CN108471739B - 被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物及其作为增效剂的用途 - Google Patents

被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物及其作为增效剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物以及包含至少一种杀昆虫剂活性成分和至少一种式(I)的化合物的杀昆虫剂组合物，其中n是0或1，R1是H或CH3并且R2是直链(C3‑C6)烷基。

Description

被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物及其作为增效剂的用途
描述
发明领域
本发明涉及被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物及其作为杀昆虫剂(insecticide)活性成分的增效剂的用途。
导致本发明的工作已经在授予协议n.605740下从欧盟第七框架计划(SeventhFramework Programme)(FP7/2007-2013)中获得资助。
现有技术
下述的化合物被命名为增效剂：该化合物对昆虫无毒或只有轻微毒性，但与活性成分组合可以产生新的杀昆虫剂，该新的杀昆虫剂具有的效力显著高于单独使用时各组分的总和。
这些化合物原则上可以以若干种方式起作用，但是报告了一种主要机制是通过与活性物质的代谢相互作用。代谢可以通过氧化反应、水解反应、轭合反应和吸收反应及其可能的变型来进行。
在发现增效剂及其作用方式的基础上，从50年代中期开始进行广泛的研究和开发，得到对于科学研究令人感兴趣的产品，但仅有少数用于市场目的。
最有效和广泛使用的增效剂之一由US 2,550,737中要求保护的胡椒基丁醚(5-[2-(2-丁氧基乙氧基)乙氧基甲基]-6-丙基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯)所代表。
据称，胡椒基丁醚与除虫菊酯以及拟除虫菊酯例如丙烯除虫菊酯、炔丙菊酯、胺菊酯等组合产生协同效应。
在LászlóPap等人，“Comparative evaluation of new synergists containinga butynyl-type synergophore group and piperonyl butoxide derivatives”,PestManagement Sci.，57，186-190，(2001)中，研究了被取代的亚甲二氧基苯基衍生物和被取代的二甲氧基苯衍生物的协同活性并且2-丁炔基氧基甲基基团被提议作为与克百威(carbofuran)杀昆虫剂组合的synergophore基团，特别是对于二甲氧基苯结构。
在US8,809,389中描述了包含作为增效剂化合物的炔基苯氧基化合物和农药(pesticidal)活性成分的组合物。该专利在实施例11中描述了6-(丁-2-炔基氧基)-5-丙基-2,3-二氢苯并呋喃的制备，其未作为增效剂化合物被测试。
在Despina Phillippou等人“The interactions between piperonyl butoxideand E4,a resistance-associated esterase from the peach-potato aphid,Myzuspersicae Sulzer(Hemiptera:Aphididae)”,Pest Mang.Sci,2013,69(4),499-506中，描述了6-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃(化合物EN16-18)，并且其结合亲和力被评价并且与PBO相当。
尽管这些衍生物已示出与一些活性成分的协同活性，但仍然感到对新的协同化合物的需求很大，该新的协同化合物与活性成分组合示出比现有技术的化合物更好的杀昆虫剂活性。
发明概述
上述目的已通过式(I)的化合物实现
Figure BDA0001632152140000021
其中n是0或1，
R1是H或CH3并且
R2是直链(C3-C6)烷基。
本发明的发明人意外地发现，在2,3-二氢苯并呋喃结构中的炔基基团当与3-6个碳原子的特定直链烷基链组合时赋予协同活性。特定地，在根据式(I)的2,3-二氢苯并呋喃结构中两个取代基的选择和位置给出了意想不到的协同性质，如从实验部分将是明显的。
不受任何理论的限制，发明人认为，在2,3-二氢苯并呋喃结构的5位和7位的两个特定取代基以及烷基链的长度可以通过调节与酶的结合亲和力而与酶的阻断物(blockade)相互作用。
在另一个方面中，本发明因此涉及式(I)的被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物作为杀昆虫活性成分的协同化合物的用途。
在另一个方面中，本发明涉及包含至少一种杀昆虫活性成分和至少一种式(I)的被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物的杀昆虫组合物：
Figure BDA0001632152140000031
其中n是0或1，
R1是H或CH3并且
R2是直链(C3-C6)烷基。
在另外的方面，本发明涉及以下具体化合物：
Figure BDA0001632152140000032
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H，并且R2是正己基取代基；
Figure BDA0001632152140000041
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3，并且R2是正己基取代基；
Figure BDA0001632152140000042
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3，并且R2是正丁基取代基；
Figure BDA0001632152140000043
5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是0，R1是CH3，并且R2是正己基取代基；
Figure BDA0001632152140000051
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H，并且R2是正丁基取代基；
Figure BDA0001632152140000052
5-正己基-7-(丙-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是0，R1是H，并且R2是正丁基取代基；
Figure BDA0001632152140000053
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3，并且R2是正丙基取代基；
Figure BDA0001632152140000054
5-正丙基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H，并且R2是正丙基取代基；
在本发明的又另外的方面中，本发明涉及杀昆虫剂组合物作为杀昆虫剂的用途。
在本发明的又另外的方面中，本发明涉及用于在兽医学中使用的本发明的杀昆虫剂组合物。
在本发明的又另外的方面中，本发明涉及用于在治疗人类中的虱病中使用的杀昆虫剂组合物。
发明详述
本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0001632152140000061
其中n是0或1，
R1是H或CH3并且
R2是直链(C3-C6)烷基。
优选地，n是1，并且更优选地，R2是正丁基或正己基。
另外更优选地，式(I)的化合物是以下中的一种：
Figure BDA0001632152140000062
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃)，
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H并且R2是正己基取代基，其具有化学式C18H24O2和272.38道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000071
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3并且R2是正己基取代基，其具有化学式C19H26O2和286.41道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000072
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3并且R2是正丁基取代基，其具有化学式C17H22O2和258.36道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000073
5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是0，R1是CH3并且R2是正己基取代基，其具有化学式C18H24O2和272.38道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000081
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H并且R2是正丁基取代基，其具有化学式C16H20O2和244.33道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000082
5-正己基-7-(丙-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是0，R1是H并且R2是正己基取代基，其具有化学式C17H22O2和258.36道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000083
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
式(I)的化合物，其中n是1，R1是CH3并且R2是正丙基取代基，其具有化学式C16H20O2和244.33道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
Figure BDA0001632152140000091
5-正丙基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃。
式(I)的化合物，其中n是1，R1是H并且R2是正丙基取代基，其具有化学式C15H18O2和230.30道尔顿的分子量(MW)，其结构由1H和13C NMR分析来证实；
本发明的化合物更优选地是以下中的一种：
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
还更优选地，5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃和5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃。
在另外的方面中，本发明涉及包含至少一种杀昆虫剂活性成分和至少一种式(I)的化合物的杀昆虫剂组合物：
Figure BDA0001632152140000092
其中n是0或1，
R1是H或CH3并且
R2是直链(C3-C6)烷基。
用于本发明的杀昆虫剂组合物中的式(I)的化合物的优选化合物和n、R1和R2的优选含义与上文关于式(I)的化合物所述的相同。
本发明的化合物可以通过包括以下步骤的工艺来制备：
a)用合适的酸酐并且在路易斯催化剂的存在下对2,3-二氢苯并呋喃的弗瑞德-克来福特酰基化(Friedel Crafts acylation)。
b)用氢并且在Pd/C或Pt/C之间选择的催化剂的存在下对如此获得的酮的氢化。
c)来自b)的氢化产物的氯甲基化和随后在固体氢氧化钠的存在下与合适的醇的反应。
特别地，按照上述工艺制备以下化合物：
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丁基7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正丙基7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃以及
5-正丙基7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
可选择地，本发明的化合物可以通过包括以下步骤的工艺来制备：
d)如在步骤b)中的中间体的酰基化(优选地乙酰化)；
e)来自d)的化合物通过与过氧化氢反应的拜尔维利格氧化(Baeyer Villigeroxidation)以得到羟基化合物；
f)来自e)的化合物在诸如碳酸钾的碱和合适的卤代炔基化合物(halogenalkynyl compound)的存在下的醚化。
特别地，按照上述工艺制备以下化合物：
5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃
5-正己基-7-(丙-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃
通过NMR分析，特别是通过核欧沃豪斯效应(Nuclear Overhauser Effect)(NOE)和梯度选择的1H-1H COSY(相关光谱学(COrrelated SpectroscopY))，证实了在2,3-二氢苯并呋喃环上的取代基的位置。
本发明的杀昆虫剂组合物包含本发明的式(I)的化合物和杀昆虫剂活性成分。
包含在本发明的杀昆虫剂组合物中的本发明式(I)的2,3-二氢苯并呋喃化合物与杀昆虫剂活性成分之间的比率根据诸如昆虫种类、施用场所、施用时间、杀昆虫剂活性成分种类的控制目标是任选地可调节的，而没有限制。本发明化合物与杀昆虫剂活性成分的典型重量比是从约1:100至约100:1，优选地从约1:50至约50:1，更优选地从20:1至1:1。
本发明的杀昆虫剂组合物的杀昆虫剂活性成分的实例是：
拟除虫菊酯化合物，例如丙烯除虫菊酯、胺菊酯、炔丙菊酯、苯醚菊酯、苄呋菊酯、苯醚氰菊酯、氯菊酯、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、溴氰菊酯、四溴菊酯、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、氟氯苯菊酯、炔咪菊酯、依芬普司、氰戊菊酯、高氰戊菊酯、甲氰菊酯、氟硅菊酯、联苯菊酯、四氟苯菊酯、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、氟丙菊酯、七氟菊酯、乙氰菊酯、2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基-(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-丙-1-烯基环丙烷羧酸酯、2,3,5,6-四氟-4-甲基苄基(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-丙-1-烯基环丙烷羧酸酯、2,3,5,6-四氟-4-(甲氧基甲基)苄基(1RS,3RS；1RS,3SR)-2,2-二甲基-3-(2-甲基丙-1-烯基)环丙烷羧酸酯、右旋烯炔菊酯、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄基(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-3-(2-氰基-1-丙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄基(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-3-(2-氰基-2-乙氧基羰基乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄基(1RS,3RS；1RS,3SR)-3-(2,2-二氯-乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯、2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄基(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-3-甲氧基-亚氨基甲基-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯和2,3,5,6-四氟-4-甲氧基甲基苄基(EZ)-(1RS,3RS；1RS,3SR)-3-(2-乙氧基羰基-2-氟乙烯基)-2,2-二甲基环丙烷羧酸酯；
有机磷化合物，例如敌敌畏、杀螟松、杀螟腈、丙溴磷、硫丙磷、稻丰散、异噁唑磷、杀虫威、倍硫磷、毒死蜱、二嗪农、高灭磷、特丁磷、甲拌磷、氯氧磷、噻唑膦、灭线磷、硫线磷和杀扑磷；氨基甲酸酯化合物，例如残杀威、胺甲萘、恶虫酮、仲丁威、灭多虫、硫双威、棉铃威、丙硫克百威、草氨酰、涕灭威和灭虫威；苯甲酰基苯基脲化合物，例如虱螨脲、氟啶脲、氟铃脲、二氟脲、杀铃脲、氟苯脲、氟虫脲、氟佐隆、双苯氟脲、灭蚜唑(triazuron)和双三氟虫脲；类保幼激素物质，例如吡丙醚、烯虫酯、烯虫乙酯和苯氧威；
新烟碱类化合物，例如啶虫脒、烯啶虫胺、噻虫啉、噻虫嗪、呋虫胺、吡虫啉和噻虫胺；
苯基吡唑化合物，例如乙酰虫腈和乙虫腈；
苯甲酰基肼化合物，例如虫酰肼、环虫酰肼、甲氧虫酰肼和氯虫酰肼(halofenozide)；
其他杀昆虫剂活性成分，例如丁醚脲、吡蚜酮、氟啶虫酰胺、唑蚜威、噻嗪酮、多杀菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、溴虫腈、茚虫威MP、啶虫丙醚、环丙氨嗪、唑螨酯、吡螨胺、唑虫酰胺(tolfenpyrad)、哒螨灵、嘧螨醚、嘧螨酯(fluacrypyrim)、乙螨唑、喹螨醚(fenazaquin)、灭螨醌(acequinocyl)、尼索朗、四螨嗪、苯丁锡、三氯杀螨醇、克螨特、阿维菌素、弥拜菌素(milbemectin)、双甲脒、杀螟丹、杀虫磺、杀虫环、硫丹、螺螨酯、螺甲螨酯(spiromesifen)、磺胺螨酯(amidoflumet)和印楝素。
本发明的杀昆虫剂组合物还可以包含固体载体、液体载体和/或气体载体，以及如果需要的话还包含选自表面活性剂和其他佐剂的赋形剂，以得到杀昆虫剂制剂。
杀昆虫剂制剂可以含有赋形剂以得到乳剂、油溶液(oil solution)、洗发剂制剂(shampoo preparation)、可流动制剂、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、糊剂、微囊剂、泡沫剂、气雾剂、二氧化碳气体制剂、片剂、树脂制剂、纸制剂、无纺布制剂和针织或编织的织物制剂。这些制剂可以以毒饵、杀昆虫剂卷(insecticide coil)、电杀昆虫剂片(electricinsecticide mat)、烟制剂、熏剂或片的形式使用。
用本发明的杀昆虫剂组合物获得的制剂通常含有相对于制剂的总重量的按重量计0.01％至98％的本发明组合物。
用于杀昆虫剂制剂的固体载体包括粘土(例如，高岭土、硅藻土、膨润土、Fubasami粘土、酸性粘土等)、合成水合氧化硅、滑石、陶瓷、其他无机矿物(例如绢云母、石英、硫黄、活性碳、碳酸钙、水合二氧化硅、磷酸钙等)、羟基磷灰石或化学肥料(例如硫酸铵、磷酸铵、硝酸铵、氯化铵、尿素等)的细碎的粉末或颗粒；可以升华并且在常温呈固体形式的物质(例如，2,4,6-三异丙基-1,3,5-三噁烷、萘、对二氯苯、樟脑、金刚烷等)；羊毛；丝；棉；麻；纸浆；合成树脂(例如聚乙烯树脂，例如低密度聚乙烯、直链低密度聚乙烯和高密度聚乙烯；乙烯-乙烯基酯共聚物，例如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物和乙烯-甲基丙烯酸乙酯共聚物；乙烯-丙烯酸酯共聚物，例如乙烯-丙烯酸甲酯共聚物和乙烯-丙烯酸乙酯共聚物；乙烯-乙烯基羧酸共聚物，例如乙烯-丙烯酸共聚物；乙烯-四环十二碳烯共聚物；聚丙烯树脂，例如丙烯均聚物和丙烯-乙烯共聚物；聚-4-甲基戊烯-1、聚丁烯-1、聚丁二烯、聚苯乙烯；丙烯腈-苯乙烯树脂；苯乙烯弹性体，例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯树脂、苯乙烯-共轭二烯嵌段共聚物和苯乙烯-共轭二烯嵌段共聚物氢化物；氟树脂；丙烯酸树脂，例如聚(甲基丙烯酸甲酯)；聚酰胺树脂，例如尼龙6和尼龙66；聚酯树脂，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯(polyethylene naphthalate)、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚对苯二甲酸亚环己基二亚甲酯(polycyclohexylenedimethyleneterephthalate)；聚碳酸酯、聚缩醛、聚丙烯酰砜(polyacrylsulfone)、聚芳酯、羟基苯甲酸聚酯、聚醚酰亚胺、聚酯碳酸酯、聚苯醚树脂、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚氨酯、以及多孔树脂例如泡沫聚氨酯、泡沫聚丙烯或泡沫聚乙烯等)、玻璃、金属、陶瓷、纤维、布、针织物、片、纸、纱线、泡沫、多孔物质和复丝。
液体载体包括例如芳族烃或脂族烃(例如二甲苯、甲苯、烷基萘、苯基二甲苯基乙烷、煤油、气油(gas oil)、己烷、环己烷等)、卤代烃(例如氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、己醇、苯甲醇、乙二醇等)、醚类(例如乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)、酯类(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环己酮等)、腈类(例如乙腈、异丁腈等)、亚砜类(例如二甲基亚砜等)、酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺)、环状酰亚胺类(例如N-甲基吡咯烷酮)、亚烷基碳酸酯类(alkylidenecarbonate)(例如碳酸丙烯酯等)、植物油(例如大豆油、棉籽油等)、植物精油(例如橙油、海索草油(hyssop oil)、柠檬油等)和水。
气体载体包括例如丁烷气体、flon气体、液化石油气(LPG)、二甲醚和二氧化碳气体。
表面活性剂包括例如烷基硫酸酯盐、烷基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、烷基芳基醚及其聚氧乙烯化的产物(polyoxyethylenated product)、聚乙二醇醚、多元醇酯(polyvalentalcohol ester)和糖醇衍生物。
其他用于配制的佐剂包括粘合剂、分散剂和稳定剂，特别地，例如酪蛋白、明胶、多糖(例如淀粉、阿拉伯树胶、纤维素衍生物、藻酸等)、木质素衍生物、膨润土、糖、合成的水溶性聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸等)、PAP(酸性磷酸异丙酯)、BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚和3-叔丁基-4-甲氧基苯酚的混合物)、植物油、矿物油、脂肪酸和脂肪酸酯。
根据本发明，杀昆虫剂组合物含有至少一种作为协同化合物的2,3-二氢苯并呋喃衍生物化合物。其他增效剂可以存在于组合物中，也可以存在本领域已知的那些，例如胡椒基丁醚、MGK 264和Verbutin。
本发明化合物可以通过将有效量的本发明化合物和杀昆虫剂活性成分，即本发明杀昆虫剂组合物直接施用于昆虫和/或施用于其群落生境(biotope)(例如植物、动物、土壤等)来用于昆虫控制。
因此，在本发明的又另外的方面中，本发明涉及用于在兽医学中使用的本发明的杀昆虫剂组合物，并且在本发明的又另外的方面中，本发明涉及用于在治疗人类中的虱病中使用的杀昆虫剂组合物。
当本发明的杀昆虫剂组合物用于控制农业和林业中的昆虫时，施用量通常是1g/ha至5,000g/ha、优选地10g/ha至800g/ha的本发明活性成分的总量。当本发明的杀昆虫剂组合物是乳剂、可湿性粉剂、流动剂(flowable agent)或微囊剂的形式时，其通常在用水稀释后使用以便使本发明的活性成分浓度为0.01ppm至1,000ppm。当本发明的杀昆虫剂组合物是油溶液、粉剂或颗粒剂的形式时，其通常按原样使用。
这些按原样的制剂可以按原样喷洒到植物上以防昆虫，或者可以用水稀释并且然后喷洒到植物上以防昆虫。可以用这些制剂处理土壤以控制生活在土壤中的昆虫。种植前的苗床或种植中的种植穴或植物底部(plant feet)也可以用这些制剂处理。此外，本发明的杀昆虫剂组合物的片状制剂可以通过缠绕植物、布置在植物的附近、放置在植物底部处的土壤表面等来施用。
当本发明的杀昆虫剂组合物用于控制流行病的昆虫时，施用量对于施用于空间通常是0.001mg/m3至100mg/m3的本发明活性成分的总量，并且对于施用于平面通常是0.001mg/m2至1,000mg/m2的本发明活性成分的总量。当本发明的杀昆虫剂组合物是乳剂、可湿性粉剂或流动剂的形式时，其通常在用水稀释后施用以便使本发明的活性成分浓度为0.001ppm至10,000ppm、优选地0.01ppm至1,000ppm。当本发明的杀昆虫剂组合物是油溶液、气溶胶、烟制剂或毒饵的形式时，其通常按原样施用。呈杀昆虫剂卷形式或电杀昆虫剂片形式的杀昆虫剂组合物取决于其形式通过由加热发出本发明活性成分来施用。呈树脂制剂、纸制剂、片剂、无纺布制剂、针织或编织的织物制剂或片状制剂的形式的杀昆虫剂组合物可以例如通过将制剂按原样留在待被施用的空间中并且通过将空气送至制剂来施用。
本发明的杀昆虫剂组合物为了预防流行病所施用于的空间包括例如壁橱、日式壁橱、日式衣柜(Japanese-style chest)、橱柜、厕所、浴室、杂物间、起居室、餐厅、仓库和车内。杀昆虫剂组合物还可以被施用于户外开放空间。
当将本发明的杀昆虫剂组合物用于控制生活在诸如牛、马、猪、绵羊、山羊或鸡的家畜或诸如狗、猫、大鼠或小鼠的小动物的外部的寄生虫时，其可以通过兽医领域已知的方法用于所述动物。特别地，当意图进行全身性控制时，杀昆虫剂组合物例如作为片剂、与饲料的混合物、栓剂或注射剂(例如肌内、皮下、静脉内、腹膜内等)被施用。当意图进行非全身性控制时，使用本发明的杀昆虫剂组合物的方法包括用呈油溶液或水性液体形式的杀昆虫剂组合物进行喷洒、浇注处理(pour-on treatment)或点涂处理(spot-on treatment)；用呈洗发剂制剂形式的杀昆虫剂组合物清洗动物；以及将由呈树脂制剂形式的杀昆虫剂组合物制成的颈圈或耳标附接于动物。当施用于动物时，本发明活性成分的总量通常在每1kg动物体重0.01mg至300mg的范围内。
本发明杀昆虫剂组合物对其具有控制效果的昆虫包括有害的节肢动物例如昆虫和螨类。更具体地，其实例在下文列出。
半翅目；飞虱科例如灰飞虱、褐飞虱、白背飞虱等；角顶叶蝉科(Deltocephalidae)例如黑尾叶蝉、二点黑尾叶蝉等；蚜科例如棉蚜、桃蚜等，蝽科和蛛缘蝽科例如稻绿椿(Nezara antennata)、点蜂缘椿象(Riptortus clavetus)、日本二星蝽(Eysarcorislewisi)、尖角二星蝽(Eysarcoris parvus)、斯氏珀蝽(Plautia stali)、茶翅蝽(Halyomorpha mista)等，粉虱科例如温室粉虱、银叶粉风(Bemisia argentifolii)等，盾蚧科、介壳虫科和绵蚧科例如红圆蚧(Aonidiella aurantii)、圣琼斯康盾蚧(Comstockaspis perniciosa)、尖盾蚧(Unaspis citri)、红蜡蚧(Ceroplastes rubens)、吹绵蚧等，纲蝽科，臭虫科例如温带臭虫等，木虱科等；鳞翅目；螟蛾科例如二化螟、稻纵卷叶螟、棉卷叶野螟(Notarcha derogata)、印度谷螟等，夜蛾科例如斜纹夜盗虫、东方粘虫(Pseudaletia separata)、粉夜蛾属(Trichoplusia spp.)、实夜蛾属(Heliothis spp.)、棉铃虫属(Helicoverpa spp.)等，粉蝶科例如菜青虫等，卷蛾科例如褐带卷蛾属(Adoxophyes spp.)、梨小食心虫(Grapholita molesta)、苹果蠹蛾等，果蛀蛾科例如桃小食心虫(Carposina niponensis)等、潜蛾科例如潜蛾属(Lyonetia spp.)等。毒蛾科例如毒蛾属(Lymantria spp.)、黄毒蛾属(Euproctis spp.)等，巢蛾科例如小菜蛾等，麦蛾科例如棉红铃虫等，灯蛾科例如美国白蛾等，谷蛾科例如袋谷蛾(Tinea translucens)、幕谷蛾(Tineola bisselliella)等；双翅目：蚊科例如淡色库蚊、三带喙库蚊、致倦库蚊等，伊蚊属例如埃及伊蚊、白纹伊蚊等，按蚊属例如中华按蚊等，摇蚊科，蝇科例如家蝇、厩腐蝇等，丽蝇科，麻蝇科，厕蝇科，花蝇科例如latura地种蝇(Delia latura)、葱地种蝇(Deliaantiqua)等，
实蝇科，果蝇科，蚤蝇科例如东亚异蚤蝇(Megaselia spiracularis)等，蛾蠓(sychodidae)例如毛蠓(Clogmia albipunctata)等，
蚋科，虻科，螫蝇属(Stomoxys spp.)，潜蝇科等；鞘翅目：rn根虫(rn rootworm)例如玉米根虫(Diabrotica virgifera virgifera)、十一星叶甲食根亚种(Diabroticaundecimpunctata howardi)等，
金龟子科例如古铜异丽金龟(Anomala cuprea)、红铜丽金龟(Anomalarufocuprea)等，
Rhynchophoridae，象虫科和豆象科例如玉米象、稻水象(Lissorhoptrusoryzophilus)、瘤背豆象(Callosobruchus chienensis)等，拟步甲科例如黄粉虫(Tenebrio molitor)、赤拟谷盗等，叶甲科例如稻负泥虫、黄守瓜(Aulacophorafemoralis)、黄曲条跳甲(Phyllotreta striolata)、马铃薯叶甲等，皮蠹科例如白腹皮蠹(Dermestes maculates)等，窃蠹科，植食瓢虫属(Epilachna spp.)例如茄二十八星瓢虫(Epilachna vigintioctopunctata)等，粉蠹科，长蠹科(Bostrychidae)，蛛甲科，天牛科，青翅蚁形隐翅虫(Paederus fuscipes)等；蜚蠊目：德国小蠊、黑胸大蠊、美洲大蠊(Periplaneta americana)、褐斑大蠊(Periplaneta brunnea)、东方蜚蠊等；缨翅目：棕榈蓟马(Thrips palmi)、棉蓟马(Thrips tabaci)、西方花蓟马、花蓟马等；膜翅目：蚁科例如厨蚁属(Monomorium Pharaosis)、日本黑山蚁(Formica fusca japonica)、光滑管琉璃蚁(Ochetellus glaber)、双针棱胸切叶蚁(Pristomyrmex pungens)、宽结大头蚁(Pheidolenoda)等；胡蜂科，肿腿蜂科，叶蜂科例如日本菜叶蜂(Athalia japonica)等；直翅目：蝼蛄科，蝗科等；微翅目：猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)、犬栉头蚤(Ctenocephalidescanis)、人蚤(Pulex irritans)、开皇客蚤(Xenopsylla cheopis)等；虱目：人体虱(Pediculus humanus corporis)、阴虱(Phthirus pubis)、牛血虱(Haematopinuseurysternus)、Dalmalinia ovis等；等翅目：土栖白蚁(Subterranean termite)例如黄胸散白蚁(Reticulitermes speratus)、台湾家白蚁、北美散白蚁(Reticulitermesflavipes)、白虫蚁(Reticulitermes hesperus)、南方散白蚁(Reticulitermesvirginicus)、黑胫散白蚁(Reticulitermes tibialis)、南美异白蚁(Heterotermesaureus)等，干木白蚁例如小楹白蚁(Incisitermes minor)等，湿木白蚁例如内华达古白蚁(Zootermopsis nevadensis)等；蜱螨目：叶螨科例如二斑叶螨(Tetranychus urticae)、神泽氏叶螨(Tetranychus kanzawai)、柑橘红蜘蛛(Panonychus citri)、苹果红蜘蛛(Panonychus ulmi)、小爪螨属(Oligonychus spp.)等，瘿螨科例如桔刺皮瘿螨(Aculopspelekassi)、苹果刺锈螨(Aculus schlechtendali)等，跗线螨科例如侧多食跗线螨(Polyphagotarsonemus latus)等，细须螨科，杜克螨科(Tuckerellidae)，硬蜱科例如长角血蜱(Haemaphysalis longicornis)、褐黄血蜱(Haemaphysalis flava)、变异矩头蜱、卵形硬蜱(Ixodes ovatus)、硬蜱属(Ixodes persulcatcatus)、肩突硬蜱(Ixodesscapularis)、微小牛蜱、美洲钝眼蜱(Amblyomma americanum)、血红扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus)等，
粉螨科例如腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae)等，表皮螨科(Epidermoptidae)例如粉尘螨、屋尘螨(Dermatophagoides ptrenyssnus)等，
肉食螨科(Cheyletidae)例如普通肉食螨(Cheyletus eruditus)、马六甲肉食螨(Cheyletus malaccensis)、Cheyletus moorei、柏氏禽刺螨、林禽刺螨(Ornithonyssussylvairum)等，皮刺螨科例如鸡皮刺螨(Dermanyssus gallinae)等，恙螨科例如红纤沙螨(Leptotrombidium akamushi)等；蜘蛛目：日本红螯蛛属(Chiracanthium japonicum)，红背蜘蛛(Latrodectus hasseltii)等；唇足纲：虫由蜓(Thereuonema hilgendorfi)，越南巨人蜈蚣(Scolopendra subspinipes)等；倍足纲：温室马陆(Oxidus gracilis)，Nedyopustambanus等；等足目：鼠妇(Armadillidium vulgare)等；腹足纲：边缘蛞蝓(Limaxmarginatus)，黄蛞蝓(Limax flavus)等。
本发明的杀昆虫剂组合物优选地适合用于农业，用于专业昆虫控制操作者以及用于家庭应用。
特别地，本发明的杀昆虫剂组合物适用于以下昆虫顺序：半翅目、双翅目、蜚蠊目、缨翅目、等翅目和蜱螨目。
现将通过以下涉及一些本发明的协同化合物的制备以及其活性的评价的实施例来详细描述本发明。
实验部分
式(I)的化合物的制备
实施例1
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
a)5-正己基-2,3-二氢苯并呋喃的合成
该化合物按照US 6,342,613中报告的程序从109.3g(0.5mol)的己酸酐(纯度98％)、120.1g(1.0mol)的2,3-二氢苯并呋喃和6.8g(0.05mol)的氯化锌开始来制备。反应在100℃进行持续4小时，冷却至室温，用酸性水洗涤并且分离出有机相。将有机相用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，超高真空蒸馏(distilled u.v)(55℃/150Pa)并且随后在133℃/30Pa，得到107.2g的黄色油状产物，将其在140℃/0.6MPa在Pd/C上氢化持续7小时。过滤催化剂之后，得到92.9g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)d＝0.86-0.90(m,3H,CH3),1.27-1.35(m,6H,3CH2),1.52-1.60(m,2H,CH2),2.51(t,J＝7.81Hz,2H,CH2),3.15(t,J＝8.69Hz,2H,CH2),4.51(t,J＝8.69Hz,2H,CH2),6.68(d,Jo＝8.20Hz,1H,Ar-CH),6.89(d,Jo＝8.20Hz,1H,Ar-CH),6.99(sbr,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):d＝14.06(CH3),22.60(CH2),28.94(CH2),29.80(CH2),31.73(CH2),31.99(CH2),35.36(CH2),71.00(CH2),108.75(Ar-CH),124.76(Ar-CH),126.72(Ar-C),127.62(Ar-CH),134.90(Ar-C),158.01(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):204(60)[M+],146(3),133(100),149(100),115(4),91(6),77(10)。
b)5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
在装有搅拌器的烧瓶中，加入92.4g(0.45mol)的5-己基-2,3-二氢苯并呋喃以及19.3g(0.63mol)的多聚甲醛(纯度96.2％)、2.5g(0.018mol)的氯化锌和183g(1.86mol)的HCl 37％。将混合物加热至70℃并且在搅拌下保持另外的35小时。然后将溶液冷却至30℃，加入100ml的甲苯，并且分离出有机相。然后将有机相缓慢加入通过以下制备的混合物中：在60℃使17.4g(0.31mol)的炔丙醇和15.6g(0.39mol)的固体氢氧化钠反应持续半小时。在添加后，将混合物在60℃在搅拌下保持4小时，冷却至室温，并且在搅拌下加入60ml的NaCl10％水溶液。然后分离出有机溶液，并且将溶剂超高真空蒸发(25℃/50Pa)。然后将油状残余物在145℃-150℃/50Pa蒸馏，由此得到18.4g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.88(m,3H,CH3),1.27-1.34(m,6H,3CH2),1.56(m,2H,CH2),2.45(t,J＝2.34Hz,1H,CH),2.52(t,J＝7.81Hz,2H,CH2),3.17(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.19(d,J＝2.34Hz,2H,CH2),4.56(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.57(s,2H,CH2),6.94(s,1H,Ar-CH),6.96(s,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝14.10(CH3),22.62(CH2),28.99(CH2),29.85(CH2),31.75(CH2),31.98(CH2),35.37(CH2),57.24(CH2),66.62(CH2),71.33(CH2),74.42(C),79.90(C),118.25(Ar-C),124.65(Ar-CH),126.96(Ar-C),128.19(Ar-CH),135.08(Ar-C),156.42(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):272(79)[M+],217(24),201(100),161(23),147(42),133(12),115(10),91(10)。
实施例2
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照与实施例1b)中所描述的相同的程序，但是从79.6g(0.39mol)的5-己基-2,3-二氢苯并呋喃、19.3g(0.63mol)的多聚甲醛(纯度96.2％)、2.5g(0.018mol)的氯化锌和183g(1.86mol)的HCl 37％、21.7g(0.31mol)的2-丁炔-1-醇和15.5g(0.39mol)的固体氢氧化钠开始，在158℃-168℃/70Pa蒸馏之后得到26.1g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.88(m,3H,CH3),1.27-1.34(m,6H,3CH2),1.56(m,2H,CH2),1.87(t,J＝2.34Hz,3H,CH3),2.52(m,2H,CH2),3.16(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.15(q,J＝2.34Hz,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),4.55,(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),6.95(s,2H,2Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝3.66(CH3),14.09(CH3),22.61(CH2),29.00(CH2),29.85(CH2),31.75(CH2),31.99(CH2),35.38(CH2),57.91(CH2),66.49(CH2),71.27(CH2),75.28(C),82.42(C),118.65(Ar-C),124.43(Ar-CH),126.84(Ar-C),128.04(Ar-CH),135.01(Ar-C)),156.29(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):286(100)[M+],231(35),217(71),201(14),185(22),161(28),147(80),133(31),115(11),91(14)。
实施例3
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
a)5-正丁基-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照与实施例1a)中所描述的相同的程序，但是从120.1g(1.0mol)的2,3-二氢苯并呋喃、92.0g(0.54mol)的丁酸酐和7.63g(0.056mol)的氯化锌开始，在122℃-128℃/50Pa蒸馏之后得到116.8g的油状产物。然后将该化合物在Pd/C上在140℃/0.6MPa氢化持续7小时。在过滤催化剂之后，得到92.5g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d＝0.99(t,J＝7.42Hz,3H,CH3),1.37-1.46(tq,J1＝7.81Hz,J2＝7.42Hz,2H,CH2),1.60-1.66(m,2H,CH2),2.60(t,J＝7.71Hz,2H,CH2),3.22(t,J＝8.65Hz,2H,CH2),4.58(t,J＝8.65Hz,2H,CH2),6.75(d,Jo＝8.10Hz,1H,Ar-CH),6.96(d,Jo＝8.10Hz,1H,Ar-CH),7.02(s br 1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):d＝13.91(CH3),22.26(CH2),29.77(CH2),34.16(CH2),35.01(CH2),70.98(CH2),108.72(Ar-CH),124.76(Ar-CH),127.71(Ar-C),127.62(Ar-CH),134.82(Ar-C),158.00(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):176(22)[M+],133(100)
b)5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照与实施例2的相同的程序，但是从55.0g(0.31mol)的5-正丁基-2,3-二氢苯并呋喃、15.0g(0.50mol)的多聚甲醛(纯度96.2％)和140g(1.42mol)的HCl 37％、18.9g(0.27mol)的2-丁炔-1-醇和11.8g(0.295mol)的固体氢氧化钠开始，在134℃-138℃/20Pa蒸馏之后得到34.5g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.92(t,J＝7.42Hz,3H,CH3),1.34(tq,J1＝7.81Hz,J2＝7.42Hz,2H,CH2),1.55(m,2H,CH2),1.86(t,J＝2.34Hz,3H,CH3),2.52(t,J＝7.81Hz,2H,CH2),3.16(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.15(q,J＝2.34Hz,2H,CH2),4.54(s,2H,CH2),4.55(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),6.95(s,2H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝3.60(CH3),13.91(CH3),22,29(CH2),29.80(CH2),34.12(CH2),34.99(CH2),57.87(CH2),66.43(CH2),71,21(CH2),75,23(C),82.36(C),118.60(Ar-C),124.39(Ar-CH),126.78(Ar-C),127.99(Ar-CH),134.89(Ar-C),156,23(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):258(100)[M+],215(44),189(85),161(37),147(92),133(38)。
实施例4
5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
a)5-正己基-7-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃的合成
在搅拌下将455.1g(2.23摩尔)的实施例1a)的化合物、(143.0g)1.40mol的乙酸酐和19.1g(0.14mol)的氯化锌的混合物加热至100℃持续7小时。然后向该混合物加入另外的143.0g(1.4mol)的乙酸酐和19.1g(0.14mol)的氯化锌。将混合物在100℃搅拌持续另外的5小时，冷却至室温并且加入200ml的二异丙醚和200ml的HCl水溶液(1.4M)。将有机相分离出来，用水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。在过滤后，将有机相在30℃/180Pa和在143℃-145℃/30Pa超高真空蒸馏，由此获得310g的稠的油，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.86-0.89(m,3H,CH3),1,27-1.33(m,6H,3CH2),1.53-1.60(m,2H,CH2),2.54(t,J＝7.76Hz；2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),3,20(t,J＝8.73Hz；2H,CH2),4.66(t,J＝8.73Hz；2H,CH2),7.17(s br,1H,Ar-CH),7.48(s br,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝14.01(CH3),22.52(CH2),28.83(CH2),29.02(CH2),30.86(CH3),31.63(CH2),31.66(CH2),35.06(CH2),71.86(CH2),120.12(Ar-C),127,20(Ar-CH),129.13(Ar-C),129.84(Ar-CH),134.94(Ar-C),158.62(Ar-C),197.17(C＝O)。
GC-MS(EI)m/z(％):246(30)[M+],231(20),175(100),157(12)。
b)5-正己基-7-羟基-2,3-二氢苯并呋喃的合成
在搅拌下，将104.3g(0.42mol)的5-正己基-7-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃、80g(1.715mol)的甲酸和200ml的二氯甲烷的混合物加热至40℃。然后缓慢地添加125.0g(1.287mol)的过氧化氢35％的水溶液，保持0.6ml/min的添加速度。
然后将该溶液在40℃搅拌持续另外的3小时，并且然后再次加入50g(0.51mol)的过氧化氢35％的水溶液。
将混合物在搅拌下保持在40℃持续另外的7小时，冷却至室温并且将有机相分离并超高真空蒸发(20℃/500Pa)。获得140.2g的油状化合物，将其与166ml的氢氧化钠水溶液(3M)、15ml的甲醇和50ml的水混合。将该混合物加热至45℃持续4小时，冷却至20℃并且过滤固体产物，并且在从二异丙醚中结晶之后得到76.3g的白色固体，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):d＝0.88-0.91(m,3H,CH3),1,28-1.34(m,6H,3CH2),1.53-1.60(m,2H,CH2),2.50(t,J＝7.81Hz,2H,CH2),3,21(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.60(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),5,26(s br,1H,OH),6.58(s,1H,Ar-CH),6.60(s,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):d＝14.07(CH3),22.59(CH2),28.92(CH2),30.52(CH2),31.72(CH2),31.84(CH2),35.49(CH2),71.93(CH2),114.85(Ar-CH),116.52(Ar-CH),127.60(Ar-C),136.64(Ar-C),139.75(Ar-C),144.51(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):220(66)[M+],203(1),149(100),136(2),91(8),77(10)。
c)5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
将20.1g(0.091mol)的5-正己基-7-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、12.8g(0.091mol)的无水碳酸钾、100ml的丙酮和11.31g(0.085mol)的1-溴-2-丁炔的混合物加热至回流持续10小时。将混合物冷却至室温，过滤并且将有机溶液超高真空蒸发(25℃/500Pa)。得到25.3g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.88-0.91(m,3H,CH3),1,28-1.35(m,6H,3CH2),1.54-1.62(m,2H,CH2),1.83(t,J＝2.34Hz,3H,CH3),2.53(m,2H,CH2),3.16(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.56(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.69(q,J＝2.34Hz,2H,CH2),6.67(s,2H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝3.42(CH3),13.89(CH3),22.42(CH2),28.70(CH2),30.09(CH2),31.58(CH2),31.73(CH2),35.47(CH2),57.16(CH2),71.44(CH2),74.17(C),83.33),113.86(Ar-CH),117.52(Ar-CH),128.05(Ar-C),135.56(Ar-C),141.79(Ar-C),146.56(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):272(100)[M+],219(30),201(60),187(20),149(100),121(9),91(19)。
实施例5
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照实施例3b)的程序，但是从50.7g(0.288mol)的5-正丁基-2,3-二氢苯并呋喃、15.0g(0.5mol)的多聚甲醛、140g(1.42mol)的HCl 37％、14.9g(0.265mol)的炔丙醇和11.8g(0.295mol)的固体氢氧化钠开始，在124℃-131℃/15Pa蒸馏之后得到24.5g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.93(t,J＝7.42Hz,3H,CH3),1.36(tq,J1＝7.81Hz,J2＝7.42Hz,2H,CH2),1.57(m,2H,CH2),2.47(t,J＝2.34Hz,1H,CH3),2.54(t,J＝7.81Hz,2H,CH2),3.18(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.21(d,J＝2.34Hz,2H,CH2),4.57(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.58(s,2H,CH2),6.96(s,1H,Ar-CH),6.97(s,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝13.88(CH3),22.24(CH2),29.75(CH2),34.07(CH2),34.94(CH2),57.14(CH2),66.50(CH2),71.21(CH2),74.36(CH),79.79(C),118.16(Ar-C),124.55(Ar-CH),126.85(Ar-C),128.07(Ar-CH),134.89(Ar-C),156.30(Ar-C)。
GC-MS(EN 16-43/1)(EI)m/z(％):244(69)[M+],201(100),189(31),161(27),147(44),133(13),151(12),91(12)。
实施例6
5-正己基-7-(丙-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照实施例4c)的程序，将20.1g(0.091mol)的5-正己基-7-羟基-2,3-二氢苯并呋喃、12.8g(0.093mol)的无水碳酸钾、100ml的丙酮和11.1g(0.093mol)的溴丙炔的混合物加热至回流持续10小时。将混合物冷却至室温，过滤并且将有机溶液超高真空蒸发(25℃/500Pa)。得到24.2g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.86-0.90(m,3H,CH3),1.27-1.34(m,6H,3CH2),1.57(m,2H,CH2),2.47(t,J＝2.54Hz,1H,CH),2.52(m,2H,CH2),3.16(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.57(t,J＝8.59Hz,2H,CH2),4.74(d,J＝2.54Hz,2H,CH2),6.67(s,1H,Ar-CH),6.68(s,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝14.00(CH3),22.53(CH2),28.81(CH2),30.17(CH2),31.65(CH2),31.77(CH2),35.53(CH2),56.79(CH2),71.64(CH2),75.32(CH),78.78(C),114.43(Ar-CH),118.11(Ar-CH),128.41(Ar-C),135.77(Ar-C),141.51(Ar-C),146.74(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):258(100)[M+],219(48),187(37),173(18),159(17),149(100),91(27),77(10)。
实施例7
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
a)5-正丙基-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照实施例1a)的程序，将58.7g(0.45mol)的丙酸酐、100.0g(0.83mol)的2,3-二氢苯并呋喃和6.2g(0.045mol)的氯化锌的混合物在搅拌下在100℃加热持续2小时，冷却至室温，用酸性水洗涤并且分离出有机相。将有机相用水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，超高真空蒸馏(30℃/150Pa)并且然后在109℃-112℃/40Pa，得到66.8g的无色油状产物，将其在140℃/0.6MPa在Pd/C上氢化持续7小时。过滤催化剂之后，得到63.2g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC-MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)):δ＝0.88-0.93(m,3H,CH3),1.51-1.57(m,2H,CH2),2.49(t,J＝8Hz,2H,CH2),3.14(t,J＝8Hz,2H,CH2),4.51(m,2H,CH2),6.92(s 1H,Ar-CH),6.95(s1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝13.59(CH3),19.06(CH2),24.79(CH2),119.01(Ar-C),124.03(Ar-CH),126.47(Ar-C),127.67(Ar-CH),134.43(Ar-C),155.96(Ar-C)。
GC-MS(EI)m/z(％):162(50)[M+],133(100),91(5),77(10)。
b)5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照实施例1b的程序，45.3g(0.28mol)的5-正丙基-2,3-二氢苯并呋喃被添加有15.0g(0.50mol)的多聚甲醛(纯度96.2％)和140g(1.42mol)的HCl 37％。然后将混合物加热至60℃并且在搅拌下保持另外的6小时。然后溶液被冷却至30℃，被添加有50ml的二异丙醚并且分离出有机相。然后将有机相缓慢添加到通过以下制备的混合物中：在60℃使17.6g(0.25mol)的2-丁炔-1-醇和11.3g(0.28mol)的固体氢氧化钠反应持续半小时。在添加后，混合物在60℃在搅拌下被保持10小时，被冷却至室温，并且在搅拌下被添加有60ml的NaCl10％水溶液。然后分离出有机溶液，并且将溶剂超高真空蒸发(25℃/500Pa)。然后将油状残余物在131℃-134℃/10Pa蒸馏，得到29.7g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(EN 16-46/2):δ＝0.92(t,3H,J＝7.42Hz,CH3(12)),1.59(tq,J1＝7.81Hz,J2＝7.42Hz,2H,CH2(11)),1.85(t,J＝2.34Hz,3H,CH3(18)),2.50(m,2H,CH2(10)),3.14(t,J＝8.59Hz,2H,CH2(7)),4.14(q,J＝2.34Hz,2H,CH2(15)),4.53(s,2H,CH2(13)),4.53(t,J＝8.59Hz,2H,CH2(8)),6.94(s,2H,Ar-CH(4,6))。
13C NMR(100MHz,CDCl3)(EN 16-46/2):δ＝3.44(CH3(18)),13.63(CH3(12)),24.84(CH2(11)),29.66(CH2),37.29(CH2),57.72(CH2(15)),66.28(CH2(13)),71.08(CH2(8)),75.13(C(17)),82.21(C(16)),118.47(Ar-C(5)),124.30(Ar-CH),126.64(Ar-C(3)),127.91(Ar-CH),134.50(Ar-C(1)),156.16(Ar-C(2))。
GC-MS(EN 16-46/1)(EI)m/z(％):244(93)[M+],215(42),189(35),175(100),161(43),147(85),133(37),115(16),91(21)。
实施例8
5-正丙基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃的合成
按照与实施例7b)中所描述的相同的程序，但是从45.3g(0.28mol)的5-正丙基-2,3-二氢苯并呋喃、15.0g(0.50mol)的多聚甲醛(纯度96.2％)和140g(1.42mol)的HCl 37％、15.7g(0.28mol)的炔丙醇和11.3g(0.28mol)的固体氢氧化钠开始，在117℃-120℃/20Pa蒸馏之后得到28.2g的油状产物，其NMR(1H和13C)和GC/MS分析与结构一致。
1H NMR(400MHz,CDCl3)(EN 16-47/4):δ＝0.92(t,3H,J＝7.42Hz,CH3(12)),1.59(tq,J1＝7.81Hz,J2＝7.42Hz,2H,CH2(11)),2.44(t,J＝2.34Hz,1H,CH3(17)),2.50(m,2H,CH2(10)),3.15(t,J＝8.59Hz,2H,CH2(7)),4.18(d,J＝2.34Hz,2H,CH2(15)),4.54(t,J＝8.59Hz,2H,CH2(8)),4.56(s,2H,CH2(13)),6.94(s,1H,Ar-CH),6.95(s,1H,Ar-CH)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)(EN 16-47/4):δ＝13.67(CH3(12)),24.87(CH2(11)),29.69(CH2),37.31(CH2),57.07(CH2(15)),66.44(CH2(13)),71.15(CH2(8)),74.33(CH(17)),79.74(C(16)),118.10(Ar-C(5)),124.55(Ar-CH),126.79(Ar-C(3)),128.08(Ar-CH),134.60(Ar-C(1)),156.30(Ar-C(2))。
GC-MS(EN 16-47/1)(EI)m/z(％):230(76)[M+],201(100),190(6),175(40),161(32),147(46),133(15),115(15),91(15)。
实施例9
在烟粉虱中通过增效剂对氧化酶的抑制作用
使用与来自烟粉虱的CYPCM1相对应的重组酶来测量本发明的化合物抑制氧化酶(P450)的能力，一种赋予对外源性物质的抗性的主要机制。
与胡椒基丁醚(PBO)进行比较，测试了以下增效剂：
CYP6CM1
使用的底物是用于抑制测定的7-乙氧基香豆素，如由Ulrich和Weber(1972)所描述的，并且适于微孔板形式(microplate format)，如由De Sousa等人(1995)描述的。该方法先前已经成功用于表征通过某些胡椒基丁醚类似物对来自整个昆虫的微粒体制剂的抑制作用(Moores等人2009)。
对于抑制测定，在丙酮中制备实施例1-9的化合物的储备溶液(10mM)。将稀释的重组酶(50μL)与3μL上述化合物储备溶液混合，并且单独的丙酮被用作对照。在室温的10min温育之后，加入80μL的0.125mM7-乙氧基香豆素，随后加入在0.1M磷酸钠pH 7.8中的10μL9.6mM NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)，并且如上文监测O-脱乙基活性。以相同的方式制备PBO溶液(10mM)作为比较。
结果在下表1中报告：
表1：烟粉虱CYPCM1剩余活性的百分比
化合物 剩余活性％ sem
实施例2的化合物 27.49 1.77
实施例3的化合物 3.16 1.85
实施例4的化合物 39.22 2.12
实施例5的化合物 87.62 4.76
实施例6的化合物 61.16 4.61
实施例7的化合物 17.92 1.06
实施例8的化合物 86.22 4.10
PBO 106.49 4.50
因此，实施例2-8的化合物示出比PBO更好的抑制活性，即，当使用本发明的增效剂而不是使用PBO时酶的剩余活性的百分比较低。
实施例10
在桃蚜中通过增效剂对酯酶的抑制作用
由于增效剂不在活性位点处结合(Philippou等人，2013)，因此对酯酶活性的抑制作用不能通过使用常规的模型底物的简单比色测定来测量。因此设想的是，‘酯酶干扰测定’(Khot等人，2008)将被用于来自蚜虫类的纯化的酯酶。评估各种酯酶底物以发现适合于监测昆虫匀浆中的抑制作用的酯酶底物。使用了桃蚜抗性相关酯酶，FE4。
FE4
首先进行酯酶干扰测定，作为表征实施例1-9的化合物与FE4之间的相互作用的‘绝对’方案。然而，由于这是一种长期的方法，所以文献中已经报告的一系列产品被用于比较干扰测定和模型底物的使用。
根据文献(Philippou等人，2013)，已知1-萘基乙酸酯不适合于该测定。代替地，使用4-硝基苯基乙酸酯。在丙酮中制备10mM pNA储备液并且加入到0.02M磷酸盐缓冲液pH7.0中(最终浓度2mM)。与6种不同效力(variable efficacy)的PBO类似物进行比较。
发现该相对高通量的方法的结果将产物与干扰测定相同地排列，因此该方法被用于进一步分析FE4相互作用。
对于该测定，通过在微孔板(maxisorb，NUNC)的各孔中加入0.02M磷酸盐缓冲液，pH 7.0，将10μL纯化的FE4稀释至50μL的总体积。向每孔中加入2.5μL的在丙酮中的10mM的实施例1和实施例2的化合物并且温育持续10min，并且单独的丙酮被用作对照。在温育之后，加入100μL的0.02M磷酸盐缓冲液pH 7.0和100μL的2mM 4-硝基苯基乙酸酯(在孔中的最终体积250μL，最终底物浓度0.8mM)。在Spectramax Tmax中在405nm处读取酶活性持续5min，且每5秒采取读数。速率(mOD min-1)由集成软件Softmax Pro版本5.4计算。以相同的方式制备PBO溶液(10mM)作为比较。
剩余活性的百分比的结果在下表2中报告。
表2：FE4桃蚜酯酶剩余活性的百分比
化合物 剩余活性％ sem
实施例1的化合物 26.16 0.45
实施例2的化合物 35.44 1.00
实施例3的化合物 19.85 0.58
实施例4的化合物 23.97 0.21
实施例5的化合物 18.38 0.62
实施例6的化合物 29.8 0.70
实施例7的化合物 19.91 0.69
实施例8的化合物 23.93 1.15
PBO 45.78 1.52
因此，实施例1-8的化合物示出比PBO更好的抑制活性，即，当使用本发明的增效剂而不是使用PBO时酶的剩余活性的百分比较低。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物：
Figure FDA0002965681470000011
其中n是0或1，
R1是H或CH3并且
R2是直链(C3-C6)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2是正丁基或正己基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)的化合物是以下中的一种：
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正己基-7-(丁-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正己基-7-(丙-2-炔基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，以及
5-正丙基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃。
5.如权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是以下中的一种：
5-正己基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正己基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正丁基-7-((丙-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，
5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃，以及
5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物是5-正丁基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃和5-正丙基-7-((丁-2-炔基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃中的一种。
7.一种杀昆虫剂组合物，包含至少一种杀昆虫剂活性成分和至少一种根据权利要求1所述的式(I)的化合物。
8.一种杀昆虫剂制剂，包含权利要求7所述的杀昆虫剂组合物和载体。
9.权利要求7所述的杀昆虫剂组合物用于在密闭环境和开放环境中杀死昆虫的非治疗用途。
10.如权利要求9所述的用途，用于在农业中杀死昆虫。
11.如权利要求9或权利要求10所述的用途，其中所述昆虫选自由以下组成的顺序昆虫组：半翅目、双翅目、蜚蠊目、缨翅目、等翅目和蜱螨目。
12.权利要求7所述的杀昆虫剂组合物用于制造用于治疗人类中的虱病的药剂的用途。
13.权利要求7所述的杀昆虫剂组合物用于制造将在兽医学中使用的药剂的用途。
CN201680060890.2A 2015-09-09 2016-09-07 被取代的2,3-二氢苯并呋喃化合物及其作为增效剂的用途 Active CN108471739B (zh)

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