CN108467423B - 一类新型分枝杆菌抑制剂的合成方法及用途 - Google Patents

一类新型分枝杆菌抑制剂的合成方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了如式I所示的化合物或其光学异构体，药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：R1‑R2分别独立选自氢、羟基。本发明提供的各种化合物及其盐类、水合物或溶剂合物为一类分枝杆菌专一性抑制剂，这些抑制剂能专一性地抑制参与类固醇化合物侧链降解的脂酰辅酶A合成酶的酶活性，并对耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌、结核分枝杆菌等的生长具有高效力抑制活性，而对大肠杆菌、酿酒酵母没有抑制作用,对分枝杆菌的选择性抑制，应用前景优良。
Figure DDA0001660038160000011

Description

一类新型分枝杆菌抑制剂的合成方法及用途
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及一类分枝杆菌选择性的新型抑制剂的设计与合成。
背景技术
分枝杆菌属中的致病菌引起从鱼到人等宿主的多种感染性疾病。据世界卫生组织估计，每年全世界大约有三百万人死于结核病，有超过八百万人感染结核分枝杆菌(WHO，2009)。另外，近年来的研究表明,分枝杆菌属中的非结核分枝杆菌也严重威胁和危害人和动物的生命与健康，目前发现的非结核分枝杆菌有150多种，致病菌或条件致病菌约占1/3，比较常见的种类包括鸟胞内分枝杆菌复合体、牛分枝杆菌、禽分枝杆菌的致病性、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌等。目前，结核分枝杆菌引起的结核病治疗需要联合使用一线、二线药物超过半年以上的用药，易于产生毒性和抗药性，而多药耐药性菌株的出现导致结核病的流行性变得更加复杂和严重。因此寻找新的药物作用靶点，研发新的药物显得十分必要和迫切。
研究证明胆固醇的分解代谢为分枝杆菌浸染和胞内寄生提供必需的碳源和能源，是其重要的毒力和致病因子，因此参与胆固醇分解代谢的各种酶被认为是抑制分枝杆菌的潜在重要作用靶点。酯酰辅酶A合成酶是启动胆固醇侧链降解的关键酶。因此，合成抑制酯酰辅酶A合成酶的化合物具有重要意义。
现有技术未见抑制该类酯酰辅酶A合成酶的化合物的报道。
发明内容
本发明的目的是提供新的化合物，所述化合物具有专一性抑制酯酰辅酶A合成酶的活性，同时能抑制分枝杆菌的生长，为治疗分枝杆菌疾病，特别是由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病提供了潜在药物。
本发明的目的在于提供制备一类分枝杆菌专一性抑制剂的化合物。
本发明首先提供了式I所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure BDA0001660038140000011
其中，R1-R2分别独立选自氢、羟基。
其中，所述式I化合物优选具有式II所示结构：
Figure BDA0001660038140000021
其中，所述式II化合物优选具有式III所示结构：
Figure BDA0001660038140000022
本发明还提供了前述化合物的制备方法，它按照如下路线合成：
Figure BDA0001660038140000031
本发明还提供了前述化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物在制备抑制分枝杆菌的药物中的用途。
其中，所述药物是抑制参与分枝杆菌胆固醇分解的酯酰辅酶A合成酶的活性的药物。
其中，所述分枝杆菌为耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、结核分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌。
其中，所述药物是预防和/或治疗分枝杆菌引起的感染性疾病的药物。
其中，所述药物是治疗结核病的药物。
本发明还提供了一类抑制分枝杆菌的抑制剂，它是以前述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一类分枝杆菌专一性抑制剂，它是以上述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。
药学上可接受的辅料
所述药学上可接受的辅料，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
综上，本发明提供了专一性抑制酯酰辅酶A合成酶活性的化合物，可以用于抑制分枝杆菌，进一步的抑菌实验表明，其的确可以抑制耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、结核分枝杆菌的生长，能够用于治疗或者预防由病原性分枝杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌和海分枝杆菌引起的疾病，临床应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物5的飞行质谱TOF-MS分析；
图2为化合物5抑制脂酰辅酶A合成酶FadD19、FadD17酶活分析；
图3为化合物5(抑制剂P1)抑制微生物的生长效果。
具体实施方式
实施例1抑制剂P1(式II)的制备方法
合成路线：
Figure BDA0001660038140000051
化合物5的制备方法，其包括以下步骤：
步骤1：在氩气保护下，依次将腺苷(10.0g)、DMF(40mL)、咪唑(22.0g)、叔丁基二甲基氯硅烷(50g)加入圆底瓶中，在40摄氏度下搅拌反应13h后停止反应。加入二氯甲烷萃取，有机层依次用饱和NaHCO3、H2O洗涤多次，干燥过滤，减压浓缩，柱色谱得淡黄色油状液体化合物1。
步骤2：称取化合物1(10g)、80％CH3COOH(100mL)于圆底瓶中，在100℃下回流反应5h后停止反应，饱和NaOH调节pH至8，乙酸乙酯萃取，有机层水洗多次，干燥过滤，减压浓缩，柱层析得白色固体化合物2。
步骤3：在Ar保护下，将化合物2(4g)、DME乙二醇二甲醚(100mL)加入圆底烧瓶中，降温至0℃，分批加入NaOH，再滴加氨基磺酰氯的DME溶液，在0℃下搅拌10min后，移至室温反应17h。加入饱和NaHCO3洗涤三次，乙酸乙酯萃取，有机层用饱和NaCl洗涤，干燥过滤，减压浓缩，柱层析得白色固体化合物3。
步骤4：在Ar保护下，称取石胆酸(8g)、羰基二咪唑(4g)、重蒸THF(70mL)于圆底烧瓶中，60℃下活化2.5h后停止加热，移至室温，再将化合物3(4g)、DBU(1.6g)溶于重蒸THF(90mL)中，滴加入反应液中，继续室温反应8h。减压蒸出THF，加入CH2Cl2水洗三次，水层加入2mol/L HCl再用CH2Cl2萃取，合并有机相，用饱和NaCl洗涤，干燥过滤，减压浓缩，柱层析得白色固体化合物4。
步骤5：将化合物4(1.5g)、重蒸THF(20mL)、四丁基氟化铵三水化合物TBAF.3H2O(2.5g)于圆底烧瓶中，室温搅拌8h。减压蒸出THF，加入CH2Cl2水洗三次，有机相用饱和NaCl洗涤，干燥过滤，减压浓缩，柱层析得白色固体化合物5。
化合物5的1H NMR(300MHz,甲醇-d4)：δ:8.53(s,1H,1-H),8.19(s,1H,5-H),6.07(d,1H,6-H),4.69-4.65(m,1H,N-H),4.39-4.33(m,2H,7-H,8-H),4.29-4.24(m,2H,9-H,10-H).
化合物5的13C NMR(300MHz,甲醇-d4)：183.95,157.26,153.86,150.85,149.98,141.09,140.24,119.90,88.88,84.65,77.06,76.21,72.33,69.40,57.95,49.79,48.06,43.96,41.78.37.14,36.30,35.45,33.74,31.19,29.11,28.26,27.41,25.2323.53,21.92,20.92,20.60,18.89,12.56。
化合物5的TOF-MS的检测结果：对合成并纯化后的化合物5进行飞行质谱TOF-MS检测，如图1，TOF-MS m/z:705.36[M+H]+,727.35[M+Na]+与化合物5的理论分子量一致。
以下用试验例的方式来验证本发明的有益效果：
试验例1抑制剂P1的酶活抑制
1、实验材料
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)、氯化钾、氯化镁、辅酶A(CoA)、三磷酸腺苷(ATP)、Ellman试剂(DTNB)、脂酰辅酶A合成酶、抑制剂P1(本发明实施例1制备的化合物5)。
2、实验方法
抑制剂P抑制脂酰辅酶A合成酶的酶活方法采用Ellman试剂(DTNB)法。200μL的反应体系中包含0.1mM HEPES(pH 7.5)、10mM KCl、10mM MgCl2、50μM CoA、200μM ATP。分别将不同摩尔浓度的(0-300μM)的抑制剂P1与2μg纯化FadD蛋白酶30℃孵育5min。再加入100μM反应底物(25R-胆固醇酸、胆酸、石胆酸)开始反应。反应起始后30℃孵育10min。85℃保温5min终止反应，冷却至室温后，加入4μL 5mM DTNB显色5min。加入96孔板后酶标仪测定412nm吸光度。计算抑制剂P的抑制效率。
3、实验结果
如图2所示，抑制剂P1抑制脂酰辅酶A合成酶FadD17催化胆酸的半抑制浓度IC50为23±0.2nM；抑制剂P1抑制脂酰辅酶A合成酶FadD17催化石胆酸的半抑制浓度IC50为24±0.2nM；抑制剂P1抑制脂酰辅酶A合成酶FadD19催化25R-胆固醇的半抑制浓度IC50为91.72±1.1μM。(FadD17、FadD19均为参与类固醇化合物侧链降解的脂酰辅酶A合成酶)
同时，经过上述实验检测，抑制剂P1与非催化类固醇类的脂酰辅酶A合成酶FadD14、FadD32没有抑制作用。
上述试验结果表明，本发明化合物抑制剂P1具有较好的酶活抑制效果，并且能专一性的抑制参与类固醇化合物侧链降解的脂酰辅酶A合成酶的酶活性，不抑制非催化类固醇类的脂酰辅酶A合成酶，为临床上筛选和/或制备酶活抑制剂提供了一种新的选择。
试验例2抑制剂P1的抑菌效果
1、实验材料
胆固醇、胆酸、胰蛋白胨、酵母提取物、葡萄糖、琼脂粉、氯化钠、硝酸铵、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、硫酸镁、硫酸亚铁、硫酸锌、氯化锰。培养基：M7H9全营养培养基；唯一碳源液体培养基，由无碳源基本培养基(0.5g/L NaCl、1.5g/L NO3NH4、0.2g/L MgSO4·7H2O、0.4g/L K2HPO4、0.8g/L KH2PO4、5.0×10-4g/L FeSO4·7H2O、2.0×10-4g/L ZnSO4·7H2O、5.0×10-5g/L MnCl2·4H2O)，添加0.5g/L碳源(胆固醇或胆酸)制成。
2、实验方法抑菌实验采用CFU/mL菌落计数，即在一定生长条件下，每毫升菌液检测出所生长出来的菌落总数。
(1)耻垢分枝杆菌的生长抑制：取活化后的耻垢分枝杆菌菌液，分别以1％的接种量接种至含有抑制剂(本发明实施例1制备的化合物5)不同浓度梯度的(0-300μM)的唯一碳源液体培养基或者M7H9全营养培养基中，37℃培养3d。取各个抑制浓度梯度的培养液进行CFU/mL菌落计数，其中不加抑制剂的实验组作为对照，根据计数结果绘制耻垢分枝杆菌的抑制曲线。
(2)新金分枝杆菌的生长抑制：与耻垢分枝杆菌抑菌实验方法一致。
(3)结核分枝杆菌的生长抑制：与耻垢分枝杆菌抑菌实验方法一致，其中培养基仅采用添加胆固醇的唯一碳源液体培养基。
(4)大肠杆菌的生长抑制：取活化后的大肠杆菌菌液，以1％的接种量接种至含有不同浓度抑制剂(本发明实施例1制备的化合物5)(0-300μM)的LB液体培养基中培养12h。培养后取各个浓度梯度的培养液进行CFU/mL菌落计数，其中不加抑制剂的实验组作为对照，根据计数结果绘制大肠杆菌的抑制曲线。
(5)酿酒酵母的生长抑制：取活化后的酿酒酵母菌液，以1％的接种量接种至含有不同抑制剂浓度(0-300μM)的YPD液体培养基中培养1d后。取各个浓度梯度的培养液进行CFU/mL菌落计数，其中不加抑制剂的实验组作为对照，并根据计数结果绘制酿酒酵母的抑制曲线。
2、实验结果
如图3所示：
胆固醇为唯一碳源培养条件下，抑制剂P1对耻垢分枝杆菌抑制生长的半致死浓度IC50为31.58μM。胆酸为唯一碳源培养条件下，抑制剂P1对耻垢分枝杆菌生长的半抑制浓度IC50为20.39μM。在M7H9培养基条件下，抑制剂P1对耻垢分枝杆菌的半抑制浓度IC50为41.42μM；
抑制剂P1对新金分枝杆菌的抑制效果与耻垢分枝杆菌抑制类似；
M7H9培养基条件下，抑制剂P1对结核分枝杆菌的半抑制浓度IC50为59.34μM。
抑制剂P1对大肠杆菌和酵母菌的生长没有抑制作用。
上述试验结果表明，由本发明化合物制备的抑制剂P1具有较好的抑菌效果，对耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、结核分枝杆菌有明确的高效力抑制活性，对大肠杆菌和酵母菌生长没有抑制作用，表现出对分枝杆菌的选择性抑制。为临床上筛选和/或制备分枝杆菌专一性抑制剂提供了一种新的选择。
综上，由本发明各种化合物或其光学异构体及其盐类、水合物或溶剂合物制备的抑制剂为一类分枝杆菌专一性抑制剂，这些抑制剂能专一性地抑制参与类固醇化合物侧链降解的脂酰辅酶A合成酶的酶活性，并对分枝杆菌选择性抑制，为临床上筛选和/或制备治疗分枝杆菌疾病的药物提供了一种新的选择，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002425899390000011
其中，R1-R2分别独立选自氢、羟基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I化合物具有式II所示结构：
Figure FDA0002425899390000012
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式II化合物具有式III所示结构：
Figure FDA0002425899390000013
4.一种制备权利要求1～3任意一项所述化合物的方法，其特征在于：它按照如下路线合成：
Figure FDA0002425899390000021
5.权利要求1～3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抑制分枝杆菌的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制参与分枝杆菌胆固醇分解的酯酰辅酶A合成酶的活性的药物。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述分枝杆菌为耻垢分枝杆菌、新金分枝杆菌、结核分枝杆菌、海鱼分枝杆菌、偶发分枝杆菌。
8.根据权利要求5～7任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗分枝杆菌引起的感染性疾病的药物。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗结核病的药物。
10.一类抑制分枝杆菌的抑制剂，其特征在于：它是以权利要求1～3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，再加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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