMA互穿网络凝胶G’=3200 Pa。由此可以得出37 ℃条件下制备的胶原蛋白/PG1(ET)-co-PAEMA互穿网络凝胶流变力学强度大于两个单网络(附图3b)。
本发明中刺激响应型胶原蛋白/pG1-AEMA互穿网络凝胶的温敏体积收缩及SEM表征
将-22 ℃、37 ℃条件下制备的胶原蛋白/PG1-co-PAEMA共聚物互穿网络凝胶（其中胶原蛋白固含量4 mg/mL，共聚物固含量分别为10%）分别放置于0.2 mol/L的PBS缓冲液中静置24 h(温度为15 ℃)，取出称重，质量记为m15℃,然后将互穿网络凝胶分别放置在25 ℃、30℃、35 ℃、40 ℃、45 ℃温度条件下静置一小时，在每个温度点取出称重，质量记为mt，干胶质量记为md,溶胀率公式=mt-md/m15℃-md。通过溶胀率测试（附图4）可以得到，凝胶在25-35℃范围内溶胀率变化比较明显。在45 ℃时，-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶比37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶具有更低的溶胀率，37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶溶胀率约为67%，-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶溶胀率约为48%，说明-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶比37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶具有更大的体积收缩。
从SEM中可以看到，-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶（其中胶原蛋白固含量4mg/mL，共聚物固含量分别为10%）比37 ℃条件下形成的互穿网络凝胶具有较大的孔洞。37℃条件下形成的互穿网络凝胶孔洞大约为10 um(附图5b)，-22 ℃条件下形成的互穿网络凝胶孔洞大约为20 um（附图5a）。

Claims (3)

1.一种温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶，其特征在于该互穿网络凝胶是将含有赖氨酸残基的天然胶原蛋白与侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物在水溶液中共混，戊二醛作为交联剂通过具有动态键联的西弗碱反应制备而成，其中侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物的共聚比为n[G1]:n[AEMA]=（4～10）：1,胶原蛋白固含量为1～8 mg/mL，侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物的固含量为1～15%；所述的胶原蛋白和戊二醛的摩尔比分别为：n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～9）；所述的侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物和戊二醛的摩尔比为： n(-NH2)：n(-CHO)=1：（1～3）。
2.根据权利要求1所述的温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶，其特征在于侧链带有氨基的PG1-co-PAEMA共聚物为:
其中m:n=5～10,y=1～6，X=EtO-或X=MeO-中的任意一种。
3.一种制备根据权利要求1或2所述的温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶，其特征在于该方法的具体步骤为：
a.将烷氧醚单体G1(Et)、2-氨基乙基甲基丙烯酸酯盐酸盐AEMA和偶氮二异丁氰AIBN按单体投料比n[G1（Et）]:n[AEMA]=（4-10）:1，AIBN投料质量为单体质量0.3%-0.5%的比例溶于二甲亚砜中，然后在惰性气氛下，回流反应2～3小时；聚合完成后聚合产物在去离子水中透析3～4天，最后将聚合物水溶液置于液氮中，在室温条件下进行冷冻干燥，得到PG1(ET)-co-PAEMA；
b. 在冰浴条件下，将冷冻干燥的胶原蛋白海绵、PG1(ET)6.3-co-PAEMA1共聚物和戊二醛溶于PBS缓冲液中，然后分别放置在-22 ℃、37 ℃条件下成胶48小时；随后将水凝胶用去离子水清洗，以除去残留的戊二醛及磷酸盐，即得到温度刺激响应型胶原蛋白互穿网络凝胶。
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JIE LIU ET AL.: "Stimuli-responsive dendronized polymeric hydrogels through Schiff-base chemistry showing remarkable topological effects", 《POLYMER CHEMISTRY》 *
袁静: "高强度胶原蛋白-聚乙二醇双网络水凝胶的制备及其性能研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（医药卫生科技辑）》 *

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