CN108338985A - 巴豆苷的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了巴豆苷在制备治疗白血病的药物中的用途。本发明还公开了一种治疗白血病的药物，它是由巴豆苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。本发明巴豆苷对白血病细胞有非常强的抑制作用，而且在体内抑制白血病的作用良好，可以在副作用很小的情况下起到抑制的作用，为临床用药提供了一种新的选择。

Description

巴豆苷的新用途
技术领域
本发明涉及巴豆苷的新用途，具体地，是在制备治疗白血病的药物中的用途。
背景技术
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。据报道，我国各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。
急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia，AML)是髓系造血干/祖细胞恶性疾病。以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等，多数病例病情急重，预后凶险，如不及时治疗常可危及生命。本病占小儿白血病的30％。在分子生物学改变及化疗反应方面儿童AML与成人(<50岁)相似。婴幼儿的AML比成人易发生髓外白血病。根据目前的认识，白血病的确切病因尚不明，但与地域环境因素、电离辐射、化学接触、酗酒与吸烟，以及与机体对某些病毒感染所致的特殊反应有关。此外，近年来通过基因突变频率和一些易患生物标记研究发现，它可能是遗传学和环境因素共同作用的结果。临床中急性骨髓系白血病可分为M0～M7一共8种。
目前的治疗方法包括放疗、支持疗法和造血干细胞移植，治疗药物为柔红霉素(DNR)、伊达比星(去甲氧柔红霉素)、阿柔比星(阿克拉霉素)、米托蒽醌(Mito)、鬼臼类(依托泊苷和替尼泊苷)、阿霉素(多柔比星)、高三尖杉酯碱、安吖定(AMSA，胺苯吖啶)、硫鸟嘌呤(6-TG)等。
巴豆苷为巴豆的成分之一，其分子式为【分子式】C10H13N5O5，其结构式如下：
其主要作用为刺激肠道，增进蠕动。
目前，已有报道巴豆苷具有抑制S-180腹水癌细胞和埃利希氏瘤细胞的生长的作用(Kim J Het al.，Isolation of isoguanosine from Croton tiglium and its anti-tumor activity，Arch PharmRes，1994，17(2))，但是未见其具有治疗白血病的功效的报道。
发明内容
本发明的技术方案提供了巴豆苷的新用途。
本发明提供了巴豆苷在制备治疗白血病的药物中的用途。
其中，所述药物是治疗急性髓细胞白血病的药物。
本发明提供了巴豆苷在制备抑制白血病细胞的药物中的用途。
其中，所述药物是抑制急性髓细胞白血病细胞的药物。
本发明还提供了治疗白血病的药物，它是由巴豆苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中，所述制剂为液体制剂。
本发明巴豆苷的分子式为【分子式】C10H13N5O5，其结构式如下：
本发明巴豆苷对白血病细胞有非常强的抑制作用，而且在体内抑制白血病的作用良好，可以在副作用很小的情况下起到抑制的作用，临床应用前景良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1巴豆苷体内抗肿瘤活性实验结果
具体实施方式
实施例1 巴豆苷的体外抗肿瘤细胞增殖实验
1实验材料
1.1主要试剂
RPMI-1640、IMDM和DMEM培养基、胎牛血清、胰酶购自Gibco公司(Lifetechnologies corporation)。二甲基亚砜(DMSO)、四甲基偶氮唑盐(MTT)为Sigma公司(USA)产品。巴豆苷购自曼斯特生物。体外实验时用100％DMSO配制成200mM储存液，置-20℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
1.2细胞系及培养
本实验所用的人白血病细胞株MV4-11、MOLM-13、KG-1，人肺癌细胞株HCC827、A549，人肝癌细胞株Huh-7、PLC/PRF/5，人宫颈癌细胞株Hela，人淋巴瘤细胞株Raji、Romas，乳腺癌细胞株MDA-MB-231，人弥漫性大B细胞淋巴瘤SUDHL-6、HBL-1，人急性T细胞白血病细胞株Jurkat，人黑色素瘤细胞株A2058、UACC62，人胰腺癌细胞Miapaca-2，人正常乳腺细胞MCF-10A，人胚肾细胞HEK-293A，小鼠原B细胞株Ba/F3等均购于美国ATCC公司，由本实验室保存。以上细胞株用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI-1640、IMDM、或DMEM培养基在5％CO2、37℃条件下培养。
2实验方法
利用MTT法检测了巴豆苷对多种肿瘤细胞的体外抑制活性实验，方法：采用含FBS和抗生素的RPMI-1640、DMEM或IMDM培养基对MV4-11、KG-1等多种肿瘤细胞进行培养，待肿瘤细胞生长至对数生长期时，收集细胞将其按照4000-15000细胞/孔的量接种到96孔板内。24h后，将梯度浓度的巴豆苷加入培养基中，并置于细胞培养箱中培养。72小时后，加入5mg/ml的MTT无菌溶液，并在作用2-4小时后加入SDS三联液过夜。最后，利用酶标仪检测各加样孔对570nm光束的吸光度值，并利用相应的计算公式计算抑制率并统计巴豆苷对各细胞的半数抑制浓度，各数据重复三次，并计算平均值。
3.实验结果
巴豆苷对各种细胞株的增殖抑制活性(IC50)结果如表1所示：
表1 L07对各种细胞株的增殖抑制活性
由表1可以看出，巴豆苷对MV4-11、MOLM-13、KG-1等急性髓性白血病细胞株抑制活性明显优于其他肿瘤细胞株，IC50在10-13μM之间。而对其他肿瘤细胞株和正常细胞株IC50均大于160μM，因此，巴豆苷对急性髓性白血病细胞具有更好的选择性抑制作用。
实施例2 巴豆苷体内抗肿瘤活性实验
本实验的目的是检测发明化合物的体内抗肿瘤效果。本实验使用NOD-SCID小鼠皮下急性髓性白血病细胞株MV4-11体内肿瘤模型测试巴豆苷的体内抗急性髓性白血病活性。
1实验材料
IMDM培养基、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Life technologiescorporation)，人急性髓性白血病细胞株MV4-11购于美国ATCC公司，NOD-SCID小鼠购自中国北京协和实验动物中心。
2实验方法
使用6～8周龄NOD-SCID小鼠，按照约8×106个/0.1ml/只MV4-11细胞浓度接种于小鼠皮下后肋部构建急性髓性白血病肿瘤模型，待肿瘤长到150-300mm3后(约15天)，小鼠分组(n＝6)并开始腹腔给药和静脉给药。
实验分组：药物溶剂对照组(3％DMSO+PBS溶液)；巴豆苷70mg/kg q.d.腹腔给药；巴豆苷35mg/kg q.d.腹腔给药；
观察指标：每3天测量一次小鼠体重及肿瘤长径、短径并计算肿瘤体积(length×width2×0.5)，观察有无腹泻，抽搐，皮疹，体重明显降低等反应。
3实验结果
3.1巴豆苷体内抗急性髓性白血病活性数据
肿瘤体积的变化图如图1所示。
由图1可以看出，巴豆苷对人急性髓性白血病细胞株MV4-11具有明显的体内生长抑制作用，在35、70mg/kg/d剂量下，均可以明显抑制肿瘤生长，并呈剂量依赖关系。给药过程中70mg/kg/d组动物体重略有降低(<15％)，但未发现动物出现皮疹、腹泻、死亡等现象。
实验结果说明，本发明巴豆苷在较低剂量的情况下给药，可以有效抑制白血病肿瘤，并且副作用较小。
本发明巴豆苷对白血病细胞有非常强的抑制作用，而且在体内抑制白血病的作用良好，可以在副作用很小的情况下起到抑制的作用，临床应用前景良好。

Claims (6)

1.巴豆苷在制备治疗白血病的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗急性髓细胞白血病的药物。
3.巴豆苷在制备抑制白血病细胞的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物是抑制急性髓细胞白血病细胞的药物。
5.一种治疗白血病的药物，其特征在于：它是由巴豆苷为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于：所述制剂为液体制剂。
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