CN108277157A - 浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统 - Google Patents

浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统。其中，浮子式上清出液装置包括：浮子上连杆4、液位浮子5、浮子下连接杆6、上清漏斗8和出液管9，其中，浮子上连接杆4沿竖直方向设置在液位浮子5的顶部；浮子下连接杆6沿竖直方向设置在液位浮子5的底部；上清漏斗8设置在浮子下连接杆6的底端，且上清漏斗8的开口向上；出液管9的一端连接在上清漏斗8的颈部，另一端用于与反应器的出液接口连通。通过本发明，解决了相关技术中的生物反应器的离心式、中空纤维柱式等截留装置对细胞损伤大或截留效果不佳的问题，降低了截留装置对细胞的损伤，提高了截留效果。

Description

浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体而言，涉及一种浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统。
背景技术
动物细胞高密度培养中，必须确保补充细胞以足够的营养，同时去除有毒的代谢废物。采用灌流培养系统代替传统的批次或批次补料培养的生产工艺，可以大大提高细胞培养密度和目的产物产量。为了进行有效的灌流培养，因此需要对细胞进行截留。
现有的生物反应器的截留装置有中空纤维柱式、离心式、旋转过滤器式、固定沉降管式。但在实际应用中，发明人发现这些装置或细胞截留效率有限或成本过高、灭菌风险大或容易堵塞、或使用寿命不长、或对细胞损伤较大，不适用于大规模细胞培养。
例如，离心式细胞截留细胞是利用离心装置将从生物反应器中抽出的细胞培养液离心，将上清和细胞分离，细胞返回到生物反应器中，并补充新鲜的细胞培养液，离心后的上清液排出，但该分离过程中对一些敏感细胞受到的剪切力损伤较大。
又例如，中空纤维柱式细胞截留装置是以压缩空气为驱动力的隔膜泵，空气流交替进出该隔膜泵底部使得培养液在生物反应器和系统间快速循环，培养液在经过中空纤维柱切向流过滤后，实现细胞拦截。该装置通过中空纤维管进行隔离细胞和介质，管壁是多孔膜。但对于一些敏感细胞在培养液循环过程中，培养液在经过中空纤维柱切向流过滤，特别是中空纤维柱反冲洗时，吸附于孔膜的细胞易受到损伤。
针对离心式、中空纤维柱式细胞截留装置存在的上述问题，目前尚未提出有效的解决方案。
发明内容
本发明提供了一种浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统，以至少解决相关技术中的生物反应器的离心式、中空纤维柱式等截留装置对细胞损伤大或截留效果不佳的问题。
第一方面，本发明实施例提供了一种浮子式上清出液装置，包括：浮子上连杆4、液位浮子5、浮子下连接杆6、上清漏斗8和出液管9，其中，
所述浮子上连接杆4沿竖直方向设置在液位浮子5的顶部，用于与所述浮子式上清出液装置所在的反应器配合，以保持所述液位浮子5的姿态以及在液面上的位置；
所述浮子下连接杆6沿竖直方向设置在液位浮子5的底部；
所述上清漏斗8设置在所述浮子下连接杆6的底端，且所述上清漏斗8的开口向上；
所述出液管9的一端连接在所述上清漏斗8的颈部，另一端用于与所述反应器的出液接口连通。
第二方面，本发明实施例提供了一种具有浮子式上清出液装置的反应器系统，包括：上述的浮子式上清出液装置，反应器、清液储罐，以及出液管路，其中，
所述浮子式上清出液装置设置在所述反应器内；
所述出液管路设置在所述反应器和所述清液储罐之间。
本发明实施例提供的浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统，采用的浮子式上清出液装置包括：浮子上连杆4、液位浮子5、浮子下连接杆6、上清漏斗8和出液管9，其中，浮子上连接杆4沿竖直方向设置在液位浮子5的顶部，用于与浮子式上清出液装置所在的反应器配合，以保持液位浮子5的姿态以及在液面上的位置；浮子下连接杆6沿竖直方向设置在液位浮子5的底部；上清漏斗8设置在浮子下连接杆6的底端，且上清漏斗8的开口向上；出液管9的一端连接在上清漏斗8的颈部，另一端用于与反应器的出液接口连通。通过上述的浮子式上清出液装置和具有其的反应器系统，能够利用地心引力使生物反应器内细胞以一定的速率进行沉降；浮子式上清出液装置动态跟随于没有细胞的培养液部分，从而提高了截留效率；同时整个截留过程没有很大的受力过程，故不存在细胞受剪切力损伤的问题。可见利用上述的浮子式上清出液装置或具有其的反应器系统，解决了相关技术中的生物反应器的离心式、中空纤维柱式等截留装置对细胞损伤大或截留效果不佳的问题，降低了截留装置对细胞的损伤，提高了截留效果。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本申请的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1是根据本发明实施例的浮子式上清出液装置的结构示意图；
图2是根据本发明实施例的具有浮子式上清出液装置的反应器系统的结构示意图。
具体实施方式
下面将详细描述本发明的各个方面的特征和示例性实施例，为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细描述。应理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。对于本领域技术人员来说，本发明可以在不需要这些具体细节中的一些细节的情况下实施。下面对实施例的描述仅仅是为了通过示出本发明的示例来提供对本发明更好的理解。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
在本实施例中提供了一种浮子式上清出液装置，图1是根据本发明实施例的浮子式上清出液装置的结构示意图，如图1所示，该浮子式上清出液装置包括：浮子上连杆4、液位浮子5、浮子下连接杆6、上清漏斗8和出液管9，其中，
浮子上连接杆4沿竖直方向设置在液位浮子5的顶部，用于与浮子式上清出液装置所在的反应器配合，以保持液位浮子5的姿态以及在液面上的位置；浮子下连接杆6沿竖直方向设置在液位浮子5的底部；
其中，保持液位浮子5的姿态是指保持浮子上连接杆4位于液位浮子5的顶部且沿竖直方向；同时保持浮子下连接杆6位于液位浮子5的底部且沿竖直方向。浮子上连接杆4、液位浮子5和浮子下连接杆6是同轴设置的，且液位浮子5优选为球体。液位浮子5的体积可以根据浮子式上清出液装置的重量以及反应器中上清的密度选择合适的大小，以使液位浮子能够浮于液面上。
上清漏斗8设置在浮子下连接杆6的底端，且上清漏斗8的开口向上；出液管9的一端连接在上清漏斗8的颈部，另一端用于与反应器的出液接口连通。
通过上述结构，随着液面的变化，液位浮子5随液面升高或者降低。由于上清漏斗8开口向上且设置在液位浮子5之下，在根据需要设置合适的上清漏斗8与液位浮子5的间隔后，上清漏斗8则能够将上清液体从漏斗开口沿出液管9导向反应器的出液接口。
可选地，上清漏斗8的开口所在水平面与液面的距离是可调的。
可选地，浮子下连接杆6的中部设置有台阶，在台阶的下部设有螺纹；螺纹用于配合第一固定螺母，以调节第一螺母到液位浮子5之间的间隔；以及螺纹还用于配合第二固定螺母以及设置在上清漏斗8开口上的带固定通孔结构件，以使上清漏斗8固定在浮子下连接杆6的底端。
参考图1，上清漏斗8的开口所在水平面与液面的距离可调的浮子式上清出液装置是通过下列方式调节该距离的：将上清漏斗顶端固定螺母7其中1只拧到浮子下连接杆6上，确定调节间距LL；将上清漏斗8套于浮子下连接螺杆6上；将上清漏斗顶端固定螺母7的另1只拧到浮子下连接杆6上，固定上清漏斗8。
在本实施例中还提供了一种具有浮子式上清出液装置的反应器系统，图2是根据本发明实施例的具有浮子式上清出液装置的反应器系统的结构示意图，如图2所示，该系统包括：如上述实施例的浮子式上清出液装置，反应器、清液储罐，以及出液管路，其中，浮子式上清出液装置设置在反应器内；出液管路设置在反应器和清液储罐之间。
可选地，在反应器的罐体的顶部沿竖直向上的方向凸出形成筒体3，浮子上连接杆4与筒体3间隙配合，以保持液位浮子5的姿态以及在液面上的位置。
可选地，筒体3的顶部设置有筒体顶排气管路。
可选地，筒体顶排气管路包括：第一疏水阀2和第一温度检测元件1。
可选地，出液管路沿出液方向，依次设置有单排气组合调节阀11、流量计14和双排气组合调节阀15。
可选地，单排气组合调节阀11包括：第二温度检测元件12和第二疏水阀13。
可选地，双排气组合调节阀15包括：第三温度检测元件16、第三疏水阀17，以及第四温度检测元件19、第四疏水阀18。
此外，参考图2，在一些实施例中，该反应器系统还包括：液位指示器20，用于指示反应器内液面的高度。
采用上述反应器系统进行细胞截留的方式可选如下：
1)将反应器浮子式上清出液装置安装于反应器的罐顶接口处，用硅胶软管将上清漏斗出液口和反应器出液内侧接口连接，反应器浮子式上清出液装置筒体顶端接排气管路，排气管路安装有隔膜阀。反应器出液外侧管路安装有单排气组合调节阀、双排气组合阀和流量计，排气阀管路设置有疏水阀和温度元件。
2)反应器空消灭菌时，通过对排气温度的监测，调节筒体顶端排气阀开度，确保筒体顶端无菌。同时出液管路灭菌时，打开出液自动组合阀主阀及排气阀和回收罐进液组合阀及左侧排气阀，对出液管路进行灭菌。各排气支路配置有疏水阀和温度元件，在本实施例中：当排气温度低于121度时，疏水阀微开，进行排气；当温度达到121度时，疏水阀关闭。
3)灭菌完成后，关闭各排气阀，保持出液管路各组合阀处于打开状态。
3)静置沉降，普通动物细胞的沉降速率大多在5.3mm/hr至11.8mm/hr之间，定义：
沉降速率为V1，单位mm/hr，
上清漏斗顶面到液面距离为LL，单位mm，
反应器筒体直径为L，单位m，
计算公式如下：
首次静置时间为T＝LL/V1，单位hr，
可置换体积V＝0.001*1/4πL2*LL，单位m3，
4)静置沉降后，出液最大速度V2
V2＝0.001*(0.001*1/4πL2)*V1，单位m3/hr
过控制出液调节阀控制出液速度小于V2。
综上所述，通过本发明实施例提供的上述装置或者系统，提供了一种结构简单、操作方便、截留效果好，沉降时间短的，能对截留出液速度进行控制的细胞截留装置，该装置尤其适用于动物细胞连续灌注悬浮培养生物反应器系统的液位式细胞沉降截留。通过本发明实施例，根据动物细胞沉降特性，采用液位式动态截留出液装置，截留效果好，工作效率高，适用于大规模细胞培养。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种浮子式上清出液装置，其特征在于，包括：浮子上连杆(4)、液位浮子(5)、浮子下连接杆(6)、上清漏斗(8)和出液管(9)，其中，
所述浮子上连接杆(4)沿竖直方向设置在液位浮子(5)的顶部，用于与所述浮子式上清出液装置所在的反应器配合，以保持所述液位浮子(5)的姿态以及在液面上的位置；
所述浮子下连接杆(6)沿竖直方向设置在液位浮子(5)的底部；
所述上清漏斗(8)设置在所述浮子下连接杆(6)的底端，且所述上清漏斗(8)的开口向上；
所述出液管(9)的一端连接在所述上清漏斗(8)的颈部，另一端用于与所述反应器的出液接口连通。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述上清漏斗(8)的开口所在水平面与所述液面的距离是可调的。
3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述浮子下连接杆(6)的中部设置有台阶，在所述台阶的下部设有螺纹；
所述螺纹用于配合第一固定螺母，以调节所述第一螺母到所述液位浮子(5)之间的间隔；以及所述螺纹还用于配合第二固定螺母以及设置在所述上清漏斗(8)开口上的带固定通孔结构件，以使所述上清漏斗(8)固定在所述浮子下连接杆(6)的底端。
4.一种具有浮子式上清出液装置的反应器系统，其特征在于，包括：权利要求1至3中任一项所述的浮子式上清出液装置，反应器、清液储罐，以及出液管路，其中，
所述浮子式上清出液装置设置在所述反应器内；
所述出液管路设置在所述反应器和所述清液储罐之间。
5.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，在所述反应器的罐体的顶部沿竖直向上的方向凸出形成筒体(3)，所述浮子上连接杆(4)与所述筒体(3)间隙配合，以保持所述液位浮子(5)的姿态以及在液面上的位置。
6.根据权利要求5所述的系统，其特征在于，所述筒体(3)的顶部设置有筒体顶排气管路。
7.根据权利要求6所述的系统，其特征在于，所述筒体顶排气管路包括：第一疏水阀(2)和第一温度检测元件(1)。
8.根据权利要求4所述的系统，其特征在于，所述出液管路沿出液方向，依次设置有单排气组合调节阀(11)、流量计(14)和双排气组合调节阀(15)。
9.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述单排气组合调节阀(11)包括：第二温度检测元件(12)和第二疏水阀(13)。
10.根据权利要求8所述的系统，其特征在于，所述双排气组合调节阀(15)包括：第三温度检测元件(16)、第三疏水阀(17)，以及第四温度检测元件(19)、第四疏水阀(18)。
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