CN108348915A - 用于生物分析的系统和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于生物分析系统中的热块组件，所述热块组件包括：样本块；加热和冷却元件；以及散热器，所述散热器包括表面，所述表面包括多个突出部，所述多个突出部用于接合所述加热和冷却元件以将所述加热和冷却元件保持在所述散热器上。一种在生物分析系统中使用的热块组件，所述热块组件包括：加热和冷却元件；样本块，所述样本块包括构造成热耦合到所述加热和冷却元件的下表面；一个或多个温度传感器，所述一个或多个温度传感器被构造成延伸穿过所述样本块的所述下表面的所述一个或多个狭槽；以及一个或多个热垫，所述一个或多个热垫介于所述一个或多个温度传感器与加热和冷却元件之间。

Description

用于生物分析的系统和方法

相关申请案的交叉参考

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2015年9月15日提交的美国临时专利申请第62/270,948号和2015年12月22日提交的美国临时专利申请第62/270,975号的优先权，这两项临时专利申请均以引用方式并入本文。

技术领域

本发明整体涉及用于生物分析的系统和方法，并且更具体地涉及热循环仪及其使用方法。

背景技术

生物或化学样本的检测通常需要通过一系列温度循环反复分析多个样本的装置。此类装置被描述为热循环仪或热循环装置，并且被用于产生特定的温度循环，即，将反应容器中的预定温度设定为保持预定的时间间隔。

一般来讲，就PCR而言，出于若干原因，希望在循环中所需的温度之间尽可能快地改变样本温度。首先，化学反应的每个阶段有其最佳温度，因此，在非最佳温度下花费较少的时间意味着获得更出色的化学结果。其次，在设定最小周期时间的任何给定设定点处通常需要最小时间并且在设定点之间的转变中花费的任何时间添加到此最小时间。由于循环次数通常相当大，因此这一转变时间可明显增加完成扩增所需的总时间。

随着样本块温度的变化，各个孔中的样本的温度发生相似的变化。温度梯度通常存在于热块组件中，导致一些样本在循环的特定时间具有与其它样本不同的温度。另外，从加热和冷却元件、样本块和样本传递的热量存在延迟，并且这些延迟可在不同样本块之间不同。这些温度差异和热传递的延迟导致PCR过程的产量在不同样本之间根据样本在样本块中的位置不同而不同。样本块中样本的位置引起的PCR过程的产量差异可降低从PCR反应获得的数据的可靠性。另外，散热器的不规则性可能会在样本块的加热和冷却中产生偏差。这是利用螺钉或夹具来保持样本块、加热和冷却元件与散热器的相对位置的装置中的一个特定问题。为成功、有效、准确地执行PCR过程，必须最大程度降低这些时间延迟和温度不规则性。

越来越需要提供改善的生物分析系统来解决一个或多个上述缺点。

发明内容

在一个实施例中，一种在生物分析系统中使用的热块组件包括：样本块，该样本块被构造成用于容纳样本固持器，该样本固持器被构造成用于接收多个样本；加热和冷却元件；以及包括表面的散热器。该表面包括多个突出部，所述多个突出部用于接合加热和冷却元件以将加热和冷却元件保持在散热器上。

在另一个实施例中，一种在生物分析系统中使用的热块组件包括：加热和冷却元件；以及样本块，该样本块具有上表面，该上表面具有一个或多个被构造成用于容纳样本固持器的腔。该样本块具有下表面，该下表面被构造成用于热耦合到加热和冷却元件并且该下表面包括一个或多个狭槽。该热块组件还包括一个或多个温度传感器和一个或多个热垫，其中所述一个或多个温度传感器被构造成延伸穿过样本块的下表面的所述一个或多个狭槽，并且所述一个或多个热垫介于所述一个或多个温度传感器与加热和冷却元件之间。

在另一个实施例中，一种与被构造成用于接收多个样本的样本固持器一起使用的生物分析系统包括：样本块，该样本块被构造成用于容纳样本固持器；加热和冷却元件；散热器；以及接滴盘。接滴盘用于在样本固持器被定位在样本块上时接合样本块，以使加热和冷却元件和散热器与样本固持器中的多个样本隔绝。接滴盘包括用于将样本固持器从样本块中弹出的弹出机构。

在本领域的普通技术人员结合附图阅读例示性实施例的以下详细描述时，本发明的各种附加特征和优点将变得更加显而易见。

附图说明

并入在本说明书中且构成本说明书的一部分的附图说明本发明的实施例，且与上文给定的本发明的一般描述和下文给定的详细描述一起用以解释本发明。

图1为根据一个实施例所述的生物分析系统的透视图。

图2和图3为图1的生物分析系统的一部分的透视图。

图4为图2的生物分析系统的一部分的分解图。

图5为图1的生物分析系统的热块组件的透视图。

图6为图5的热块组件的一部分的分解图，其中移除了样本块。

图7为图5的热块组件的样本块的透视图。

图8为图7的样本块的下侧以及相关联的部件的透视图。

图9为图8的样本块的下侧以及相关联的部件的分解图。

图10为图1的生物分析系统的接滴盘和弹出机构的透视图。

图11为图10的弹出机构的放大视图。

图12A为沿图11的线12A—12A截取的弹出机构的剖视图，其中顶盖处于压下状态。

图12B为沿图11的线12B—12B截取的弹出机构的剖视图，其中顶盖处于压下状态。

图13A为沿图11的线12A—12A截取的弹出机构的剖视图，其中顶盖处于扩张状态。

图13B为沿图11的线12B—12B截取的弹出机构的剖视图，其中顶盖处于扩张状态。

图14为根据一个实施例所述的弹出机构的分解图。

图15A为图14的弹出机构的剖视图，其中弹出机构处于接合状态。

图15B为图14的弹出机构的剖视图，其中弹出机构处于非接合状态。

具体实施方式

参见图1-3，其中示出根据本发明的例示性实施例构造的生物分析系统热循环仪系统10。热循环仪系统10包括接滴盘12，该接滴盘12包括弹出机构(如下文所详述)和热块组件14，如图4所示。接滴盘12使热块组件14的部件与接滴盘12上方的环境条件隔绝。正如图5中所示，热块组件14包括样本块组件16、加热和冷却元件18以及热交换器或散热器24。样本块组件16包括样本块20和样本固持器22(如图12A和图12B所示)。样本块20包括多个腔26并且被构造成用于装载到相应的成型样本固持器22中，该样本固持器22容纳处于多个孔28中的多个生物或生物化学样本。热循环仪系统10的更多细节如下文所述。

参考图6，其中更详细地示出热块组件14的加热和冷却元件18。加热和冷却元件18用于均匀加热和冷却样本块20，该加热和冷却元件18将热量传递至/自样本固持器22的孔28中的样本。加热和冷却元件18可包括热电装置32诸如Peltier装置。尽管加热和冷却元件18被示出为包括六个热电装置32，但是应当认识到，热电装置32的数量可以根据多种因素而变化，包括但不限于成本、期望的独立区域的数量和样本块20的大小。

另外，参考图6，其中更详细地示出热块组件14的散热器24。散热器24包括突出部诸如柱或脊以固定热电装置32相对于散热器24的位置。就这一点而言，散热器24包括被布置成行和列的脊34。在例示性实施例中，成行的脊34与相邻热电装置32之间的空间对准。换句话讲，脊34被构造成延伸穿过加热和冷却元件18并且接合单个热电装置32的相邻边缘36。根据热电装置32的数量不同，应当认识到，可调整脊34的数量和构型。通常，散热器24表面上的不规则性导致散热器24的散热不均匀，这可导致被定位在样板20中的样本固持器22中样本加热和冷却不均匀。脊34不在散热器24和热电装置32之间的热量分布中引入显著的不规则性，因为脊34接合相邻边缘36而不是热电装置32的表面。散热器24还包括被布置在散热器24的周边边缘40周围的脊38。脊38被构造成用于接合加热和冷却元件18的周边边缘42。在这种布置方式中，脊34和脊38确保加热和冷却元件18相对于散热器24的位置，同时保持热量分布的均匀性。

再次参考图6，在一个实施例中，加热和冷却元件18通过导热材料44热耦合到散热器24。导热材料44与加热和冷却元件18具有基本上相同的尺寸并且包括开口46。开口46被构造成在导热材料44被定位在散热器24上时与脊34对准。当加热和冷却元件18和导热材料44被定位在散热器24上时，脊34延伸穿过导热材料44的开口46和相邻热电装置32之间的空间(正如图12B中所示)。导热材料44改善了加热和冷却元件18和散热器24之间的热量分布。导热材料44可包括例如涂覆在导热材料44的每一侧的导热相变材料。

仍然参见图6，加热和冷却元件18通过相变层48热耦合到样本块20。根据加热和冷却元件18的设计，相变层48可为与加热和冷却元件18具有基本上相同的尺寸的单个元件，或者可为多个元件，每个元件与采用多个块设计的单个热电装置32具有基本上相同的尺寸。如图所示，相变层48包括对应于六个热电装置32的六个元件。利用相变层48的多个元件有助于防止相变材料在热电装置32之间流动。在一个实施例中，相变层48可由涂覆有导热相变材料的箔制成。例如，该箔可为铝箔。

参考图7，其中更详细地示出样本块20。如上所述，在各种实施例中，样本块20可具有多个腔26，所述多个腔26被构造成用于接收样本固持器22的多个相应的成型的孔28。孔28被构造成用于接收多个样本，其中孔28可通过孔28和加热的盖子之间的封盖、顶盖、密封膜或其它密封机构密封在样本固持器22内。在例示性实施例中，样本块20包括384个腔26。在此类实施例中，样本固持器22可为384孔微量滴定板。应当认识到，样本块组件16可具有另选的构型。例如，样本固持器22可包括但不限于任何尺寸的多孔板、卡或阵列，包括但不限于24孔微量滴定板、50孔微量滴定板、96孔微量滴定板、微卡、通孔阵列或诸如玻璃或塑料滑片等本质上平面的固持器。在样本固持器22的各种实施例中，孔28可包括凹陷、凹痕、脊以及它们的组合，在样本固持器22的表面上形成规则或不规则阵列。样本或反应体积也可位于基板中形成的孔或凹痕内，溶液斑点分布于基板或其他类型的反应室或形式的表面上，诸如样本或溶液位于测试位点或微流体系统的体积内，或位于小珠或小球内部或上部。保持在孔内的样本28可包括至少一种靶核酸序列、至少一种引物、至少一种缓冲液、至少一种核苷酸、至少一种酶、至少一种洗涤剂、至少一种封闭剂，或至少一种适用于检测一个靶标或参比核酸序列的染料、标志物和/或探针中的一者或多者。

样本块20可固定、夹紧到热块组件14的其它部件，诸如散热器24。另选地，样本块20可浮置。浮置样本块20可位于所提供的一个或多个平坦表面上，以保持样本块20基本上与热块组件14的其它部件对准。然而，浮置样本块20可在各个侧面侧向地运动。一般来讲，此类运动将受到限制，以防止样本块20与例如热电装置32、散热器24和/或加热的盖子变得无法对准。该组件可提供例如限制侧向运动的基台(未示出)。所有侧面的运动可限制在例如1mm以内。通过允许此类受约束的侧向运动，该浮置块可适应块可能对加热的盖子的任何堆叠的公差和不对准。

参考图8和图9，其中更详细地示出热块组件14的附加部件。所示出的热块组件14包括浮置加热器50和温度传感器52。浮置加热器50可以被定位于沿样本块20的下侧56的外部周边凸缘54。浮置加热器50用于补偿样本块20的周边周围的腔26附近相比于更靠近腔26的中心的较低温度。在一个实施例中，浮置加热器50可为Kapton加热器，该加热器的一侧包覆有铝箔。温度传感器52用于检测沿长度方向离散距离的样本块20的温度。温度传感器52的读数提供样本块20和散热器24之间的热量分布的认识。通常，温度传感器被焊接到样本块上，这引起样本块的表面不规则，导致热量分布不均匀。在一个实施例中，每个温度传感器52被定位在样本块20的下侧56的狭槽58中。为抵消由温度传感器52和狭槽58对热量分布的均匀性造成的任何负面影响，每个温度传感器52伴有热界面垫60。热界面垫60也可用作热电装置32和温度传感器52之间的减震器。热界面垫60被定位成与狭槽58中的温度传感器52相邻，并且与样本块20的下侧56齐平。热界面垫60可具有粘性或粘合剂类表面，使得温度传感器52在装配过程中一般保持在适当的位置。在一个实施例中，热界面垫60由具有低于样本块20的热导率的材料制成。一种示例性合适的材料为购自贝格斯公司(BergquistCompany)的Gap Pad VO。如图8所示，热界面垫60可以不在每个狭槽58的整个长度方向上延伸。未由温度传感器52和热界面垫60占据的狭槽58的部分可以填充有导热化合物诸如散热膏。温度传感器52和热界面垫60一起能够沿样本块20检测热量分布，同时减小由温度传感器52和狭槽58引起的热量分布的干扰。

现在参考图10和图11，热循环仪系统10包括接滴盘12，该接滴盘12被布置在样本块20上方。接滴盘12与任选的密封件或垫圈62(如图12A和图12B所示)一起形成样本块20和接滴盘12之间的密封，以使热电装置32与样本块20上方的环境条件以及具有容纳于腔26中的孔28的接滴盘12隔绝。具体地，接滴盘12防止可能溅出孔28的任何样本到达热块组件14的敏感电子部件。样本固持器22被定位在样本块20和接滴盘12上方。加热的盖子(未示出)可以向样本固持器22提供向下的力。该向下的力提供了样本块组件16和热块组件14的其它部件之间的垂直压缩，这样改善了样本块20和样本固持器22之间的热接触以加热和冷却孔28中的样本。加热的盖子还可以防止或最大程度减小孔28中包含的样本上方的冷凝和蒸发，其可以帮助保持样本的光学通道。在常规的系统中，在PCR过程完成之后，使用者通常将样本固持器22拉离样本块20，这需要一定的力才能将其释放。移除样本固持器22所需的力可以导致样本溢出。为减小溢出风险并增加移除样本固持器22的简便性，接滴盘12包括弹出机构64。在例示性实施例中，弹出机构64包括顶盖66，该顶盖66各自包括两个弹簧68和盖罩70。

参考图12A-13B，接滴盘12包括接合顶盖66的外壳72。每个外壳72包括凸缘74，该凸缘74具有两个柱80，弹簧68被定位在这两个柱80上。弹簧68包括第一端部76和第二端部78。弹簧68的第一端部76与柱80接合，从而固定弹簧68相对于外壳72的位置。当顶盖66在接合位置和非接合位置之间运动时，弹簧68的第二端部78接合盖罩70(如下文所详述)。外壳72还包括肩部82，并且盖罩包括外边缘84。肩部82被构造成用于接合外边缘84并且防止外边缘84移动超出肩部82。

另外参考图12A-13B，每个顶盖66可具有接合位置和非接合位置。图12A和图12B示出当加热的盖子(未示出)将样本固持器22压向样本块20时发生的顶盖66的接合位置或压缩位置。当加热的盖子提供背向样本固持器22的向下力，样本固持器22压下盖罩70(即，使盖罩70移向凸缘74)，导致弹簧68压缩。在PCR过程完成并且打开加热的盖子后，移除来自加热的盖子的向下的力以保持样本固持器22紧靠样本块20。参见图13A和图13B，其中示出顶盖66的未接合位置或伸出位置，其中样本固持器22从样本块20凸起。一旦移除来自加热的盖子的向下的力，顶盖66弹出样本固持器22。随着弹簧68拉长，盖罩70移动远离凸缘74并且盖罩70的外边缘84接合肩部82。由于样本固持器22和接滴盘12之间的分离，现在使用者需要较小的力即可移除样本固持器22。由于更容易移除，因此样本从孔28溢出的风险较低。在一个实施例中，每个弹簧68可具有约0.4kgf至约0.5kgf的力，意味着每个顶盖66将具有约0.8kgf至约1.0kgf的力。在全部四个顶盖66均包括在接滴盘12中的情况下，弹出加热的盖子将需要约3.2kgf至约4.0kgf的总力。

参考图14-15B，其中示出示例性弹出机构86。在例示性实施例中，弹出机构86包括两个弹出板88，其中每个弹出板88包括两个弹簧90。弹出机构86可通过有肩螺钉94联接到接滴盘92。如图14所示，接滴盘92包括对应于弹出板88的凹槽96。当弹出板88在接合位置或压缩位置与非接合位置或扩张位置之间运动时，弹簧90的端部接合弹出板88(如下文所详述)。有肩螺钉94被构造成用于接合弹出板88的一部分，并且防止弹出板88移动超出非接合位置。

参考图15A和图15B，其中分别示出弹出板88的接合位置和脱离位置。图15A示出当加热的盖子(未示出)将样本固持器22压向样本块20时发生的弹出板88的接合位置或压缩位置。当加热的盖子提供背向样本固持器22的向下力，样本固持器22压下弹出板88(即，在朝向接滴盘的凸缘98的方向上移动弹出板88)，导致弹簧90压缩。在PCR过程完成并且打开加热的盖子后，移除来自加热的盖子的向下的力以保持样本固持器22紧靠样本块20。参见图15B，其中示出弹出板88的未接合位置或伸出位置，其中样本固持器22从样本块20凸起。一旦移除来自加热的盖子的向下的力，弹出板88弹出样本固持器22。随着弹簧90拉长，弹出板88移动远离凸缘98并且弹出板88的一部分接合有肩螺钉94。由于样本固持器22和接滴盘92之间的分离，现在使用者需要较小的力即可移除样本固持器22。在一个实施例中，弹簧90可以使弹出板88从接合位置向非接合位置延伸2mm的距离。由于更容易移除，因此样本从孔28溢出的风险较低。

尽管未示出，但是热循环仪系统10可包括各种模块和系统以执行热循环。例如，热循环仪系统10可包括光学系统。光学系统可具有发射电磁能量的照明源、用于接收来自样本固持器22中的样本的电磁能量的光学传感器、检测器或成像器件以及用于将电磁能量从每个DNA样本引导至成像器件的光学器件。热循环仪系统10可包括能够控制热循环仪系统10的操作的控制系统和/或计算机系统。本发明的实施例可适用于其中处理、观察和/或测量大量样本或溶液检测体积的任何PCR过程、实验、测定或方案。

虽然本发明已通过其特定的实施方案的描述进行了说明，并且虽然已相当详细地对所述实施方案进行了描述，但是并非意图将所附权利要求书的范围约束为这样的细节或以任何方式限制为这样的细节。本文所述的各种特征可单独使用或以任何组合来使用。所属领域的技术人员将容易地看出额外优点和修改。因此，本发明在其较广方面并不限于所展示且描述的具体细节、代表性设备和方法及说明性实例。因此，可在不脱离一般发明构思的范围或精神的情况下对此类细节进行变更。

Claims (15)

1.一种在生物分析系统中使用的热块组件，所述热块组件包括：

样本块，所述样本块构造成容纳样本固持器，所述样本固持器构造成接纳多个样本；

加热和冷却元件；以及

散热器，所述散热器包括表面，所述表面包括多个突出部，所述多个突出部用于接合所述加热和冷却元件以将所述加热和冷却元件保持在所述散热器上。

2.根据权利要求1所述的热块组件，还包括：

用于热耦合所述样本块和热电装置的导热材料，

其中所述导热材料包括多个开口并且所述散热器的所述表面上的所述多个突出部构造成接合导热材料中的所述多个开口。

3.根据权利要求1所述的热块组件，其中所述多个突出部包括多个脊。

4.根据权利要求1所述的热块组件，其中加热和冷却元件包括多个相邻的热电装置并且所述多个突出部构造成在所述相邻的热电装置之间延伸。

5.根据权利要求1所述的热块组件，其中所述散热器还包括周边边缘，所述周边边缘包括多个周边突出部，所述多个周边突出部构造成接合加热和冷却元件的周边边缘。

6.根据权利要求1所述的热块组件，其中所述多个突出部被布置成多个行和列。

7.根据权利要求1所述的热块组件，其中所述加热和冷却元件包括六个相邻的热电装置并且所述多个突出部被布置成五行。

8.一种在生物分析系统中使用的热块组件，所述热块组件包括：

加热和冷却元件；

样本块，所述样本块具有上表面和下表面，所述上表面具有一个或多个构造成容纳样本固持器的空腔，所述下表面构造成热耦合到所述加热和冷却元件，所述下表面包括一个或多个狭槽；

一个或多个温度传感器，所述一个或多个温度传感器构造成延伸穿过所述样本块的所述下表面的所述一个或多个狭槽；以及

一个或多个热垫，所述一个或多个热垫介于所述一个或多个温度传感器与加热和冷却元件之间。

9.根据权利要求7所述的热块组件，其中所述一个或多个热垫定位于与所述一个或多个温度传感器相邻的所述狭槽中。

10.根据前述权利要求中任一项所述的热块组件，其中所述样本块具有384个空腔。

11.一种生物分析系统，所述生物分析系统包括根据前述权利要求中任一项所述的热块组件。

12.一种与构造成接纳多个样本的样本固持器一起使用的生物分析系统，所述系统包括：

样本块，所述样本块构造成容纳所述样本固持器；

加热和冷却元件；

散热器；以及

接滴盘，所述接滴盘用于在所述样本固持器定位于所述样本块上时接合所述样本块以密封所述加热和冷却元件和所述散热器，使其与所述样本固持器中的所述多个样本隔绝，并且所述接滴盘包括用于将所述样本固持器从所述样本块中弹出的弹出机构。

13.根据权利要求11所述的生物分析系统，其中所述弹出机构包括一个或多个顶盖，每个顶盖包括盖罩和至少一个弹簧。

14.根据权利要求12所述的生物分析系统，其中所述一个或多个顶盖中的每个顶盖耦合到所述接滴盘的外壳，所述外壳具有肩部并且所述盖罩包括外边缘，所述肩部构造成接合所述外边缘。

15.根据权利要求11所述的生物分析系统，其中所述弹出机构包括一个或多个弹出板，每个弹出板包括至少一个有肩螺钉和至少一个弹簧。