CN108395453B - 喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹啉缩氨基硫脲‑吡啶铜配合物及其制备方法与应用，铜配合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
，
，将氨基硫脲、喹啉和吡啶基团结合，将使新化合物具备了氨基硫脲、喹啉及吡啶的多重优点，使其拥有不同类型的药效基团形成的配位点，增强其配位的选择性及多样性。配体与金属离子键合形成配合物，将呈现出金属中心及有机化合物的双重优点。配体多样化的配位模式及形成的具有特定结构的配合物将产生特定的生物活性。人内源性金属铜形成的铜配合物具有生物活性，表现出非常高的抗肿瘤细胞增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及氨基硫脲基类化合物制备领域，具体涉及一种喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物及其制备方法与应用。
背景技术
氨基硫脲衍生物及其金属配合物具有良好的药理学和生物学活性，由于氨基硫脲具有与氨基酸、肽、蛋白质、酶、核糖核酸等生物配体相同的配位原子，它们通过氮、硫原子与金属离子配位的情况与生物环境接近，具有重要的应用前景。氨基硫脲衍生物与过渡金属离子配位形成配合物后，氨基硫脲基配合物的生物活性能得到进一步的修正和增强。喹啉类化合物的生物利用度高、毒性低、环境相容性好，且可进行多样的衍生修饰，是很多药物的重要前体化合物。吡啶是重要的含氮杂环化合物，其过渡金属配合物具有良好的生物活性。如果在一个有机化合物中结合了多个药效官能团，将赋予化合物多变的空间结构、协同高效的生物学活性。
目前，被美国食品及药品管理局批准用于抗肿瘤的临床治疗药物中，以有机药物为主体。顺铂抗肿瘤作用的发现并用于临床治疗，开辟了金属基药物最为临床药物的新领域。然而，顺铂、卡铂、奥沙利铂等铂类药物在用于临床治疗多种实体瘤时，产生了抗药性、神经毒性等副作用，迫切需要系统毒性低、治疗效果好的化学治疗药物。金属有机配合物结合了有机化合物及金属离子双重特点，具有独特的结构及化学反应性，可潜在的克服化学药物治疗产生耐药性的限制。因此，设计、合成新的具有抗肿瘤活性的金属有机化合物是一个重要课题。目前的研究中，还没有喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体及其铜配合物的合成方法及应用的相关报道。
发明内容
本发明提出了一种喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物及其制备方法与应用，探索了在一个有机配体中包含喹啉、氨基硫脲、吡啶三种药效官能团的合成方法；在配合物的合成中，采用混合配体与相应铜盐组装的方式，找到了两个具有抗肿瘤活性铜配合物的合成方法。
实现本发明的技术方案是：一种喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物，铜配合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
式Ⅰ结构的铜配合物制备步骤如下：将溴化亚铜与三苯基膦混合后，加入CH2Cl2溶剂搅拌1h，完全溶解得到无色透明溶液；向无色透明溶液中缓慢加入CH3CN溶液作为缓冲层，得到混合溶液，再将溶有喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的乙腈溶液贴壁缓慢加入到混合溶液中，室温静置3天，得到喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物。
所述溴化亚铜、三苯基膦和喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的物质的量之比为1:2:1。
式Ⅱ结构的铜配合物制备步骤如下：将Cu(Ac)2在磁力搅拌下溶于甲醇中，加入喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的二氯甲烷溶液，静置15天，待溶剂挥发至剩余五分之一体积时，封闭该体系防止溶剂继续挥发，得到绿色长条状晶体，为喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物。
所述Cu(Ac)2与喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的物质的量之比是2:1。
所述喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的结构是如下：
所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，所述喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体的的制备步骤如下：
（1）称取2-氨基吡啶于烧瓶中，向烧瓶中加入二硫化碳和三乙胺混合，将混合物水浴加热搅拌至澄清后，室温搅拌12-24 h；将搅拌后的混合物过滤，向得到的滤渣中加入甲醇，滤渣完全溶解后加入乙醚得到中间产物A；
（2）向步骤（1）得到的中间产物A中加入甲醇和碘甲烷，在室温下搅拌1-2 h，得到反应液；将反应液贴壁缓慢倒入温水中，静置1-2天，过滤得中间产物B；
（3）向步骤（2）中得到的中间产物B中加入水合肼和无水乙醇，氮气保护下，水浴加热20-60 ℃，反应20-60 min后，得到白色固体粉末；将白色固体粉末加入到煮沸的乙醇中，加热搅拌至完全溶解后，蒸发浓缩至有固体析出时立即停止加热，冷却结晶，室温放置2天，得到中间产物C；
（4）向步骤（3）中得到的中间产物C中加入乙醇，80-90 ℃回流搅拌至晶体完全溶解，加入2-喹啉甲醛的乙醇溶液反应4-8 h，将反应液缓慢冷却，得到喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体。
所述步骤（1）中2-氨基吡啶、二硫化碳和三乙胺的物质的量之比为1：（1–2）：（1–2）。
所述步骤（2）中以1 g中间产物A基准，甲醇的加入量为2-5 mL，碘甲烷的加入量为0.25-0.35 mL；所述步骤（3）中以1g中间产物B为基准，水合肼的加入量为0.5-0.8 mL，无水乙醇的加入量为0.3-0.6 mL；所述步骤（4）中以1 g中间产物C为基准，乙醇的加入量为90-100 mL，中间产物C与2-喹啉甲醛的摩尔比为1:1。
所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物在抗肿瘤领域的应用。
本发明的有益效果是：本发明将氨基硫脲和喹啉、吡啶药效基团结合，将使新化合物具备了氨基硫脲、喹啉及吡啶的多重优点，使其拥有不同类型的电子给体原子以形成不同的配位点，增强其配位的选择性及多样性。配体中引入金属离子形成配合物，将呈现出金属中心及有机化合物的双重优点。不同的配位模式及特定结构将产生不同的生物活性。人内源性金属铜形成的铜配合物具有生物活性，表现出非常高的抗肿瘤细胞增殖活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1的有机配体npqhc晶体结构示意图。
图2是实施例1中喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的晶体结构示意图。
图3是实施例3中喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的晶体结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体铜配合物的结构式如下：
喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体铜配合物的制备步骤如下：
（1）称取2-氨基吡啶（7.6 g，0.08 mol）于单口烧瓶中，加入二硫化碳（9.6 mL，0.16 mol），三乙胺（24 mL，0.16 mol），将混合物水浴加热搅拌至澄清后，室温搅拌24 h。处理：取烧瓶中混合物过滤，得到滤渣后用少量甲醇使其完全溶解达到热的饱和溶液，然后，将含有大量产物的少量饱和甲醇溶液缓慢加入大量乙醚溶液中，黄色产物在乙醚溶液中快速重结晶析出中间产物A。产率：53%。
（2）称取所得黄色产物A（12 g）于圆底烧瓶中，加入甲醇（25 mL），碘甲烷（3 mL），在室温下搅拌1 h，得到红棕色反应液。处理：将反应液贴壁缓慢倒入约600 mL温水中，有白色絮状物析出，静置2天，淡黄色针状晶体析出，得产物B，过滤，产率：71%。
（3）称取所得淡黄色针状产物B（12 g）于三颈烧瓶中，用移液管加入水合肼（6.5mL）和无水乙醇（5 mL），氮气保护下，水浴加热60℃，反应1h后，得到白色固体粉末。处理：将产物加入煮沸的乙醇（200 mL）中，加热搅拌至完全溶解后，继续蒸发浓缩，待有固体析出时，立即停止加热，冷却结晶，室温放置2天，得到淡粉色晶体，得中间产物C，产率：95%。
（4）过滤，称取所得淡粉色中间产物C（0.5 g，0.003 mol）于三颈烧瓶中，加入乙醇（45 mL），85℃回流搅拌至晶体完全溶解，将2-喹啉甲醛（0.47 g，0.003 mol）溶于5mL乙醇后，加入上述三颈烧瓶中得到棕黄色液体，反应8 h。将反应液缓慢冷却，黄色长棒状晶体析出目标产物D，即(E)-N-(吡啶-2-yl)-2-(喹啉-2-yl-亚甲基)肼-1-硫代酰胺(npqhc)，产率：89%。红外(cm-1)：3435w, 3298m, 3064w, 1596m, 1578m, 1533s, 1451w, 1437s,1327m, 1191m, 1072s, 951m, 807m, 752m, 684w。晶包参数为：a = 17.5334(17)Å, b =7.7903(6)Å, c = 24.0172(14)Å, α = 90º, β = 90.771(7)º, γ = 90º。
（5）称取溴化亚铜CuBr（0.0015 g，0.01 mmol）与三苯基膦PPh3（0.0052 g，0.02mmol）混合后，加入2 mL CH2Cl2溶剂到该小瓶中，将小瓶中的溶液在磁力搅拌器上搅拌1 h，使其完全溶解，得无色透明溶液。然后，往上述小瓶中缓慢加入CH3CN溶液（1 mL）作为缓冲层，再将溶有有机配体npqhc（0.003 g，0.01mmol）的CH3CN（2 mL）溶液，作为小玻璃瓶中溶液的上层，贴壁缓慢加入到玻璃小瓶中，勿扰动瓶中溶液的界面。由于溶剂密度的差异，可看到小瓶中不同溶液的明显分层。喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体npqhc的乙腈溶液在乙腈的缓冲下，与溴化亚铜和三苯基膦的二氯甲烷溶液缓慢接触，晶体在两溶液接触界面析出，块状正方体形晶体沉于小瓶底部。在室温下静置3天，得到橙色块状结晶，产率: 52%。
红外(KBr/pellet, cm-1): 3435w, 3016m, 2927w, 1602s, 1531s, 1502m,1477s, 1434s, 1151m, 1094m, 935w, 832m, 746m, 694s, 658w.晶包参数为：a =13.4694(4)Å, b =13.7847(4)Å, c =14.1677(4)Å, α = 75.025(3)º, β = 86.087(3)º,γ = 80.955(3)º。
实施例2
喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体铜配合物的结构式如下：
喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体铜配合物的制备步骤如下：
喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体的制备步骤如下：
（1）称取2-氨基吡啶（7.6 g，0.08 mol）于单口烧瓶中，加入二硫化碳（4.8 mL，0.08 mol），三乙胺（12 mL，0.08 mol），将混合物水浴加热搅拌至澄清后，室温搅拌12 h。处理：取烧瓶中混合物过滤，得到滤渣后用少量甲醇使其完全溶解达到热的饱和溶液，然后，将含有大量产物的少量饱和甲醇溶液缓慢加入大量乙醚溶液中，黄色产物在乙醚溶液中快速重结晶析出中间产物A。产率：44 %。
（2）称取所得黄色产物A（10 g）于圆底烧瓶中，加入甲醇（20 mL），碘甲烷（2.5mL），在室温下搅拌1 h，得到红棕色反应液。处理：将反应液贴壁缓慢倒入约600 mL温水中，有白色絮状物析出，静置1天，淡黄色针状晶体析出，得产物B，过滤，产率：70 %。
（3）称取所得黄色针状产物B（10 g）于三颈烧瓶中，用移液管加入水合肼（5 mL）和无水乙醇（3 mL），氮气保护下，水浴加热20℃，反应60min后，得到白色固体粉末。处理：将产物加入煮沸的乙醇（200 mL）中，加热搅拌至完全溶解后，继续蒸发浓缩，待有固体析出时，立即停止加热，冷却结晶，室温放置2天，得到淡粉色晶体，得中间产物C，产率：90 %。
（4）过滤，称取所得淡粉色中间产物C（0.5 g，0.003 mol）于三颈烧瓶中，加入乙醇（45 mL），80℃回流搅拌至晶体完全溶解，将2-喹啉甲醛（0.47 g，0.003 mol）溶于5mL乙醇后，加入上述三颈烧瓶中得到棕黄色液体，反应4 h。将反应液缓慢冷却，黄色长棒状晶体析出目标产物D，即(E)-N-(吡啶-2-yl)-2-(喹啉-2-yl-亚甲基)肼-1-硫代酰胺(npqhc)，产率：79 %。
其余步骤同实施例1。
实施例3
喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体铜配合物的结构式如下：
制备步骤如下：
喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体的制备步骤如下：
（1）称取2-氨基吡啶（7.6 g，0.08 mol）于单口烧瓶中，加入二硫化碳（7.2 mL，0.12 mol），三乙胺（18 mL，0.12 mol），将混合物水浴加热搅拌至澄清后，室温搅拌18 h。处理：取烧瓶中混合物过滤，得到滤渣加入乙醚溶液中，常温搅拌洗涤10-20 min，过滤、滤渣于空气中干燥，可得中间产物A。产率：85%。
（2）称取所得黄色产物A（10 g）于圆底烧瓶中，加入甲醇（35 mL），碘甲烷（3 mL），在室温下搅拌1.5 h，得到红棕色反应液。处理：将反应液贴壁缓慢倒入约600 mL温水中，有白色絮状物析出，静置1.5天，淡黄色针状晶体析出，得产物B，过滤，产率：84 %。
（3）称取所得黄色针状产物B（10 g）于三颈烧瓶中，用移液管加入水合肼（6 mL）和无水乙醇（4 mL），氮气保护下，水浴加热40℃，反应40min后，得到白色固体粉末。处理：将产物加入煮沸的乙醇（200 mL）中，加热搅拌至完全溶解后，继续蒸发浓缩，待有固体析出时，立即停止加热，冷却结晶，室温放置2天，得到淡粉色晶体，得中间产物C，产率：91%。
（4）过滤，称取所得淡粉色中间产物C（0.5 g，0.003 mol）于三颈烧瓶中，加入乙醇（48 mL），85℃回流搅拌至晶体完全溶解，将2-喹啉甲醛（0.47 g，0.003 mol）溶于5mL乙醇后，加入上述三颈烧瓶中得到棕黄色液体，反应6 h。将反应液缓慢冷却，黄色长棒状晶体析出目标产物D，即(E)-N-(吡啶-2-yl)-2-(喹啉-2-yl-亚甲基)肼-1-硫代酰胺(npqhc)，产率：83%。
（5）称取Cu(Ac)2 (0.0040 g，0.02 mmol)在磁力搅拌下溶于2 mL甲醇中，称取配体npqhc (0.0031 g, 0.01 mmol)溶于3 mL二氯甲烷中，并将该溶液加入上述溶液中，两溶液混合后的混合液显深绿色。静置15天，控制溶剂挥发速率，待溶剂挥发至剩余五分之一体积时，封闭该体系防止溶剂继续挥发，可得到绿色长条状晶体。产率: 50 %。
红外(KBr/pellet, cm-1): 3400m, 3017w, 2926m, 1609s, 1568s, 1504m,1476s, 1460m, 1398m, 1165w, 1051m, 999w, 825w, 772m, 687m.晶包参数为：a =9.2582(8)Å, b = 11.2115(10)Å, c =12.1367(6)Å, α = 101.823(6)º, β = 99.216(6)º, γ = 100.430(7)º。
细胞毒性评估
用MTT检测有机配体npqhc、实施例1制备的配合物1、实施例3制备的配合物2及对照组药物顺铂对HCT116，SMMC7721，HT-29和TFK-1人肿瘤细胞株的48 h体外细胞毒性。结果表明，配合物1对HCT116，SMMC7721，HT-29和TFK-1癌细胞株的IC50分别为1.89 ±0.26，1.58± 0.26，2.91±0.36，3.46±0.61 μM, 配合物2对HCT116，SMMC7721，HT-29和TFK-1癌细胞株IC50分别为11.73±0.60，10.27±0.68，19.54±0.55，4.8±0.18 μM。有机配体npqhc对HCT116，SMMC7721，HT-29和TFK-1癌细胞株48 h的IC50分别为14.07±0.80，52.77±8.06，21.07±1.81，21.91±1.96 μM。与配体相比，与金属离子配位键合后的金属有机配合物的抗肿瘤细胞增殖能力有明显增强。对照组顺铂，对HCT116，SMMC7721，HT-29和TFK-1癌细胞株48 h的IC50分别为25.41±2.61，3.98±0.09，24.17±5.01，15.47±1.81 μM。相比较而言，配合物1对癌细胞株具有更高的细胞毒性和抗肿瘤活性。此外，配合物1对SMMC7721癌细胞的细胞毒性最高，IC50值为1.58±0.26μM。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物，其特征在于铜配合物的结构式如式Ⅰ或式Ⅱ所示：
2.权利要求1所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于，式Ⅰ结构的铜配合物制备步骤如下：将溴化亚铜与三苯基膦混合后，加入CH2Cl2溶剂搅拌1h，完全溶解得到无色透明溶液；向无色透明溶液中缓慢加入CH3CN溶液作为缓冲层，得到混合溶液，再将溶有喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的乙腈溶液贴壁缓慢加入到混合溶液中，室温静置3天，得到式Ⅰ结构的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物。
3.根据权利要求2所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于：所述溴化亚铜、三苯基膦和喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的物质的量之比为1:2:1。
4.权利要求1所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于，式Ⅱ结构的铜配合物制备步骤如下：将醋酸铜在磁力搅拌下溶于甲醇中，加入喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的二氯甲烷溶液，静置10-20天，待溶剂挥发至剩余五分之一体积时，封闭该体系防止溶剂继续挥发，得到绿色长条状晶体，得到式Ⅱ结构的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物。
5.根据权利要求4所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于：所述醋酸铜与喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的物质的量之比是2:1。
6.根据权利要求2-5任一项所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于：所述喹啉缩氨基硫脲-吡啶配体的结构是如下：
7.根据权利要求2-5任一项所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于所述喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体的的制备步骤如下：
（1）称取2-氨基吡啶于烧瓶中，向烧瓶中加入二硫化碳和三乙胺混合，将混合物水浴加热搅拌至澄清后，室温搅拌12-24 h；将搅拌后的混合物过滤，向得到的滤渣中加入甲醇，滤渣完全溶解后加入乙醚得到中间产物A；
（2）向步骤（1）得到的中间产物A中加入甲醇和碘甲烷，在室温下搅拌1-2 h，得到反应液；将反应液贴壁缓慢倒入温水中，静置1-2天，过滤得中间产物B；
（3）向步骤（2）中得到的中间产物B中加入水合肼和无水乙醇，氮气保护下，水浴加热20-60 ℃，反应20-60 min后，得到白色固体粉末；将白色固体粉末加入到煮沸的乙醇中，加热搅拌至完全溶解后，蒸发浓缩至有固体析出时立即停止加热，冷却结晶，室温放置2天，得到中间产物C；
（4）向步骤（3）中得到的中间产物C中加入乙醇，80-90 ℃回流搅拌至晶体完全溶解，加入2-喹啉甲醛的乙醇溶液反应4-8 h，将反应液缓慢冷却，得到喹啉缩氨基硫脲-吡啶有机配体。
8.根据权利要求7所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中2-氨基吡啶、二硫化碳和三乙胺的物质的量之比为1：（1–2）：（1–2）。
9.根据权利要求7所述的喹啉缩氨基硫脲-吡啶铜配合物的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中以1 g中间产物A基准，甲醇的加入量为2-5 mL，碘甲烷的加入量为0.25-0.35mL；所述步骤（3）中以1g中间产物B为基准，水合肼的加入量为0.5-0.8 mL，无水乙醇的加入量为0.3-0.6 mL；所述步骤（4）中以1 g中间产物C为基准，乙醇的加入量为90-100 mL，中间产物C与2-喹啉甲醛的摩尔比为1:1。
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