CN108283639A - 氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物的新用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用。
背景技术
急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)是一组临床综合征,是指短时间内肾功能突然下降,表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状,可伴有少尿或无尿。AKI是临床上常见的危重症,其病因复杂、常合并其他脏器同时损伤,病死率极高,给临床工作带来了巨大的挑战。全球每年约1300万人发生AKI,约170万人死于AKI及其并发症。AKI可发生于临床多个学科,特别是在ICU中发病率超过20%。在我国,一项大样本多中心流行病学调查数据显示,按照KDIGO AKI的诊断标准和扩展标准,AKI发生率为0.99%和2.03%,住院病死率高达12.4%。
急性肾损伤病因广泛,主要包括肾前性、肾性和肾后性三类病因。1、肾前性因素包括:烧伤,腹泻,呕吐,利尿剂,消化道出血,胰腺炎,烧伤,挤压综合征等;2、肾性因素包括:血管炎,恶性高血压,感染后、膜增生性、急进性肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死等。3、肾后性因素包括:尿道梗阻、前列腺增生/恶性肿瘤,结石等。
目前没有特异性治疗药物或者措施可以逆转AKI。长期以来AKI临床始终沿袭支持对症的治疗原则,静待肾脏病变自身的转归。主要治疗手段包括尽早识别并纠正可逆性病因,及时采取干预措施避免肾脏受到进一步损伤,维持水、电解质和酸碱平衡,适当营养支持,积极防治并发症,适时进行个体化肾脏替代治疗。如积极有效地控制感染,停止使用有关药物,及时解除尿路梗阻及返流,治疗相关的系统性疾病;纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱等进行治疗,缓解病情发展。
AKI的组织损伤与修复过程由复杂的多种机制、多种效应细胞共同参与。肾小管上皮细胞、微血管内皮细胞和炎症细胞是这一复杂体系的三个关键环节。各种损伤因素通过炎症、免疫、氧化应激及血流动力学改变等引起肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤,导致细胞发生变性、坏死。损伤后的肾小管上皮细胞和内皮细胞能够分泌大量的危险预警因子、炎症因子及趋化因子,激活炎症细胞,诱导免疫炎症反应,最终导致组织的损伤。
自噬(Autophagy)最早是在20世纪60年代由De Duve教授在使用电子显微镜发现了细胞中存在包裹着降解的细胞器和溶酶体酶的一种双层膜结构的囊泡而提出的。自噬是一种进化上保守的、通过溶酶体水解酶、用于降解细胞内的细胞器和长寿蛋白及其他的一些大分子物质的过程。这一过程是由自噬小体(Autophagosome)包裹并传递给溶酶体(Lysosome)完成。降解后的细胞成分可以重复利用于合成新的大分子物质及细胞器。在正常情况下,自噬能够起到维持细胞内稳态以及质量控制的作用。而当机体面对一些非正常情况,如饥饿、低氧、氧化损伤、基因毒性物质等情况时,可以诱导自噬的发生。目前的研究显示,在急性肾损伤发病过程中,自噬能够起到保护作用。在多种药理干预或自噬相关基因敲除的急性肾损伤模型中,自噬通过抑制炎症反应、清除损伤的细胞器等相关机制减少细胞凋亡,保护肾脏损伤。
Akt也被叫作蛋白激酶B,是自噬上游的一个重要的分子,活化后的Akt可以通过一系列中间分子最终导致对雷帕霉素敏感的mTOR复合体1(The kinase mammalian targetof rapamycin,mTorc1)的活化。当mTOR1活性受到抑制时,可以导致ULK1、ULK2、ATG13的去磷酸化,并激活ULK去磷酸化FIP200从而组成ULK1/2复合物,进而同PI3K/VPS 34复合体一起促进自噬体的形成。因此,活化的Akt可以通过促进mTORC1的活化,抑制自噬,促进急性肾损伤。
LC3(Light Chain 3)是自噬体形成过程中的一个重要的分子,LC3在Atg4的作用下生成细胞质LC3I。接着ATG7激活LC3I,并促使其与ATG3结合。结合ATG3后的LC3I会立即同磷脂酰乙醇胺(PE)发生共价连接,形成LC3II,并成为自噬体内、外膜的组成部分。当自噬体与溶酶体融合以后,进入溶酶体的LC3II将被降解,而进入细胞质的LC3II可以被回收。因此,LC3II的水平可以在一定程度上反应自噬起始过程的强弱。目前,LC3II的水平主要可以通过LC3II与LC3I的比值,或者LC3II与内参的比值进行评价。从上述机制可以看出,自噬的起始增强并不一定代表自噬流最终的强弱,P62/SQSTM是评价自噬流完成情况强弱的分子。P62是自噬过程中的一个货物受体(Cargo Receptor),它可以连接LC3II与泛素化的底物,并且可以被吸收进入自噬溶酶体(autolysosome)当中,并最终被降解。因此P62与自噬流的强弱呈负相关关系,并且反映了自噬流完成情况的强弱。
氟非尼酮(1-(3-氟苯基)-5-甲基-2(1H)吡啶酮)是一种具有抑制炎症和氧化应激反应的吡啶酮化合物,既往发现氟非尼酮可以通过抗炎症反应、抗氧化应激、抗细胞凋亡、抑制肌成纤维细胞的活化与增殖、促进细胞外基质降解及调节信号转导等多种途径,起到抗肝、肾纤维化的作用。
发明内容
本发明的目的是提供氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物的新用途,填补此适应症药物的空白。
根据本发明的实施例,按照大鼠体重200g、小鼠20g与人体重60kg进行药物剂量换算:大鼠给药剂量500mg/kg,小鼠的给药剂量为250-500mg/kg,对应人体给药剂量范围为:10-90mg/kg,最佳给药剂量范围为10-45mg/kg。该转换公式大鼠剂量(mg/kg)=6.25*人用剂量(mg/kg),小鼠剂量(mg/kg)=12*人用剂量(mg/kg)是本领域技术人员熟知的。因此,本发明提供药物的给药剂量为10-90mg/kg。根据本发明的具体实施方式证明,给予顺铂诱导AKI大鼠及肾缺血再灌注诱导AKI小鼠1-(3-氟苯基)-5-甲基-2(1H)吡啶酮治疗能减轻肾小管损伤和肾功能,降低AKI标志物尿Kim-1表达。说明该化合物对急性肾损伤具有治疗作用,也就是说1-(3-氟苯基)-5-甲基-2(1H)吡啶酮制备的药物适用于治疗急性肾损伤。
本发明发现氟非尼酮能够减轻顺铂诱导的AKI大鼠模型及缺血再灌注诱导的小鼠AKI模型肾组织损伤,降低血清尿素氮、肌酐及AKI标志物尿Kim-1水平。进一步的机制探讨发现,氟非尼酮抑制AKT磷酸化,提高LC3II表达、抑制P62表达,促进自噬,起到保护肾脏的作用。氟非尼酮治疗慢性肾纤维化的作用机制主要与抗氧化、抗炎症相关,而大量临床试验已经证明单纯的抗炎(如糖皮质激素)、抗氧化药物(维生素E)并无治疗急性肾损伤作用。氟非尼酮治疗急性肾损伤机制主要与抑制AKT磷酸化,促进自噬相关。因此,氟非尼酮治疗急性肾损伤是药物的新作用机制和新适应症。
附图说明
图1:氟非尼酮治疗顺铂诱导AKI大鼠肾脏病理HE染色(200x);
图2:各组大鼠P-Akt(S473)表达水平;
图3:各组大鼠p-Akt(S473)/GADPH相对水平,*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;
图4:各组大鼠LC3表达水平;
图5:各组大鼠LC3Ⅱ/LC3Ⅰ及LC3Ⅱ/GADPH相对水平,*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;
图6:各组大鼠P62表达水平,*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05
图7:大剂量氟非尼酮治疗肾缺血再灌注诱导AKI小鼠肾脏病理HE染色(200x);
图8:小剂量氟非尼酮治疗肾缺血再灌注诱导AKI小鼠肾脏病理HE染色(200x)。
具体实施方式
实施例1:观察氟非尼酮治疗顺铂诱导大鼠急性肾损伤的疗效
1、实验方法
制备顺铂诱导急性肾损伤实验动物模型,观察氟非尼酮治疗急性肾损伤的疗效。
清洁级Sprague-Dawley大鼠(7-8周龄、雄性、体重180g~200g),共18只,随机分为3组:正常组,模型组,氟非尼酮组(500mg/kg.d),每组均6只,于造模前3天(D1)开始给药,于D3开始予以模型组、氟非尼酮治疗组腹腔注射顺铂溶液(8mg/kg,注射前用无菌生理盐水稀释浓度为1mg/mL),正常组予以等体积生理盐水腹腔注射。于造模后第六天(D9)通过代谢笼留取大鼠24小时尿液,于造模后第七天(D10)处死所有大鼠。
通过腹主动脉采血法留取血清。分离双侧肾脏组织,充分灌洗后,取右侧一半制作石蜡切片,余下肾脏留取肾脏皮质置于液氮罐中。通过苦味酸两点速率法检测各组大鼠肾功能。石蜡切片行HE染色观察肾小管损伤情况。通过ELISA法检测大鼠24小时尿液Kim-1蛋白表达。
肾小管损伤评分标准参考Capasso.等人采用的方法对肾小管病理损伤进行半定量分析。评分标准:0=没有肾小管损伤;1=肾小管损伤范围>0且<25%;2=肾小管损伤范围25%-50%;3=肾小管损伤范围51%-75%;4=肾小管损伤范围76%-100%。每张切片随机选取200倍视野5个视野进行评分,取平均值为该例样本评分值。
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2、统计学方法:所有计量数据以X±s表示,多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析。双侧P<0.05认为有统计学意义。
3、实验结果
3.1 HE染色结果
顺铂明显导致了大鼠肾小管的上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落坏死、管腔扩张,并可见明显裸露的基底膜。与模型组相比,予以氟非尼酮治疗后的大鼠,上述病变明显减轻,损伤范围减小(见图1),且肾小管损伤病理评分明显降低(P<0.05)(见表1)。
表1各组大鼠肾小管损伤评分
*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05
3.2各组大鼠血肌酐检测结果
与正常组相比,模型组大鼠血肌酐明显升高,模型组大鼠平均值较正常组大鼠升高大于50%,差异有统计学意义(P<0.05)。予以氟非尼酮治疗后,大鼠血肌酐明显下降,且差异具有统计学意义(见表2)。
表2各组大鼠血肌酐水平
*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;注:由于模型组1例检测值超过均数+3倍标准差,故予以剔除
3.3各组大鼠血BUN检测结果(见表3)
与正常组相比,模型组大鼠血BUN明显升高,且差异有统计学意义(P<0.05)。予以氟非尼酮治疗后,大鼠血BUN明显下降,且差异具有统计学意义。
表3各组大鼠血BUN水平
*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;注:由于模型组1例检测值超过均数+3倍标准差,故予以剔除
3.4各组大鼠24小时尿KIM-1蛋白检测结果
予以顺铂处理后,ELISA结果显示,模型组KIM-1蛋白水平较正常组明显升高(P<0.05),予以氟非尼酮治疗后,KIM-1水平较模型组有所下降(见表4,P<0.05)。
表4各组24小时尿KIM-1蛋白水平
*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;
3.5氟非尼酮对顺铂诱导的急性肾损伤P-Akt(S473)的影响
予以顺铂处理后,Western-blot结果显示,模型组P-Akt(S473)水平较正常组有所升高(P<0.05),予以氟非尼酮治疗后,P-Akt(S473)水平较模型组有所下降(见图2,3)(P<0.05)。
3.6氟非尼酮对顺铂诱导的急性肾损伤肾组织自噬标志物LC3表达的影响
予以顺铂处理后,Western-blot结果显示,模型组LC3Ⅱ/LC3I及LC3Ⅱ/GADPH水平较正常组有所下降(P<0.05),予以氟非尼酮治疗后,LC3Ⅱ/LC3I及LC3Ⅱ/GADPH水平较模型组有所升高(p<0.05)(见图4,5)。
3.7氟非尼酮对顺铂诱导的急性肾损伤P62表达的影响
予以顺铂处理后,Western-blot结果显示,模型组P62水平较正常组有所升高(P<0.05),予以氟非尼酮治疗后,P62水平较模型组有所下降(P<0.05)(见图6)。
4、实验结论:氟非尼酮能有效治疗顺铂诱导的大鼠急性肾损伤,这一作用可能与抑制AKT磷酸化,增强自噬有关。
实施例2:观察氟非尼酮治疗缺血再灌注诱导小鼠急性肾损伤的疗效
1、实验方法
制备缺血再灌注诱导急性肾损伤实验动物模型,观察氟非尼酮治疗急性肾损伤的疗效。
清洁级C57小鼠(7-8周龄、雄性、体重180g~200g),共17只,随机分为3组:正常组,模型组,氟非尼酮组(500mg/kg.d),其中正常组5只,模型组5只,氟非尼酮治疗组7只。于造模前3天(D1)开始给药,于D3开始造模。具体步骤如下:予以水合氯醛溶液麻醉小鼠后,备皮,放置小鼠于恒温仪上,设置温度为36.7℃。沿小鼠背部脊柱旁切口分层切开双侧肾区上方组织,暴露双侧肾脏。分离双侧肾蒂周围筋膜,充分暴露肾蒂。待小鼠体温达到设定温度时,结扎右侧肾蒂并切除右侧肾脏。切除右侧肾脏后,尽快以血管夹同时夹闭左侧肾动脉、肾静脉30分钟,并观察肾脏颜色变化。若夹闭后肾脏迅速变黑,则表示夹闭成功。30分钟后,松开血管夹,并观察肾脏再灌注情况。若肾脏在5分钟内逐渐恢复,则表示造模成功,再灌注满意。然后分层缝合双侧腹膜、皮肤。再灌注24小时后,予以处死。
通过眼球采血法留取血清。分离左侧肾脏组织,充分灌洗后,取左侧一半制作石蜡切片,余下一半肾脏留取肾脏皮质置于液氮罐中。通过苦味酸两点速率法检测各组大鼠肾功能。石蜡切片行HE染色观察肾小管损伤情况。
2、统计学方法:所有计量数据以表示,多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析。双侧P<0.05认为有统计学意义。
3、实验结果
3.1 HE染色结果
缺血再灌注损伤后24小时,小鼠肾小管的上皮出现了较为明显的细胞肿胀、空泡变性、脱落坏死、管腔扩张。与模型组相比,予以氟非尼酮治疗后的大鼠,上述病变有所减轻,损伤范围减小(见图7)。
3.2各组小鼠血肌酐水平变化
与正常组相比,模型组小鼠血肌酐明显升高,模型组小鼠平均值较正常组小鼠升高大于50%,差异有统计学意义(P<0.05)。予以氟非尼酮治疗后,小鼠血肌酐明显下降,且差异具有统计学意义(见表5)。
表5各组小鼠血肌酐水平
备注:*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;
4、实验结论:氟非尼酮(500mg/kg.d)能有效治疗缺血再灌注诱导的小鼠急性肾损伤
实施例3:观察小剂量氟非尼酮(250mg/kg.d)治疗缺血再灌注诱导小鼠急性肾损伤的疗效
1、实验方法
制备缺血再灌注诱导急性肾损伤实验动物模型,观察小剂量氟非尼酮治疗急性肾损伤的疗效。
清洁级C57小鼠(7-8周龄、雄性、体重180g~200g),共17只,随机分为3组:正常组,模型组,氟非尼酮组(250mg/kg.d),其中正常组5只,模型组7只,氟非尼酮治疗组4只。于造模前3天(D1)开始给药,于D3开始造模。具体步骤如下:予以水合氯醛溶液麻醉小鼠后,备皮,放置小鼠于恒温仪上,设置温度为36.7℃。沿小鼠背部脊柱旁切口分层切开双侧肾区上方组织,暴露双侧肾脏。分离双侧肾蒂周围筋膜,充分暴露肾蒂。待小鼠体温达到设定温度时,结扎右侧肾蒂并切除右侧肾脏。切除右侧肾脏后,尽快以血管夹同时夹闭左侧肾动脉、肾静脉30分钟,并观察肾脏颜色变化。若夹闭后肾脏迅速变黑,则表示夹闭成功。30分钟后,松开血管夹,并观察肾脏再灌注情况。若肾脏在5分钟内逐渐恢复,则表示造模成功,再灌注满意。然后分层缝合双侧腹膜、皮肤。再灌注24小时后,予以处死。
通过眼球采血法留取血清。分离左侧肾脏组织,充分灌洗后,取左侧一半制作石蜡切片,余下一半肾脏留取肾脏皮质置于液氮罐中。通过苦味酸两点速率法检测各组大鼠肾功能。石蜡切片行HE染色观察肾小管损伤情况。
2、统计学方法:所有计量数据以表示,多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析。双侧P<0.05认为有统计学意义。
3、实验结果
3.1 HE染色结果
缺血再灌注损伤后24小时,小鼠肾小管的上皮出现了较为明显的细胞肿胀、空泡变性、脱落坏死、管腔扩张。与模型组相比,予以氟非尼酮治疗后的大鼠,上述病变有所减轻,损伤范围减小(见图8)。
3.2各组小鼠血肌酐水平变化
与正常组相比,模型组小鼠血肌酐明显升高,模型组小鼠平均值较正常组小鼠升高大于50%,差异有统计学意义(P<0.05)。予以氟非尼酮治疗后,小鼠血肌酐明显下降,且差异具有统计学意义(见表6)。
表6各组小鼠血肌酐水平
备注:*与正常组相比,P<0.05,#与模型组相比,P<0.05;
4、实验结论:低剂量氟非尼酮(250mg/kg.d)能有效治疗缺血再灌注诱导的小鼠急性肾损伤。
Claims (3)
1.氟非尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述应用中,氟非尼酮针对人体的给药剂量为10-90mg/kg。
3.如权利要求2所述的应用,其特征在于,所述应用中,氟非尼酮针对人体的给药剂量为10-45mg/kg。
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CN113456642A (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-01 | 中南大学 | 一种美氟尼酮在制备治疗急性肾损伤药物中的应用 |
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