CN108289642B - 确定胰岛素疗法相关的参数、预测葡萄糖值和提供胰岛素给药建议的医学布置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于确定药物的个体化估计值、预期医学效应的大小、其持续时间和形状的方法，所述方法基于其中靶生物标志物和剂量历史已被记录的数据部分，其中有限脉冲响应模型a＝[a0,a2...an]和基础肝葡萄糖产生Gb的个体化估计值根据本发明的方程确定。本发明还涉及用于根据本发明中描述的方法控制向患者的胰岛素递送的系统，其中测量的生物标志物是葡萄糖。本发明还涉及进行根据本发明的计算的医学装置。

Description

确定胰岛素疗法相关的参数、预测葡萄糖值和提供胰岛素给 药建议的医学布置和方法
发明领域
本发明总体涉及胰岛素疗法，和涉及从由个体收集的数据确定与胰岛素的葡萄糖降低效应有关的患者特异性生理和药代动力学参数，以及如何利用这些参数改善胰岛素疗法结果。
技术背景
全球有3亿至4亿人发展了糖尿病。预计在2035年，这一数字将接近6亿。约5-10％的糖尿病群体患有I型糖尿病并需要强化胰岛素治疗，且大多数II型糖尿病患者在诊断后6-10年也需要胰岛素。现代胰岛素疗法包括使用胰岛素笔(MDI)多次每日注射或通过胰岛素泵(CSII)连续输注。为了评估葡萄糖水平，使用了提供测量时血浆葡萄糖水平的读数的个人葡萄糖计(SMBG)，以及提供放置传感器的皮下组织中的葡萄糖水平的频繁测量(通常每5分钟一次)的不断发展的连续葡萄糖测量系统(CGM)。由于胰岛素剂量过量或不足导致的血糖控制不佳可能导致短期和长期并发症，诸如例如由于低血糖症(低血液葡萄糖浓度)引起的急性癫痫和昏迷，或例如由于长期高血糖症(高血液葡萄糖浓度)导致的慢性肾病、失明、以及微血管和大血管疾病。
通常，糖尿病群体的血糖水平不令人满意，并且对改善控制的手段有很大的需求。为了优化每个个体的胰岛素疗法，葡萄糖降低效应的知识和具体的剂量要求是至关重要的。然而，目前的实践和技术不能提供有效和可靠地在个体基础上确定这些因素的手段。
发明概述
在一个方面，本发明提供了一种用于确定药物的个体化估计值、预期医学效应的大小、其持续时间和形状的方法，所述方法基于其中靶生物标志物和剂量历史已被记录的数据部分，其中有限脉冲响应模型a＝[a0，a2...an]和基础肝葡萄糖产生Gb的个体化估计值根据以下确定：
Figure BDA0001670072490000021
I(tk)代表在采样时间tk时的药物输注且y(tk)(j)是在采样时间tk时的生物标志物水平，v(tk)～N(0，σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点，且其中脉冲响应模型参数a＝[a0，a1...an]具有生物标志物依赖性；
对于感兴趣的每种生物标志物水平G，解决以下问题以检索参数估计值：使用N个周期的数据的a和Gb＝[Gb (1)...Gb (N)]：
Figure BDA0001670072490000022
进行
ak≤0，，k＝[1，...，n-1]
a0＝0
an＝0 (3)
且其中二级正则化矩阵R如下填充：
R(j，j-1：j+1)＝[1 -2 1]，j＝[1，...，n] (4)
其中
Figure BDA0001670072490000023
是对覆盖采样时间
Figure BDA0001670072490000024
的数据记录j收集的生物标志物数据，且
Figure BDA0001670072490000025
是根据方程(1)的生物标志物水平的对应的估计值；WG是根据与生物标志物水平G的距离定义每个生物标志物测量值的权重的二次核矩阵；Gb 0是Gb的先验期望值估计值，且α、β和γ是惩罚项。
在一个实施方案中，该方法还包括估计在不同时间间隔期间获得药物对生物标志物的预期效应需要的所需剂量的步骤。
在一个实施方案中，该方法包括通过将根据本发明的方法提供的所有a(G)＝[a0,(G)a1(G)...an(G)]项相加来计算不同葡萄糖值G的药物的灵敏度因子的步骤。
在一个实施方案中，该方法包括通过将上述灵敏度因子平均来计算药物的平均灵敏度因子。
在一个实施方案中，该方法包括基于灵敏度因子、药物作用的形状和持续时间、关于在时间Tj的先前剂量Dj的信息、当前生物标志物水平G和靶生物标志物水平Gt根据以下计算药物剂量的步骤：
Figure BDA0001670072490000031
和
Figure BDA0001670072490000032
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数连同计划剂量的信息和生物标志物的测量值用于根据以下计算覆盖前面的p个采样步骤的时间段的预期效应：
Figure BDA0001670072490000033
Figure BDA0001670072490000034
Figure BDA0001670072490000035
其中
Figure BDA0001670072490000036
是测量值更新，
Figure BDA0001670072490000037
是时间更新，且
Figure BDA0001670072490000038
是前面一个步骤的预测值，且α是Kalman过滤常数，且I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量；并且当预定义阈值被破坏时在电子设备中发出至少一个警报。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数和生物标志物的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选(dosage alternatives)的效应：-
Figure BDA0001670072490000041
Figure BDA0001670072490000042
Figure BDA0001670072490000043
其中
Figure BDA0001670072490000044
是测量值更新，
Figure BDA0001670072490000045
是时间更新，且
Figure BDA0001670072490000046
是前面一个步骤的预测值，且I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量，且α是Kalman过滤常数。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数和生物标志物的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure BDA0001670072490000047
Figure BDA0001670072490000048
Figure BDA0001670072490000049
其中
Figure BDA00016700724900000410
是测量值更新，
Figure BDA00016700724900000411
是时间更新，且
Figure BDA00016700724900000412
是前面一个步骤的预测值，I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量，且α是Kalman过滤常数；且用于优化疗法，其中根据以下IS＝[IT…IT+L]是在计算(采样数T)和前面的L(≤p)样品的时间点建议的胰岛素剂量：
Figure BDA0001670072490000051
进行
Figure BDA0001670072490000052
其中C是凸成本函数，
Figure BDA0001670072490000053
是根据方程(10)-(12)计算的模拟的生物标志物痕迹，YR＝[yR…yR]是与靶生物标志物值yR的
Figure BDA0001670072490000054
相同大小的矢量。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数与关于计划的剂量的信息和生物标志物的测量值用于计算预期的效应和当预定义阈值被破坏时用于重编程药物递送泵中的计划剂量，其中在计算(采样数T)和前面的L(≤p)样品的时间点的新的重编程剂量IS＝[IT…IT+L]是基于根据以下的优化：
Figure BDA0001670072490000055
进行
Figure BDA0001670072490000056
其中C是凸成本函数，
Figure BDA0001670072490000057
是根据方程(10)-(12)痕迹的模拟的生物标志物，YR＝[yR…yR]是与靶生物标志物值yR的
Figure BDA0001670072490000058
相同大小的矢量。
本发明的一个方面涉及用于确定食谱(recipe)r的膳食摄入的生物标志物提升效应的有限脉冲响应模型br＝[br 1,br 2…br n]的个体化估计值的方法，所述方法根据最大似然法，其中总似然被最大化：
maxb,λp(Y，I，Mr，Cb，λ，b)∝p(Y|Gb，λ，b)·p(Gb，λ)·p(b) (15)
且其中Y＝[y1 (1)_...yn (1)_…y1 (N)_yn (N)]是根据以下计算的对于所有的膳食情形的连锁的葡萄糖参考：
Figure BDA0001670072490000061
其中I(tk)代表在时间tk时的药物输注，Mr(tk)是食谱r中在采样时间tk时以克计的碳水化合物的膳食摄入，v(tk)～N(0,σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点；
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数连同计划剂量的信息和生物标志物的测量值用于根据以下计算覆盖前面的p个采样步骤的时间段的预期效应：
Figure BDA0001670072490000062
Figure BDA0001670072490000063
Figure BDA0001670072490000064
并且当预定义阈值被破坏时在电子设备中发出至少一个警报。
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数和生物标志物的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure BDA0001670072490000065
Figure BDA0001670072490000066
Figure BDA0001670072490000067
在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：使用根据本发明估计的参数和生物标志物的最近测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure BDA0001670072490000071
Figure BDA0001670072490000072
Figure BDA0001670072490000073
且用于根据以下优化在计算(采样数T)的疗法和前面的L(≤p)样品的时间点的疗法：
Figure BDA0001670072490000074
进行
Figure BDA0001670072490000075
其中C是凸成本函数，
Figure BDA0001670072490000076
是根据方程(10)-(12)痕迹的模拟的生物标志物，YR＝[yR…yR]是与靶生物标志物值yR的
Figure BDA0001670072490000077
相同大小的矢量。
本发明的另一方面涉及用于根据本发明中描述的方法控制向患者的胰岛素递送的系统，其中测量的生物标志物是葡萄糖。
在一个实施方案中，系统可包括胰岛素泵、葡萄糖计、用于连续葡萄糖计的接收器单元、智能手机、平板电脑、计算机或任何其他可以具有向用户显示信息并执行必要的测量和计算的能力的设备。
本发明的又另一方面涉及进行根据本发明的计算的医学装置。
考虑到以上描述，本发明的一些实施方案的一个方面涉及从由个体收集的数据确定用于改善胰岛素治疗的糖尿病中的胰岛素疗法的参数。使用这些参数，可以专门针对该个体确定从胰岛素注射的时间点开始直到不再能够被检测到的葡萄糖降低效应。此外，可以计算给定时间段内维持或达到治疗目标，例如达到预定义的葡萄糖水平，所需的胰岛素。上述估计值可与医学设备或系统中当前葡萄糖水平的测量值一起使用，以预测未来的葡萄糖水平，并当在前面的一定时间点的预测值破坏阈值时向用户发出警报，表明潜在危险的未来低或高葡萄糖值。在这些设备或系统中，可以模拟不同的治疗情形，允许用户仔细检查并选择合适的给药方案。具体地，在可以操作胰岛素给药的系统诸如胰岛素泵中，基于这些预测可以暂停胰岛素递送，并且可以编程不久的将来的新胰岛素剂量以降低发展危险性的低或高葡萄糖值的风险。
附图简述
图1.收集的葡萄糖和胰岛素输注数据部分的实例。本实例中的数据以5分钟的间隔采样。
图2.跨葡萄糖范围的估计的胰岛素作用的实例。
图3.估计的胰岛素要求的实例。
图4.估计的葡萄糖独立性胰岛素作用曲线的实例。
图5.检索参数估计值的方法中的步骤的概述。
发明详述
本发明的实施方案将在下文参照附图进行更全面地描述，附图中示出本发明的实施方案。然而，本发明可以以许多不同的形式来实施，并且不应该被解释为限于在本文阐述的实施方案。而是，提供这些实施方案是为了使本公开透彻和完整，并将本发明的范围完全传达给本领域技术人员。通篇类似的参考符号指代相似的要素。
本发明的实施方案总体涉及胰岛素疗法领域。术语“胰岛素作用”是指针对特定个体，具体胰岛素类型的组合的药代动力学和药效学代谢葡萄糖降低效应。
不同胰岛素类型的药代动力学和药效学性质是基于源于群体结果的一般假设，并不一定反映任何特定的个体。因此，当应用于给定的个体时使用这些一般估计值可能会有相当大的偏差，从而导致潜在的差和危险的治疗结果。为了缓解这种情况，已经推导出一些另外的启发式经验法则。关于如何确定总的葡萄糖降低效应-胰岛素灵敏度因子(ISF)-存在不同的公式，但使用最广泛的是所谓的100规则(或1800规则，如果使用了mg/dl量表)。该规则表明，ISF可以通过将100除以每日总胰岛素剂量(TDD)的量来计算。最近，这些规则由创作者修订，对100规则稍作调整(一位作者建议使用109，另一位建议使用95)。再次，这个规则是通用的，且通常产生较差的估计值，且许多患者通过从个人经验，例如从偶尔校正推注估计ISF来补充该规则。在确定代谢效应的持续时间方面，没有现有的方法可用。对于寻求医疗保健指导的患者，在线专业组织经常遇到相当短暂的胰岛素作用提议持续时间，尽管大量钳夹(clamp)研究显示持续时间可能长达8小时。美国糖尿病协会(ADA)的在线患者信息表明，速效胰岛素(rapid acting insulin)在约1小时内达到峰值，且总持续时间为2-4小时。美国国立卫生研究院(NIH)建议在30分钟至90分钟之间达到峰值，且总持续时间为3至5小时。Group HealthCare是位于Seattle的非营利性会员拥有的医疗保健机构，建议在90分钟达到峰值，且总持续时间为3小时。Joslin Diabetes Center建议30分钟-3小时峰值和3-5小时的总持续时间。NovoNordisk提供了类似的信息；1-3小时之间的最大效应和3-5小时的总持续时间。
显然，在所建议的持续时间中存在相当大的差异，且这反映了群体的差异性，如不同的钳夹研究所表明的。然而，对于个体，胰岛素作用的持续时间以及其形状是需要确定的关键参数。形状决定了从注射的时间点到效应不再可检测的时间点，总持续时间的每个采样时间的葡萄糖降低效应。预期的持续时间和形状与真实的效应和相应的真实形状之间的错配可能导致例如剂量叠加和意想不到的低血糖症。
胰岛素作用的形状相当于皮下施用注射预定量的胰岛素随时间的动态葡萄糖降低效应的函数描述。
许多现代的胰岛素泵以及一些葡萄糖计，以所谓的推注指南的形式向用户提供用于胰岛素疗法的决策支持系统(DSS)。这些计算器可用于基于当前的葡萄糖水平、治疗目标、胰岛素灵敏度因子和先前注射剩余的胰岛素量确定胰岛素剂量。在这些系统中，用户可以选择胰岛素灵敏度因子，例如，通过上述规则，以及胰岛素作用的持续时间。
胰岛素作用谱的形状有时是线性的，即葡萄糖降低效应在有效期认为是恒定的，并且在某些情况下，使用非线性曲线来更好地反映经作用期的葡萄糖降低效应。如上文强调的，目前可用的方法没有对于每个个体适当地确定葡萄糖降低效应的幅度和动力学，降低了这些决策支持的有效性。
本发明涉及从由所述个体收集的数据确定与胰岛素的葡萄糖降低效应有关的患者特异性生理和药代动力学参数，以及如何利用这些参数改善胰岛素疗法结果。具体地，本发明公开了一种如何估计给定人和胰岛素类型的胰岛素灵敏度因子以及葡萄糖降低效应的持续时间和形状的方法。此外，该方法还在不同的时间点或情形为该人提供了胰岛素要求的估计值。例如在计算机或任何其他具有计算能力的设备中使用这些计算的估计值和最近的葡萄糖测量值，可以提前数小时模拟未来的葡萄糖水平。因此，该方法可以用于警告患者阻碍危险的低或高葡萄糖值，并且可以预先模拟不同的疗法调整。下面的描述是基于：健康相关数据是从用胰岛素治疗的个体收集并可得的，优选以数字格式。健康相关数据可包括以下的一种或更多种：个体使用的不同胰岛素类型的胰岛素注射、来自个人葡萄糖计和/或连续葡萄糖传感器或来自测量毛细血管、静脉或间质葡萄糖水平的任何其他手段的葡萄糖读数。所有葡萄糖读数将在以下简称为“葡萄糖”。
在本发明的一个实施方案中，胰岛素作用可以从包括N个不同部分的组合胰岛素剂量和来自个体的葡萄糖数据的记录估计。收集的数据的一个实例可以在图1中看到。这些数据部分可以代表不同的时间帧，例如，每个部分代表当天的特定时间段，且整个记录覆盖几周或几个月的数据的部分。
黑盒(black-box)有限脉冲响应(Finite Impulse Response，FIR)模型被认为描述了胰岛素作用，允许取决于当前的葡萄糖水平的跨葡萄糖范围的胰岛素作用异质效应，即，较高或较低的葡萄糖降低效应。然而，空腹葡萄糖动力学取决于与肝葡萄糖产生和空腹代谢有关的内在动力学，以及外部提供的胰岛素。在这种方法中，这被总结为在空腹状态的总净基础内源葡萄糖产量Gb。总之，在时间点tk的空腹期间的葡萄糖动力学然后可以被描述为
Figure BDA0001670072490000111
其中I(tk)代表在部分j中的采样时间tk时的胰岛素输注且y(tk)(j)是在部分j中的采样时间tk时的葡萄糖水平，v(tk)～N(0，σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点，且其中脉冲响应模型参数a＝[a1，a2...an]具有葡萄糖依赖性。采样间隔一般为5分钟，但也可以考虑其他采样方案。为了估计模型，可以采用例如使用二次Epaneichnikov核或一些其他核的局部加权最小二乘法。
为了保持估计值的平滑，也可以考虑例如二阶正则化，利用例如Gb的高斯先验。为了减小模型的大小，参数可以通过1-归一化来正则化。为了满足对胰岛素的葡萄糖降低响应的生理要求，参数被限制为非正数，并且胰岛素作用的开始和结束强制为零。对于每个感兴趣的葡萄糖水平G，解决以下优化问题以检索参数估计值；使用N个周期的数据的a＝[a0，a1...an]和Gb＝[Gb (1)...Gb (N)]。
Figure BDA0001670072490000112
进行
ak≤0，，k＝[1，...，n-1]
a0＝0
an＝0 (3)
且其中二级正则化矩阵R如下填充：
R(j，j-1：j+1)＝[1 -2 1]，j＝[1，...，n] (4)
这里，
Figure BDA0001670072490000113
是对于覆盖采样时间
Figure BDA0001670072490000114
的数据记录j收集的葡萄糖数据，并且
Figure BDA0001670072490000121
是根据方程(1)的相应的估计值。WG是根据与葡萄糖水平G的距离定义每个葡萄糖测量值的权重的二次核矩阵。Gb 0是Gb的先验期望值估计值，且α、β和γ是惩罚项。图2中可以观察到胰岛素作用的一个实例，且图3中例示了Gb。
然后，在给定的葡萄糖水平yb的总的静态葡萄糖降低效应，胰岛素灵敏度因子KISR为：
Figure BDA0001670072490000122
计算nG个不同葡萄糖值的平均胰岛素灵敏度因子也是可能的。
Figure BDA0001670072490000123
平均值可以用作独立于葡萄糖值的葡萄糖降低效应的有用近似。同样，有限脉冲响应参数也可以在葡萄糖范围内取平均值以得到葡萄糖独立性的胰岛素作用曲线。
Figure BDA0001670072490000124
实例参见图4。
当收集新数据时可以重新进行估计，从而确保估计值是最新的。重新估计的频率可以取决于数据可用性、临床实践和个人状况而变化。步骤总结在图5中。
估计值可用于胰岛素泵和胰岛素笔疗法二者的胰岛素推注剂量计算的决策支持。在推注计算器中，考虑在胰岛素作用的时间帧内的时间点Tj获取m个先前剂量Dj(j＝1...n)，在时间T(四舍五入至最接近5分钟间隔)达到葡萄糖目标Gt所需的建议的推注剂量D计算为：
Figure BDA0001670072490000125
其中DIOB是从先前剂量剩余的活性胰岛素量：
Figure BDA0001670072490000131
计算的值可以在胰岛素泵、葡萄糖计、在用于连续葡萄糖计的接收器单元、在智能手机、平板电脑、计算机或可用于向用户显示信息的其他设备中获得。
在本发明的一个实施方案中，描述的方法可以用于获得Gb的估计值，其描述了潜在的基础胰岛素需求。估计值可以揭示昼夜模式、每天变化和长期趋势的变化。这一信息在临床实践中可以证明是有用的，使得能够对患者的健康状况进行长期趋势分析，了解葡萄糖变异的驱动因素和实现治疗目标的障碍，并最终成为评估当前疗法计划变化的工具。配合监测身体活动，可进行相关分析以发现身体活动的水平与对胰岛素需求的影响之间的因果关系，从而使得能够采取预防措施，例如，以暂时减少胰岛素剂量或重编程基础剂量方案以避免低血糖症事件。这些估计值可以在计算机、智能手机、平板电脑或可用于向用户显示信息的其他设备中的分析软件中变得可得。
在本发明的一个实施方案中，方法也可以用于评估在不久的将来发生低血糖症或高血糖症的风险。考虑到最近的胰岛素剂量和葡萄糖历史以及先验Gb 0，通过最大化似然p(Gb|Y,I,Gb 0)计算该时间段的标量Gb的后验估计值，其中Y＝[yT-k…yT]是在时间T查看过去的k个采样步骤的最近葡萄糖历史，且I＝[IT-k…IT]是对应的最近的胰岛素使用历史。根据之前的分布，估计值可能存在闭合形式表达式。否则，可以应用例如顺序的蒙特卡罗方法。然后，假设患者将遵循计划的基础方案并基于新的葡萄糖测量值yt，可以通过应用例如卡尔曼滤波器来计算未来几小时的预期葡萄糖痕迹：
Figure BDA0001670072490000132
Figure BDA0001670072490000133
Figure BDA0001670072490000134
Figure BDA0001670072490000141
其中
Figure BDA0001670072490000142
是测量值更新，
Figure BDA0001670072490000143
是时间更新，且
Figure BDA0001670072490000144
是前面一个步骤的预测值，且α是Kalman过滤常数。
正常血糖范围由上限和下限定义。如果模拟值落在这些预定义的阈值以外，则发出警报以通知用户阻止低血糖症或高血糖症，以允许采取预防措施。为了指导用户，还可以提供减轻这种情况的适当的行动建议。这些建议可以是基于减少或增加基础胰岛素递送(对于胰岛素泵用户)或降低基础剂量(对于胰岛素笔用户)，并且在另外纠正推注剂量IS＝[IT…IT+L]的高血糖症情况下，其中IS是在计算(样品数量T)和前面的L(≤p)样品的时间点的建议的胰岛素剂量，根据以下优化程序：
Figure BDA0001670072490000145
经历
Figure BDA0001670072490000146
其中C是凸成本函数，
Figure BDA0001670072490000147
是模拟的葡萄糖痕迹，YR＝[yR…yR]是与靶葡萄糖值yR的
Figure BDA0001670072490000148
相同大小的矢量，且其中该限制严格规定不可以发生低血糖症(低血糖症阈值γ低)。实例见于图6中。如果由于违反约束(不可行的问题)而未找到解决方案，则向用户通知这一点并且不提供胰岛素剂量建议。这样的警告算法可以在胰岛素泵、葡萄糖计、在用于连续葡萄糖计的接收器单元、在智能手机、平板电脑、计算机或可用于向用户显示信息的其他设备中利用。
在本发明的又另一个实施方案中，警告算法可以扩展为不仅传递警报，而且允许用户通过用方程(11)和(12)中新的计划I新交换胰岛素剂量I来模拟胰岛素疗法的改变对未来几小时的预期葡萄糖痕迹的影响。因此，用户可以根据自己的判断评估不同治疗方案的风险。
在本发明的又另一个实施方案中，估计值可以用于减少或关闭胰岛素泵中的胰岛素递送的算法中。当通过方程(10-12)计算的预测葡萄糖值低于当前疗法计划的预定的低血糖症阈值时，胰岛素递送可以减少或完全关闭，如通过根据方程(13-14)进行优化确定的。
上述方法绝不限于胰岛素的使用。其他药物的剂量计算，自我加药与否，也可以从这种方法中受益，以更好地了解剂量响应，且从而实现每个个体更好的定制剂量。在这些情况下，上述方程中的变量对应关系相应地交换，如对于本领域技术人员明显的。
本发明，如结合上述方程1至14的不同实施方案所描述的，也可以在用于控制患者的胰岛素递送的系统或设备中实施。此类系统或设备可以例如是与以上文本中的方程1至14结合描述的胰岛素泵、葡萄糖计、用于连续葡萄糖计的接收器单元、智能手机、平板电脑、计算机或任何其他可以具有向用户显示信息并执行必要的测量和计算的能力的设备。许多现代的胰岛素泵以及一些葡萄糖计，以所谓的推注指南的形式向用户提供用于胰岛素疗法的决策支持系统(DSS)。这些计算器可用于基于当前的葡萄糖水平、治疗目标、胰岛素灵敏度因子和先前注射剩余的胰岛素量确定胰岛素剂量。在这些系统中，用户可以选择胰岛素灵敏度因子，例如，通过方程1至14中展示的方法，以及胰岛素作用的持续时间。
根据本公开内容的另一方面，提供了一种用于管理血液葡萄糖的计算机实现的方法。该方法包括在不同时间间隔期间估计所需的需要的胰岛素剂量以实现血糖量正常的步骤。该计算机实现的方法还包括根据方程(6)计算药物的灵敏度因子以及根据方程(7)计算药物作用的形状和持续时间的步骤。最后，包括基于灵敏度因子、药物作用的形状和持续时间、关于以前剂量的信息、当前生物标志物水平和靶生物标志物水平根据方程(8)和(9)计算剂量的步骤。
本文使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，而不意图限制本发明。如本文使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”意图也包括复数形式，除非上下文另外清楚地指示。还应当理解的是，术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包括(includes)”和/或“包括(including)”当在本文中使用时，指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、要素和/或部件的存在，但不排除存在或添加一个或更多个其它特征、整数、步骤、操作、要素、部件和/或它们的组。
除非另有定义，否则本文使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与由本发明所属技术领域的普通技术人员之一通常理解的相同的含义。应进一步理解的是，本文使用的术语应被解释为具有与其在本说明书的上下文和相关领域中的含义一致的含义，并且不会被理解为理想化或过度正式的含义，除非在本文明确地如此定义。
以上已经描述了本发明的原理、优选实施方案和操作模式。然而，本发明应被认为是说明性的而不是限制性的，并且不限于上面讨论的特定实施方案。本发明的各种实施方案的不同特征可以组合成除了明确地描述的组合之外的其他组合。因此应该认识到，本领域技术人员可以对那些实施方案做出变化，而不脱离由所附权利要求限定的本发明的范围。
根据方程(1)的这个模型可以用另一个FIR模型进行扩展，这个FIR模型代表了餐后的净葡萄糖提升效应，即膳食影响。通过并入胰岛素增益λ，在进食情形j期间在时间点tk的葡萄糖动力学则可以被描述为：
Figure BDA0001670072490000161
其中I(tk)代表在采样时间tk时的胰岛素输注，Mr(tk)是食谱r中在采样时间tk时以克计的碳水化合物的膳食摄入，且y(tk)是在采样时间tk时的葡萄糖水平，v(tk)～N(0,σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点。膳食影响参数br＝[br 1,br 2…br n]对每个食谱是固定的。为了实现生理上定性的正确响应，对FIR参数施加约束。如同胰岛素作用参数，FIR被限制为非正数，膳食影响模型的参数也被限制为非负数。食谱是成分的独特组合，并可能表示单一成分。还要注意，食谱是特定于个体的(即，两个吃香蕉的人构成两个不同的食谱)。允许净基础内源葡萄糖产生Gb和胰岛素乘数在不同膳食情形之间变化以捕捉胰岛素灵敏度的变化。胰岛素作用模型被认为是固定的，参数值由该模型的估计给出。为了估计N次膳食情形的br、Gb＝[Gb (1)…Gb (N)]和λ＝[λ(1)…λ(N)]，考虑最大似然方法。来自所有膳食情形的整个数据集的总似然为：
p(Y，I，Mr，Cb，λ，b)∝p(Y|Gb，λ，b)·p(Gb，λ)·p(b) (16)
其中Y＝[y1 (1)_...yn (1)_…y1 (N)_yn (N)]是对于所有的膳食情形的连锁的葡萄糖参考。我们希望将其最大化以检索我们的参数估计值。不同的先验可以在视为适当时使用。其中一种方法是Gibbs采样器，其中从条件分布中以迭代方案绘制样品可用于检索参数估计值：
Figure BDA0001670072490000171
其中k是采样指数，且
Figure BDA0001670072490000172
是无项目bi的膳食影响矢量。当收集到足够数量的样品时，可以检索预期的值。本领域技术人员可以确定合适的迭代次数。样品被限制为正数以满足生理约束。使用扩展模型，可以使用与方程(10-12、15)中相同的符号预测葡萄糖：
Figure BDA0001670072490000173
Figure BDA0001670072490000174
Figure BDA0001670072490000175
同样，方程(13-14)可以用根据方程(15)的扩展模型更新以推荐剂量。

Claims (14)

1.一种具有进行计算以确定药物的个体化估计值、预期医学效应的大小、其持续时间和形状的能力的装置，所述装置基于其中靶葡萄糖和剂量历史已被记录的数据部分，其中有限脉冲响应模型参数a＝[a0，a2...an]和基础肝葡萄糖产生Gb的个体化估计值根据以下确定：
Figure FDA0002779796010000011
I(tk)代表在采样时间tk时的药物输注且y(tk)(j)是在采样时间tk时的葡萄糖水平，v(tk)～N(0，σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点，且其中所述有限脉冲响应模型参数a＝[a0，a1...an]具有葡萄糖依赖性；
对于感兴趣的每种葡萄糖水平G，解决以下问题以检索参数估计值：使用N个周期的数据的a和Gb＝[Gb (1)...Gb (N)]：
Figure FDA0002779796010000012
进行
ak≤0，，k＝[1，...，n-1]
a0＝0
an＝0 (3)
且其中二级正则化矩阵R如下填充：
R(j，j-1：j+1)＝[1 -2 1]，j＝[1，...，n] (4)
其中
Figure FDA0002779796010000013
是对覆盖采样时间
Figure FDA0002779796010000014
的数据记录j收集的葡萄糖数据，且
Figure FDA0002779796010000015
是根据方程(1)的葡萄糖水平的对应的估计值；WG是根据与葡萄糖水平G的距离定义每个葡萄糖测量值的权重的二次核矩阵；Gb 0是Gb的先验期望值估计值，且α、β和γ是惩罚项。
2.根据权利要求1所述的装置，该装置还进行估计在不同时间间隔期间获得药物对葡萄糖的预期效应需要的所需剂量的步骤。
3.根据权利要求1或2的任一项所述的装置，该装置还进行通过将根据权利要求1的计算提供的所有a(G)＝[a0，(G) a1(G)...an(G)]项相加来计算不同葡萄糖值G的药物的灵敏度因子的步骤。
4.根据权利要求3所述的装置，该装置还进行通过将权利要求3中计算的灵敏度因子平均来计算药物的平均灵敏度因子。
5.根据权利要求4所述的装置，还进行基于灵敏度因子、药物作用的形状和持续时间、关于在时间Tj的先前剂量Dj的信息、当前葡萄糖水平G和靶葡萄糖水平Gt根据以下计算药物剂量的步骤：
Figure FDA0002779796010000021
和
Figure FDA0002779796010000022
6.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1中估计的参数连同计划剂量的信息和葡萄糖的测量值用于根据以下计算覆盖前面的p个采样步骤的时间段的预期效应：
Figure FDA0002779796010000023
Figure FDA0002779796010000024
Figure FDA0002779796010000025
其中
Figure FDA0002779796010000026
是测量值更新，
Figure FDA0002779796010000027
是时间更新，且
Figure FDA0002779796010000028
是前面一个步骤的预测值，且α是Kalman过滤常数，且I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量；并且当预定义阈值被破坏时在电子设备中发出至少一个警报。
7.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1中估计的参数和葡萄糖的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure FDA0002779796010000031
Figure FDA0002779796010000032
Figure FDA0002779796010000033
其中
Figure FDA0002779796010000034
是测量值更新，
Figure FDA0002779796010000035
是时间更新，且
Figure FDA0002779796010000036
是前面一个步骤的预测值，且I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量，且α是Kalman过滤常数。
8.根据权利要求1所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1中估计的参数和葡萄糖的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure FDA0002779796010000037
Figure FDA0002779796010000038
Figure FDA0002779796010000039
其中
Figure FDA00027797960100000310
是测量值更新，
Figure FDA00027797960100000311
是时间更新，且
Figure FDA00027797960100000312
是前面一个步骤的预测值，I(tk)是在时间tk的胰岛素剂量，且α是Kalman过滤常数；且用于优化疗法，其中Is＝[IT...IT+L]是根据以下在计算(采样数T)和前面的L(≤p)样品的时间点建议的胰岛素剂量：
Figure FDA0002779796010000041
进行
Figure FDA0002779796010000042
其中C是凸成本函数，
Figure FDA0002779796010000043
是根据方程(10)-(12)计算的模拟的葡萄糖痕迹，YR＝[yR...yR]是与靶葡萄糖值yR的
Figure FDA0002779796010000044
相同大小的矢量。
9.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1中估计的参数与关于计划的剂量的信息和葡萄糖物的测量值用于计算预期的效应和当预定义阈值被破坏时用于重编程药物递送泵中的计划剂量，其中在计算(采样数T)和前面的L(≤p)样品的时间点的新的重编程剂量Is＝[IT...IT+L]是基于根据以下的优化：
Figure FDA0002779796010000045
进行
Figure FDA0002779796010000046
其中C是凸成本函数，
Figure FDA0002779796010000047
是根据方程(10)-(12)痕迹的模拟的葡萄糖，YR＝[yR...yR]是与靶葡萄糖值yR的
Figure FDA0002779796010000048
相同大小的矢量。
10.根据前述权利要求中任一项所述的装置，具有进行计算以确定食谱r的膳食摄入的葡萄糖提升效应的有限脉冲响应模型br＝[br 1，br 2...br n]的个体化估计值的能力，所述计算根据最大似然法，其中总似然被最大化：
maxb，λp(Y，I，Mr，Gb，λ，b)∝p(Y|Gb，λ，b)·p(Gb，λ)·p(b) (15)
且其中Y＝[y1 (1)_...yn (1)_...y1 (N)_yn (N)]是根据以下计算的对于所有的膳食情形的连锁的葡萄糖参考：
Figure FDA0002779796010000049
其中I(tk)代表在时间tk时的药物输注，Mr(tk)是食谱r中在采样时间tk时以克计的碳水化合物的膳食摄入，v(tk)～N(0，σv)对应于具有偏差σv 2的过程噪声扰动，且Tj代表数据集j中的时间点，其中有限脉冲响应模型参数a为根据权利要求1中所定义的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1和10中估计的参数连同计划剂量的信息和葡萄糖的测量值用于根据以下计算覆盖前面的p个采样步骤的时间段的预期效应：
Figure FDA0002779796010000051
Figure FDA0002779796010000052
Figure FDA0002779796010000053
并且当预定义阈值被破坏时在电子设备中发出至少一个警报。
12.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1和10中估计的参数和葡萄糖的测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure FDA0002779796010000054
Figure FDA0002779796010000055
Figure FDA0002779796010000056
13.根据前述权利要求中任一项所述的装置，该装置还进行以下步骤：使用根据权利要求1和10的任一项中估计的参数和葡萄糖的最近测量值用于根据以下模拟覆盖前面的p个采样步骤的时间段的不同剂量备选的效应：
Figure FDA0002779796010000061
Figure FDA0002779796010000062
Figure FDA0002779796010000063
且用于根据以下优化在计算(采样数T)和前面的L(≤p)样品的时间点的疗法：
Figure FDA0002779796010000064
进行
Figure FDA0002779796010000065
其中C是凸成本函数，
Figure FDA0002779796010000066
是根据方程(10)-(12)痕迹的模拟的葡萄糖，YR＝[yR...yR]是与靶葡萄糖值yR的
Figure FDA0002779796010000067
相同大小的矢量。
14.一种包括根据权利要求1-13中任一项所述的装置的系统，所述系统包括胰岛素泵、葡萄糖计、用于连续葡萄糖计的接收器单元、智能手机、平板电脑、计算机或任何其他可以具有向用户显示信息并执行必要的测量和计算的能力的设备。
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