CN108210483A - 一种靶向qki的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用 - Google Patents

一种靶向qki的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用，所述纳米颗粒为靶向QKI的负载siRNA的磷酸钙脂质混合纳米颗粒。该颗粒能够特异性降低单核巨噬细胞中QKI的表达水平，增强巨噬细胞的杀菌能力，提高细菌性脓毒症生存率，对脓毒症的发生具有预防作用，可应用于制备多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症预防及治疗药物。

Description

一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中 的应用
技术领域
本发明属于生物技术和医学领域，具体涉及一种靶向QKI的纳米颗粒及其在多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症预防、抗感染中的应用。
背景技术
脓毒症是一种由细菌等病原菌感染所引发的系统性炎症，严重时可以导致多器官急性损伤甚至死亡。据统计，欧洲ICU病人脓毒症患病率大于35％，病死率达27％。病原菌感染是引发脓毒症的首要因素，以往认为革兰氏阴性菌引发的脓毒症居多，近年来研究发现，革兰氏阳性菌和真菌所致脓毒症的比重越来越大。一项针对全球37个国家11000例脓毒症患者的研究显示，44％的患者为革兰氏阳性菌感染。抗生素及很多天然化合物都具有抗菌和抗感染的作用，比如从植物提取的倍半萜内酯，具有抗炎、抗菌以及抗感染的能力；地塞米松NO释放衍生物ND8008，被认为具有清除病原菌的作用。近年来随着抗感染药物的不断发展，虽然脓毒症的治疗水平有所提高，但是目前所使用的传统抗感染药物仍具有靶向性和特异性差等缺点，尤其对于一些耐药菌引发的感染，若不能及时清除侵入的病原菌，将会引起机体的不可逆损伤，甚至死亡。
脓毒症的发病机制非常复杂，细菌性肺炎和腹膜炎是引发脓毒症的重要诱因。固有免疫作为机体清除入侵病原体的第一道防线，其功能受损会导致机体清除病原菌能力下降，进而引发多器官衰竭、死亡。单核巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、噬碱性粒细胞等是固有免疫的重要组成细胞，它们通过吞噬、杀伤病原菌，参与炎症反应的发生、发展及消融等各个阶段，维持机体稳态。巨噬细胞能够识别、吞噬、杀伤病原菌，而且产生ROS和NO等过氧化物清除吞噬的胞内菌，减少并防止细菌在机体循环系统繁殖；另一方面巨噬细胞可以释放TNF-α，IL-6等细胞因子，促进机体的抗菌免疫。
RNA结合蛋白QKI是STAR家族(Signals Transductions and Activators ofRNAs)成员，由qki基因编码，广泛表达于全身多种组织器官。目前研究已经证实：QKI蛋白在神经髓鞘形成和胚胎发育过程中都有至关重要的作用。
随着新型药物包裹技术的出现，既缩短了传统药物研发的周期，又能够增强靶向性，大大提高了成药效率。目前纳米包裹小干扰RNA(siRNA)的技术已经得到了充分认可和广泛应用，尤其在肿瘤的靶向治疗中取得了重大突破和进展。一些天然或合成高分子及无机非金属纳米粒子，利用其被动靶向或表面修饰特异性分子识别官能团的主动靶向作用，携载药物直接作用于靶细胞，为靶向性治疗提供了一种有效方案。磷酸钙是一种较理想的药物载体材料，它与机体的骨和牙的主要无机成分类似，磷酸钙纳米粒子的嗜酸性降解可保证其在正常的生理条件下稳定，而在细胞内吞包囊、溶酶体或肿瘤周围等低pH环境中才降解为人体所需的Ca2+和PO4 3+，因此具有良好的生物相容性和生物可降解性。
目前亟待解决如何巨噬细胞，增强其吞噬、杀伤功能，从而为脓毒症的治疗提供新的策略。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种靶向QKI的纳米颗粒，包括纳米颗粒药物载体以及负载于该药物载体上的靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA(靶向QKI的siRNA简称为si-QKI)。
优选的，所述药物载体选自磷酸钙脂质混合纳米颗粒等可以将siRNA转运至细胞内的药物载体。
优选的，所述靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA特异性降低巨噬细胞中QKI的表达水平。
优选的，所述药物载体的制备方法包括以下步骤：
①将100-200μL氯化钙水溶液与50-80μL的si-QKI水溶液混合，得到溶液A，20-28℃下孵育10～15分钟；
②将20-30mmol/L磷酸氢二钠水溶液和15-25mg/mL二油酰磷脂酸(DOPA)水溶液加入由环己烷/壬基酚聚氧乙烯醚(V/V＝71/29)组成的溶液中，搅拌均匀，形成含有磷酸根离子的油包水微乳液B；
③将溶液A加入另外一个由环己烷/壬基酚聚氧乙烯醚(V/V＝71/29)组成的溶液中，形成含有钙离子和si-QKI的油包水微乳液C；
④将油包水微乳液B和油包水微乳液C混合，搅拌30-60分钟后加入无水乙醇，然后静置1-1.5小时，高速离心、分离及洗涤沉淀，得到磷酸钙沉淀；
⑤将所述磷酸钙沉淀与阳离子脂质及胆固醇于介质中混合后蒸发除去介质，然后真空干燥16-20小时、水化，得到LNPS@si-QKI(即负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米颗粒)溶液。利用紫外分光光度计可检测纳米颗粒中siRNA的负载率。
优选的，所述步骤①中，溶液A中氯化钙的浓度为375-750mmol/L，si-QKI的浓度为1.05-1.68mg/mL。所述步骤②中，油包水微乳液B含有浓度为0.5-1.0mmol/L的磷酸氢二钠及浓度为0.5-1.0mg/mL的二油酰磷脂酸。所述步骤③中，油包水微乳液C含有浓度为10-20μmol/mL的氯化钙及浓度为10-20μg/mL的si-QKI。所述步骤④中，油包水微乳液B和油包水微乳液C的体积比为0.9-1:1。所述步骤⑤中，阳离子脂质的质量是溶液A中siRNA质量的19-23倍，胆固醇的体积为1.9-2.3mL。
优选的，所述siRNA的序列如SEQ.ID.NO.1所示。
上述靶向QKI的纳米颗粒(或si-QKI)在制备防治感染性疾病的药物中的应用。
上述靶向QKI的纳米颗粒(或si-QKI)在制备防治与QKI分子高表达相关炎性疾病的药物中的应用，特别是在制备预防、治疗多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症的药物中应用。
所述靶向QKI的纳米颗粒促进巨噬细胞吞噬及清除病原菌，提高生存率。
本发明的有益效果体现在：
本发明所述靶向QKI的纳米颗粒，能够有效降低小鼠巨噬细胞及小鼠腹腔来源单核巨噬细胞中QKI的表达水平，利用其作为si-QKI的递送系统，可增强巨噬细胞的杀菌能力，提高细菌性脓毒症生存率，对脓毒症的发生具有预防作用，可应用于制备多种细菌(包括耐药细菌)性脓毒症、感染性疾病的预防及治疗药物。
本发明以磷酸钙脂质混合纳米粒为药物载体，使靶向QKI的siRNA高效进入巨噬细胞，特异性降低巨噬细胞中QKI的表达水平，用于制备预防、治疗与QKI分子高表达相关炎性疾病(如脓毒症等)的药物。
附图说明
图1a为负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒LNPS@si-QKI的粒径分布图。
图1b为负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒LNPS@si-QKI的zeta电位分布图。
图1c为经不同浓度(100ng/mL、150ng/mL、200ng/mL)负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒LNPS@si-QKI处理后的巨噬细胞RAW264.7的QKI的mRNA表达水平real-time PCR检测结果。
图1d为不同浓度(100ng/mL、150ng/mL)负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒LNPS@si-QKI处理对巨噬细胞RAW264.7吞噬金黄色葡萄球菌数目的影响。
图2a为小鼠注射不同浓度(200μg/kg、280μg/kg、400μg/kg)的负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒LNPS@si-QKI后小鼠腹腔单核巨噬细胞QKI的mRNA表达水平real-timePCR检测结果。
图2b为小鼠脓毒症感染流程图。
图2c为小鼠生存率曲线图。
图2d为小鼠体温变化图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而非限定。
利用单核细胞分化模型，已发现QKI是控制单核前体细胞向成熟细胞分化的关键分子。进一步研究发现，QKI通过调控巨噬细胞的吞噬与杀菌能力，影响脓毒症的进展。以上的研究结果提示：QKI是研发脓毒症预防及治疗药物的一个新靶点。因此，本发明以巨噬细胞QKI分子为靶点，用磷酸钙脂质混合纳米粒子包裹靶向QKI的siRNA(靶向QKI的siRNA简称si-QKI)，特异降低巨噬细胞QKI的表达，增强巨噬细胞吞噬病原菌的能力，为预防及治疗脓毒症提供了新的策略。
(一)靶向QKI的siRNA的序列
以人、鼠的RNA结合蛋白QKI的mRNA序列为目标，设计多组siRNA，经过实验验证显著下调QKI的表达。siRNA序列(2010年2月设计完成)为双链结构，举例如下：
5’CCUUGAGUAUCCUAUUGAACCUAGU 3’
其互补链为：
5’ACUAGGUUCAAUAGGAUACUCAAGG 3’
将siRNA用水溶解，待用。
(二)负载si-QKI磷酸钙脂质混合纳米粒的制备
首先将500mmol/L的氯化钙水溶液150μL和1.4mg/mL的si-QKI水溶液60μL混匀，室温下孵育15min，得到溶液A。室温搅拌条件下，将25mmol/L磷酸氢二钠水溶液150μL和20mg/mL的二油酰磷脂酸(DOPA)150μL先后加入5mL由环己烷/壬基酚聚氧乙烯醚(体积比：71/29)组成的溶液中，形成含有磷酸根离子的油包水微乳液B。将溶液A加入另外一个5mL由环己烷/壬基酚聚氧乙烯醚(体积比：71/29)组成的溶液中，形成含有钙离子和si-QKI的油包水微乳液C。将B和C乳液混匀，室温搅拌30min，待搅拌结束后，加入无水乙醇20mL，静置1小时。混合液在4℃、12000rpm离心30min，沉淀用无水乙醇洗2～3次，得到的磷酸钙沉淀溶解至3mL氯仿中，再加入阳离子脂质2-二油酰基羟丙基-3-N,N,N-三甲氨氯(DOTAP)1.75mg及胆固醇2.1mL，35～37℃减压旋蒸移除氯仿，形成均匀薄膜层，置于真空干燥器中干燥过夜。加入6mL去离子水水化(水化即用水溶解)薄膜，制备出负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒(LNPS@si-QKI)溶液，待用。
吸取适量的LNPS@si-QKI溶液，用纳米粒度及zeta电位分析仪测定LNPS@si-QKI的粒径和电位，结果如图1a、图1b所示。经紫外分光光度计检测，纳米粒中si-QKI的负载率为70-80％。
(三)LNPS@si-QKI纳米颗粒对巨噬细胞QKI表达水平及脓毒症小鼠进展的影响
3.1负载靶向QKI的siRNA磷酸钙脂质混合纳米粒(即LNPS@si-QKI)对巨噬细胞QKI表达的影响实验(体外干扰实验)：
小鼠巨噬细胞RAW264.7(购自美国ATCC)接种于含10％FBS的DMEM(100U/mL青霉素，100mg/L链霉素)培养基的6孔板中，1×106个细胞/孔，37℃、5％体积浓度的CO2孵箱培养，每孔分别加入0ng、100ng/mL、150ng/mL、200ng/mL的LNPS@si-QKI(以RNA质量计)。转染6小时后，弃去细胞培养上清，加入新的DMEM培养基继续培养48小时。
3.2负载靶向QKI的siRNA磷酸钙脂质混合纳米粒(即LNPS@si-QKI)对小鼠腹腔单核巨噬细胞QKI表达的影响实验(体内干扰实验)：
C57小鼠(购自第四军医大学实验动物中心)腹腔分别注射200μg/kg、280μg/kg、400μg/kg剂量的LNPS@si-QKI(以RNA质量计)，3天后，从小鼠腹腔分离单核巨噬细胞。具体步骤如下：拉颈处死小鼠，在75％酒精浸泡1～2分钟，移入超净台中，仰卧位固定于解剖板上，碘酒消毒腹部皮肤，酒精棉球脱碘；用手术直剪充分剪开腹部皮肤，暴露腹部肌层，再用酒精棉球消毒腹部肌层。注射器抽取5mL含双抗的RPMI1640培养基注入腹腔，轻揉腹部1～2min，然后用眼科镊稍提起腹部皮肤，并用眼科剪剪开一个小口，用吸管吸取细胞悬液，移入离心管中；1000rpm离心5min，弃上清，加入3mL红细胞裂解液，37℃孵育5min，加入3mLPBS，1000rpm离心5min，弃上清，用含双抗的RPMI1640培养基洗涤一次，再次离心，重悬细胞于含10％小牛血清的RPMI1640培养液中。细胞接种于6孔板中，2小时后弃培养上清，贴壁细胞即为巨噬细胞，加入RPMI-1640完全培养基，37℃，5％CO2孵箱培养，待用。
3.3Real-Time PCR方法检测LNPS@si-QKI对单核巨噬细胞QKI表达的影响
收集经过LNPS@si-QKI处理的巨噬细胞(3.1/3.2)，加入1mL Trizol，依次加入氯仿、异丙醇提取总RNA，反转录得到cDNA，以其为模板，利用合成的QKI特异性引物，进行real-time PCR检测，β-actin作为内参。PCR反应获得的数据用Bio-Rad CFX manager软件进行分析。
参见图1c，体外干扰实验证实负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米颗粒LNPS@si-QKI显著的抑制小鼠巨噬细胞QKI mRNA的表达，并呈现浓度依赖。对照组为不加LNPS@si-QKI(0ng)。
参见图2a，小鼠体内干扰实验证实负载si-QKI磷酸钙脂质混合纳米颗粒LNPS@si-QKI能够降低小鼠腹腔单核巨噬细胞中QKI的mRNA表达水平。对照组为不注射LNPS@si-QKI。
3.4LNPS@si-QKI对脓毒症小鼠的保护实验
提前接种耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)于LB培养基中，培养至对数生长期，紫外分光光度计测量在600nm吸光度值为0.8(A600nm＝0.8)。
20只C57小鼠随机分为两组，对照组注射LNPS@scramble，实验组注射LNPS@si-QKI(400μg/kg)。72小时后，每只小鼠腹腔注射1×109CFU耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，于第6小时和第12小时记录小鼠体温，每隔12小时观察并记录小鼠生存情况，连续观察3天(图2b)。
结果显示：参见图2d，与小鼠腹腔注射耐甲氧西林金黄色葡萄球菌构建的脓毒症模型为对照，注射LNPS@si-QKI的小鼠体温明显高于对照组，说明负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米颗粒LNPS@si-QKI能够抑制脓毒症小鼠的体温降低；参见图2c，实验3天后，对照组小鼠均死亡，相反，注射负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒的小鼠存活率为100％，证实负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米颗粒LNPS@si-QKI能够提高脓毒症小鼠的生存率；以上实验表明负载si-QKI的磷酸钙脂质混合纳米粒对细菌性脓毒症及感染有很好的预防作用。
3.5负载靶向QKI的siRNA磷酸钙脂质混合纳米粒(即LNPS@si-QKI)对巨噬细胞吞菌能力的影响实验
小鼠巨噬细胞RAW264.7(购自美国ATCC)接种于含10％FBS的DMEM(100U/mL青霉素，100mg/L链霉素)培养基的24孔板中，2×105个细胞/孔，37℃、5％体积浓度的CO2孵箱培养，每孔分别加入0ng、100ng/mL、150ng/mL的LNPS@si-QKI(以RNA质量计)。转染6小时后，弃去细胞培养上清，加入新的DMEM培养基继续培养48小时。加入107CFU耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌MRSA(Mu50(ATCC 700699))，孵育1小时，加入浓度为30μg/mL的庆大霉素(MedChemExpress,USA)孵育40分钟，PBS洗3次，裂解细胞，将裂解液铺于LB平板，37℃培养12小时，计算克隆数。
LNPS@si-QKI对小鼠脓毒症疾病治疗作用的验证实验(3.5)表明，参见图1d，LNPS@si-QKI处理巨噬细胞，能够促进巨噬细胞的吞菌(例如，MRSA)能力。
总之，本发明以QKI作为靶点，通过磷酸钙包裹小干扰RNA，制备一种siRNA负载纳米颗粒，即LNPS@si-QKI，能够有效降低QKI的表达水平，本发明提供的LNPS@si-QKI转染小鼠单核巨噬细胞，结果QKI的表达水平与转染用LNPS@si-QKI纳米粒浓度呈现剂量依赖。因此，可以在制备脓毒症预防药物及抗感染中应用。而且，本发明提供的LNPS@si-QKI处理小鼠巨噬细胞后能显著增强细胞的吞噬细菌能力，从而用于细菌性脓毒症及感染性疾病的治疗。本发明提供的LNPS@si-QKI作为首个靶向单核巨噬细胞QKI的新型药物，具有靶向性好，毒副作用小，易于合成等优点。
序列表
<110> 中国人民解放军第四军医大学
<120> 一种靶向QKI的纳米颗粒及其在细菌性脓毒症预防、抗感染中的应用
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列()
<400> 1
ccuugaguau ccuauugaac cuagu 25
<210> 2
<211> 25
<212> RNA
<213> 人工序列()
<400> 2
acuagguuca auaggauacu caagg 25

Claims (9)

1.一种靶向QKI的纳米颗粒，其特征在于：包括纳米颗粒药物载体以及负载于该药物载体上的靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA。
2.根据权利要求1所述一种靶向QKI的纳米颗粒，其特征在于：所述药物载体选自可以将siRNA转运至细胞内的药物载体。
3.根据权利要求1所述一种靶向QKI的纳米颗粒，其特征在于：所述靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA特异性降低巨噬细胞中QKI的表达水平。
4.根据权利要求1所述一种靶向QKI的纳米颗粒，其特征在于：所述siRNA的序列如SEQ.ID.NO.1所示。
5.一种靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA或如权利要求1所述的靶向QKI的纳米颗粒在制备防治感染性疾病的药物中的应用。
6.一种靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA或如权利要求1所述的靶向QKI的纳米颗粒在制备防治与QKI分子高表达相关炎性疾病的药物中的应用。
7.一种靶向RNA结合蛋白QKI的siRNA或如权利要求1所述的靶向QKI的纳米颗粒在制备防治脓毒症的药物中的应用。
8.根据权利要求5-7中任意一项所述的应用，其特征在于：所述靶向QKI的纳米颗粒促进巨噬细胞吞噬及清除病原菌。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述病原菌为细菌。
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