CN108191938A - 9,11烯烃甾族化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种9,11烯烃甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐于‑20～60℃下反应2～4h，得到式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物；其中，虚线表示单键或双键；R1为F或H；R2为OCH3或OCH2CH3；R3为OCH3或OCH2CH3。上述制备方法简单，条件温和，可一步制得9,11烯烃甾族化合物。此外，9,11烯烃甾族化合物的收率高达90％以上，纯度高，避免了传统方法合成路线长且收率低的问题，从而提高了产率，降低了能耗。

Description

9,11烯烃甾族化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及甾族化合物制备技术领域，特别是涉及一种9,11烯烃甾族化合物的制备方法。
背景技术
9,11烯烃甾族化合物是一类重要的甾体化合物，在甾体药物的合成及其底物活性的筛选合成中都非常重要。传统的合成方法在甾体化合物的9,11构建双键时，第一类方法是由9,11位环氧的甾体化合物为原料制备而成，其反应过程需要三步反应，先用氢溴酸对环氧键开环，生成9,11位溴和羟基，再采用锌粉和和铬脱去9位溴原子，最后消除11位羟基生成9,11位双键；第二类方法是通过发酵技术在甾体化合物上引入11-OH，再发生消除反应生成9,11位双键。示例如下：
第一类方法的合成路线长，收率低；而且还用到氢溴酸及铬等试剂，对环境污染较大；第二类方法采用发酵技术，需要培养菌种，合成时间也长，且存在微生物转化不彻底及对底物适用性窄、收率低及能耗高等问题。
发明内容
基于此，有必要提供一种收率高、纯度高的9,11烯烃甾族化合物的制备方法。
一种9,11烯烃甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：
以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐于-20～60℃下反应2～4h，得到式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物；所述式Ⅰ化合物和所述式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物的结构式分别如下所示：
其中，虚线表示单键或双键；R1为F或H；R2为OCH3或OCH2CH3；R3为OCH3或OCH2CH3。
上述制备方法简单，条件温和，可一步制得9,11烯烃甾族化合物。此外，9,11烯烃甾族化合物的收率高达90％以上，纯度高，避免了传统方法合成路线长且收率低的问题，从而提高了产率，降低了能耗。
在其中一个实施例中，所述有机硅试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、六甲基二硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基溴硅烷及三乙基碘硅烷中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述有机硅试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的量比为1～3:1。
在其中一个实施例中，所述有机硅试剂为三甲基氯硅烷。
在其中一个实施例中，所述碘盐为碘化钠和碘化钾中的至少一种，所述碘盐与所述式Ⅰ化合物的物质的量比为2～4.5:1。
在其中一个实施例中，所述碘盐为碘化钠。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺、乙醚及甲苯中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述有机溶剂与所述式Ⅰ化合物的体积质量比为1mL～20mL:1g。
在其中一个实施例中，所述反应的温度为-20～0℃。
在其中一个实施例中，还包括对所述9,11烯烃甾族化合物的提纯步骤：将反应后的反应液恢复至室温，分液，将有机相采用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再采用乙酸乙酯洗涤，再次浓缩，降温至-5℃～0℃，过滤，乙酸乙酯洗涤，烘干，即可。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明一实施方式的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，包括以下步骤：
以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐于-20～60℃下反应2～4h，得到式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物。式Ⅰ化合物和式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物的结构式分别如下所示：
其中，虚线表示单键或双键；R1为F或H；R2为OCH3或OCH2CH3；R3为OCH3或OCH2CH3。
9,11位甾族化合物是甾体激素类药物及其系列产品的重要的中间体。其中如9,11位烯烃甾族化合物则是氟可龙、二氟可龙及氯可托龙的重要中间体。上述制备方法简单，条件温和，可一步制得9,11烯烃甾族化合物。此外，9,11烯烃甾族化合物的收率高达90％以上，纯度高，避免了传统方法合成路线长且收率低的问题，从而提高了产率，降低了能耗。此外，该制备方法的收率较稳定。
且，上述制备方法打破了常规的“采用双键构建环氧键”的设计思路，而反其道找到了一种“采用环氧键构建双键”的制备方法，且其反应条件易于控制，收率高，适合工业化生产。
上述制备方法的反应机理推测如下：式Ⅰ化合物在有机硅试剂及碘盐作用共同下，发生9,11位环氧开环反应，生成式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物再在碘盐作用下，发生氧化还原反应，得到式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物，如下式所示：
优选地，以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐反应的温度为-20～0℃。更优选地，反应的温度为-15～-10℃。反应温度太高，会生成较多杂质，降低产物收率和纯度。
在其中一个实施例中，在以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐反应后还包括加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应的步骤，以防止副反应发生增加产物提纯的难度。
在其中一个实施例中，还包括对9,11烯烃甾族化合物的提纯步骤：将淬灭后的反应液恢复至室温，分液，将有机相采用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再采用乙酸乙酯洗涤，再次浓缩，降温至-5℃～0℃，过滤，乙酸乙酯洗涤，烘干，即得提纯后的9,11烯烃甾族化合物。制得的9,11烯烃甾族化合物的纯度高，为类白色固体。
具体地，降温至-5℃～0℃，过滤后，洗涤所用的乙酸乙酯为冷乙酸乙酯，其的温度不高于10℃。
具体地，烘干的温度为50℃。
进一步地，有机硅试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、六甲基二硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基溴硅烷及三乙基碘硅烷中的至少一种。进一步地，有机硅试剂与式Ⅰ化合物的物质的量比为1～3:1。
优选地，有机硅试剂为三甲基氯硅烷。
进一步地，碘盐为碘化钠和碘化钾中的至少一种，碘盐与式Ⅰ化合物的物质的量比为2～4.5:1。优选地，碘盐为碘化钠。
进一步地，有机溶剂为乙腈、四氢呋喃(THF)、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醚及甲苯中的至少一种。进一步地，有机溶剂与式Ⅰ化合物的体积质量比为1mL～20mL:1g。优选地，有机溶剂为乙腈。
以下为具体实施例。
实施例1
在带有温度计和磁力搅拌子三口烧瓶中，氮气保护下，加入式Ⅰ化合物(C25H29FO7，分子量为460，外购)54g(0.117mol)、碘化钠80g(0.533mol)及乙腈600mL搅拌溶解，搅拌5min，降温至零下-15℃，滴加三甲基氯硅烷40mL(0.316mol)，滴加过程中颜色变为红褐色，说明此时有碘单质生成。滴毕，继续在此温度下反应2～4h，通过TLC监控式Ⅰ化合物以监控反应完毕。硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，恢复至室温，分液，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤2次，浓缩有机相至小体积后，乙酸乙酯带两次，再次浓缩至小体积，降温至-5℃～0℃，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，于烘箱中50℃烘干，得类白色固体50g，即为式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物(C25H29FO6，分子量为444)。该实施例的收率92.6％，HPLC检测纯度为98.5％。其中收率是指实际产物质量与所用式Ⅰ化合物质量的百分比值，下同。
实施例2
在带有温度计和磁力搅拌子三口烧瓶中，氮气保护下，加入式Ⅰ化合物(C25H30O7，分子量为442，外购)60g(0.136mol)、碘化钠80g(0.533mol)及乙腈600mL搅拌溶解，搅拌5min，降温至零下-15℃，滴加三甲基氯硅烷40mL(0.316mol)，滴加过程中颜色变为红褐色，说明此时有碘单质生成。滴毕，继续在此温度下反应2～4h，TLC监控反应完毕。硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，恢复至室温，分液，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤2次，浓缩有机相至小体积后，乙酸乙酯带两次，再次浓缩至小体积，降温至-5℃～0℃，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，于烘箱中50℃烘干，得类白色固体55g，即为式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物(C25H30O6，分子量为426)。该实施例的收率91.6％，HPLC检测纯度为98.7％。
实施例3
在带有温度计和磁力搅拌子三口烧瓶中，氮气保护下，加入式Ⅰ化合物(C25H32O7，分子量为444，外购)60g(0.135mol)、碘化钠80g(0.533mol)及乙腈600mL搅拌溶解，搅拌5min，降温至零下-15℃，滴加三甲基氯硅烷40mL(0.316mol)，滴加过程中颜色变为红褐色，说明此时有碘单质生成。滴毕，继续在此温度下，反应2～4h，TLC监控反应，反应完毕。硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，恢复至室温，分液，乙酸乙酯萃取2次，饱和食盐水洗涤2次，浓缩有机相至小体积后，乙酸乙酯带两次，再次浓缩至小体积，降温至-5℃～0℃，过滤，冷乙酸乙酯洗涤，于烘箱中50℃烘干，得类白色固体54g，即为式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物(C25H32O6，分子量为428)。该实施例的收率90.0％，HPLC检测纯度为98.9％。
实施例4～7
实施例4～7的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于反应的温度，实施例4～8的制备方法中的反应温度分别为-20℃、0℃、20℃及60℃。实施例4～8的收率分别为92.5％、88.5％、80.7％和70.5％，HPLC检测纯度分别为98.3％、97.5％、95.0％和92.0％。
实施例8
实施例8的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，式Ⅰ化合物中17位和21位乙基酯基团替换为甲基酯基团，其收率和纯度与实施例1相当。
实施例9
实施例9的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于，碘化钠的质量为35g，三乙基氯硅烷20mL(0.117mol)，乙腈替换为DMF，DMF的体积为54mL，对比例1的收率为60.4％，HPLC检测纯度为78.0％。
对比例1
对比例1的制备方法与实施例1基本相同，不同之处在于反应的温度，反应的温度为80℃。对比例1的收率为50.7％，HPLC检测纯度为45.0％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以式Ⅰ化合物为原料，在有机溶剂中与有机硅试剂及碘盐于-20～60℃下反应2～4h，得到式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物；所述式Ⅰ化合物和所述式Ⅱ的9,11烯烃甾族化合物的结构式分别如下所示：
其中，虚线表示单键或双键；R1为F或H；R2为OCH3或OCH2CH3；R3为OCH3或OCH2CH3。
2.如权利要求1所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述有机硅试剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、六甲基二硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基溴硅烷及三乙基碘硅烷中的至少一种。
3.如权利要求2所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述有机硅试剂与所述式Ⅰ化合物的物质的量比为1～3:1。
4.如权利要求3所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述有机硅试剂为三甲基氯硅烷。
5.如权利要求1～4任一项所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述碘盐为碘化钠和碘化钾中的至少一种，所述碘盐与所述式Ⅰ化合物的物质的量比为2～4.5:1。
6.如权利要求5所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述碘盐为碘化钠。
7.如权利要求1～4任一项所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氧六环、N,N,-二甲基甲酰胺、乙醚及甲苯中的至少一种。
8.如权利要求7所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂与所述式Ⅰ化合物的体积质量比为1mL～20mL:1g。
9.如权利要求1～4任一项所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为-20～0℃。
10.如权利要求1～4任一项所述的9,11烯烃甾族化合物的制备方法，其特征在于，还包括对所述9,11烯烃甾族化合物的提纯步骤：将反应后的反应液恢复至室温，分液，将有机相采用乙酸乙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相；再采用乙酸乙酯洗涤，再次浓缩，降温至-5℃～0℃，过滤，乙酸乙酯洗涤，烘干，即可。
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