CN108295047A - 一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法 - Google Patents

一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，以高分子材料为原料，硫酸软骨素为药物，采用静电喷射法，将硫酸软骨素和高分子材料溶解于超净水中形成混合溶液，在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将混合溶液逐滴滴入不断搅拌的油脂和乳化剂的混合液中，滴完后再滴入适量交联剂，继续搅拌30min，清洗离心至少3次后，将沉淀物冷冻干燥或分散到PBS缓冲液或生理盐水中，即得负载硫酸软骨素的高分子微/纳米颗粒或注射剂。本发明的制备方法，工艺、设备简单，稳定可靠，操作方便，制得的硫酸软骨素高分子微/纳米颗粒及其注射剂，可提高人的免疫功能，用于癌症免疫治疗。该技术简单易行，适用范围广。

Description

一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域的药物制备技术，由于是一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及注射剂的制备方法。
背景技术
硫酸软骨素(chondroitionsulfate，CS)是广泛存在于人和动物软骨组织中的一类黏多糖[6]，主要是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，糖链由交替的葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺(又称N-乙酰氨基半乳糖)二糖单位组成，通过一个似糖链接区连接到核心蛋白的丝氨酸残基上。其主要成分大约含50～70个双糖基本单位，分子量约为1～5万。硫酸软骨素广泛存在于人和动物软骨组织中。硫酸软骨素有着许多异构体，但其药用制剂主要含有硫酸软骨素A和硫酸软骨素C者两种异构体，不同品种、年龄等动物的软骨中硫酸软骨素的含量不同。硫酸软骨素为白色或类白色粉末，无臭无味，有引湿性。硫酸软骨素水溶液遇较高温度或酸即不稳定，主要是脱乙酰基或降解成单糖或分子量较小的多糖。
硫酸软骨素具有抗炎、抗癌、抗HIV、抗凝血活性的功效；能有效预防关节炎、清除体内血液中的脂质和脂蛋白、清除心脏周围血管的胆固醇、减轻打鼾、增加脂质和脂肪酸在细胞内的转换率；还可以改善食物风味、口感、光泽及保湿性等性能。同时硫酸软骨素可以作为保湿剂和膳食补充剂，也广泛应用于食品和化妆品领域。但硫酸软骨素在酸性条件下易水解成单糖或者其他较小的多糖体，所以直接口服容易被胃酸和消化酶降解分解成单糖或较小的多糖，影响硫酸软骨素的吸收，并且由于硫酸软骨素的表观黏性大，结构复杂以及人体细胞的选择通透性等这类因素，会造成硫酸软骨素的利用率低，口服吸收差以及疗效不稳定。微球载体技术的出现解决了这一困难。因为微球基质与微球膜可以将药物保护在其中，使其在口服过程中不会被降解。由于是对人体用药，因此，尽管目前对微球制备的材料和成型工艺有着广泛的研究，但仍然存在着一些问题：1.材料的毒副作用大；2.微球的成型条件苛刻；3.微球粒径大；4.产量低；5.材料的生物相容性差。
发明内容
基于上述现象，本发明提供一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，采用静电喷射法，以水溶性的、可生物降解的、具有良好生物相容性的高分子材料为原料，如海藻酸钠；硫酸软骨素为药物，制备负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂。制备负载硫酸软骨素的高分子微/纳米颗粒及其注射剂，将硫酸软骨素和高分子材料溶解于超净水中形成混合溶液，在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将混合溶液逐滴滴入不断搅拌的油脂和乳化剂的混合液中，滴完后再滴入适量交联剂，继续搅拌30min，清洗离心至少3次后，得沉淀物，将沉淀物冷冻干燥即得负载硫酸软骨素的高分子微/纳米颗粒；或将沉淀物分散到PBS缓冲液或生理盐水中，即得负载硫酸软骨素的高分子微/纳米注射剂。具体步骤如下：
步骤一：将硫酸软骨素和高分子材料溶解于超净水中形成一定浓度的混合溶液；高分子材料，是水溶性的、可生物降解的、具有良好生物相容性的高分子材料，如海藻酸钠、聚乙烯醇和聚乙二醇等；所得混合溶液的浓度范围是0.1％～3.5％。
步骤二：将步骤一所得的混合溶液灌入注射器中，连接注射泵和高压电源，并施加一定的电压；施加的电压为5kV～25kV。
步骤三：在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将步骤一所得的混合溶液以一定的流速逐滴滴入以一定的转速不断搅拌的油脂和乳化剂的混合液中；流速范围是0.01～1.5mL/min；油脂和乳化剂混合液不断搅拌，搅拌转速是500转/分～1500转/分；油脂可以是医用油或食用油；乳化剂为医用乳化剂，如单甘酯。
步骤四：在步骤三所得到的混合液中，滴入一定浓度的适量交联剂，继续搅拌至少30min；交联剂为能使高分子形成交联聚合物的其他物质，如无机盐CaCl2，有机物聚乙烯醇和聚乙二醇等；交联剂的浓度范围是0.01％～3.5％；交联剂的量根据高分子材料和交联剂的物质的量以一定的摩尔比确定。
步骤五：把步骤四所得到的混合物倒入离心管中，离心，弃去上清液，用丙酮清洗，再离心，重复3次；再用无水乙醇清洗，再离心，重复2-3次，得到最后得到的沉淀物；
将最后得到的沉淀物冷冻干燥，即可制得负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒；
将最后得到的沉淀物溶解于PBS缓冲液或生理盐水中，即可制得负载硫酸软骨素的微/纳米注射剂。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法，工艺、设备简单，稳定可靠，操作方便，制得的硫酸软骨素高分子微/纳米颗粒及其注射剂，可提高人的免疫功能，用于癌症免疫治疗。该技术简单易行，适用范围广。
附图说明
图1是实施例1制得的粒径为50nm左右的硫酸软骨素/海藻素钠纳米颗粒扫描电镜图。
具体实施方式
以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体结构，该结构的规模不受实施例的限制。
实施例1
一种负载硫酸软骨素微/纳米颗粒的制备方法，是通过以下步骤实现的：
步骤一：将硫酸软骨素和海藻酸钠，质量比1:7，溶解于超净水中形成2.0％的混合溶液；
步骤二：将步骤一所得的混合溶液灌入注射器中，连接注射泵和高压电源，并施加12kV的电压；
步骤三：在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将步骤一混合溶液以0.06mL/min逐滴滴入以700转/分不断搅拌的医用油和单甘酯的混合液中；
步骤四：在步骤三所得到的混合液中，滴入2mL浓度为2.0％的CaCl2水溶液后，继续搅拌至少30min；
步骤五：把步骤四所得到的混合物倒入离心管中，离心，弃去上清液，用丙酮清洗，再离心，重复三次；再用无水乙醇清洗，再离心，重复2次，将最后得到的沉淀物冷冻干燥，即得负载硫酸软骨素微/纳米颗粒。
实施例2
本实施方式一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒注射剂的制备方法，是通过以下步骤实现的：
步骤一：将硫酸软骨素和海藻酸钠，质量比1:2，溶解于超净水中形成1.0％的混合溶液；
步骤二：将步骤一所得的混合溶液灌入注射器中，连接注射泵和高压电源，并施加12kV的电压；
步骤三：在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将混合溶液以一定的流速逐滴滴入以700转/分不断搅拌的医用油、单甘酯混合液中；
步骤四：在步骤三所得到的混合液中，滴入2mL浓度为1.0％的CaCl2的水溶液；继续搅拌至少30min；
步骤五：把步骤四所得到的混合物倒入离心管中，离心，弃去上清液，用丙酮清洗，再离心，重复三次，再用无水乙醇清洗，再离心，重复2次，将最后得到的沉淀物溶解于PBS缓冲液中，即得负载硫酸软骨素微/纳米注射剂。

Claims (10)

1.一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征在于以高分子材料为原料，硫酸软骨素为药物，采用静电喷射法，制备负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂；包括如下步骤：
步骤一：将硫酸软骨素和高分子材料溶解于超净水中形成一定浓度的混合溶液；
步骤二：将步骤一所得的混合溶液灌入注射器中，连接注射泵和高压电源，并施加一定的电压；
步骤三：在注射泵推动力和电场力的双重作用下，将步骤一所得的混合溶液以一定的流速逐滴滴入以一定的转速不断搅拌的油脂和乳化剂的混合液中；
步骤四：在步骤三所得到的混合液中，滴入一定浓度的适量交联剂，继续搅拌至少30min；
步骤五：把步骤四所得到的混合物倒入离心管中，离心，弃去上清液，用丙酮清洗，再离心，至少重复3次；再用无水乙醇清洗，再离心，重复2-3次，最后得到沉淀物；
将步骤五得到的沉淀物冷冻干燥，即可制得负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒；
将步骤五得到的沉淀物溶解于PBS缓冲液或生理盐水中，即可制得负载硫酸软骨素的微/纳米注射剂。
2.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述的步骤一中的高分子材料，是水溶性的、可生物降解的、具有良好生物相容性的高分子材料，如海藻酸钠、聚乙烯醇和聚乙二醇。
3.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤三中的乳化剂为医用乳化剂，如单甘酯。
4.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤三中的流速，范围是0.01～1.5mL/min。
5.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤四中的交联剂为能使高分子形成交联聚合物的物质，如无机盐CaCl2；有机物戊二醛、三聚磷酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤一所得的混合溶液，其浓度范围是0.1％～3.5％。
7.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤二中施加的电压为5kV～25kV。
8.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤三中油脂和乳化剂混合液中不断搅拌，搅拌转速是500转/分～1500转/分。
9.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征是所述步骤四中交联剂的浓度范围是0.01％～3.5％。
10.根据权利要求1所述的一种负载硫酸软骨素的微/纳米颗粒及其注射剂的制备方法，其特征在于所述步骤三中的油脂可以是医用油或食用油。
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