CN108191787A - 一类异噻唑咪唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类异噻唑咪唑衍生物及其制备方法和用途，本发明涉及3，4‑二氯异噻唑咪唑类化合物，它其化学结构通式见式VI：

Description

一类异噻唑咪唑衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明的技术方案涉及含N含S的异噻唑咪唑衍生物化合物，具体涉及3，4-二氯异噻唑咪唑类的化合物，即3，4-二氯异噻唑咪唑衍生物。
背景技术
杂环化合物是高效、低毒、广谱的生物活性先导化合物，专利文献报道的活性分子大部分具有杂环结构；文献报道五元杂环化合物具有植物激活剂、杀菌剂、植物生长调节剂和杀虫剂的活性(陈丹萍.现代农药，2014，14(2)，5-10)，其中，异噻唑是重要的五元含氮含硫杂环化合物。其中3，4-二氯异噻唑类化合物具有植物生长调节活性，抗菌活性，抗烟草花叶病毒活性等(Chen L.，et al.Synthesis and fungicidal activity of 3，4-dichloroisothiazole based strobilurins as potent fungicide candidates.RSCAdvances，2017，7，3145-3151)。
典型的杀菌剂中，唑类(咪唑、三唑)基团用于抗菌剂自19世纪70年代被报道后，咪唑类杀菌剂被广泛地应用于治疗植物和人类的真菌感染(Cools H.J.，et al.，Update onmechanisms of azole resistance in Mycosphaerella graminicola and implicationsfor future control.Pest Manag.Sci，2013，69，150-155)，如目前商品化的农用咪唑类杀菌剂有抑霉唑(imazalil)、高效抑霉唑(imazalil-S)、咪鲜胺(prochloraz)、氟菌唑(triflumiazole)、氰霜唑(cyazofamid)、稻瘟酯(perfurazoate)，商品化的医用咪唑类抗真菌剂如噻康唑，舍他康唑(sertaconazole)、咪康唑(miconazole)益康唑(econazole)佐非康唑(zoficonazole)等(Michael L.，et al.Assignment of absolute configurationand optical purity determination of(R)-and(S)-econazole nitrate byenantioselective HPLC：Method development and application.Chirality，1994，6，261-269)。咪唑杀菌剂的大量使用带来的抗性问题十分突出；而植物激活剂具有广谱持久的系统获得抗病性，不直接作用于病原物而是通过作用于植物本身来达到抗病的效果，因此，将具有诱导活性的亚结构与咪唑基团相结合，设计合成出无抗药性的风险的新型杀菌剂已迫在眉睫。
为寻找和发现更加高效、广谱、低毒、低生态风险并与现有杀菌剂无交互抗性的农药先导化合物，本发明结合含N含S的异噻唑药效团3，4-二氯异噻唑环与咪唑亚结构的特点，设计合成了一类异噻唑咪唑衍生物，同时进行了系统的生物活性的筛选和评价，以期为新农药创制研究提供更多的高活性低抗性风险的侯选化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一类新的异噻唑咪唑衍生物的合成方法及其调控农业、园艺、卫生和林业植物害虫、植物病原物的生物活性及其测定方法，同时提供这些化合物在农业领域、园艺领域、林业领域以及卫生领域中的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有农业领域、园艺领域、林业领域杀虫、杀螨活性、杀菌活性、抗植物病毒活性、诱导植物产生抗病活性的异噻唑咪唑类化合物的化学结构通式见式VI：
其中，R1选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、羟基、C3-C6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或C1-C6烷基取代的苯基或C1-C6卤代烷基取代的苯基或C3-C6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或C2-C6烯基取代的苯基、或C2-C6卤代烯基取代的苯基、或C3-C6环烯基取代的苯基、或C2-C6炔基取代的苯基或C2-C6卤代炔基取代的苯基或C3-C6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或C1-C6烷基取代的吡啶基、或C1-C6卤代烷基取代的吡啶基、或C3-C6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或C2-C6烯基取代的吡啶基、或C2-C6卤代烯基取代的吡啶基、或C3-C6环烯基取代的吡啶基、或C2-C6炔基取代的吡啶基或C2-C6卤代炔基取代的吡啶基或C3-C6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或C1-C6烷基取代的嘧啶基、或C1-C6卤代烷基取代的嘧啶基、或C3-C6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或C2-C6烯基取代的嘧啶基、或C2-C6卤代烯基取代的嘧啶基、或C3-C6环烯基取代的嘧啶基、或C2-C6炔基取代的嘧啶基或C2-C6卤代炔基取代的嘧啶基或C3-C6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、合1个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、合1个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基。
R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、羟基、C3-C6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或C1-C6烷基取代的苯基或C1-C6卤代烷基取代的苯基或C3-C6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或C2-C6烯基取代的苯基、或C2-C6卤代烯基取代的苯基、或C3-C6环烯基取代的苯基、或C2-C6炔基取代的苯基或C2-C6卤代炔基取代的苯基或C3-C6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或C1-C6烷基取代的吡啶基、或C1-C6卤代烷基取代的吡啶基、或C3-C6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或C2-C6烯基取代的吡啶基、或C2-C6卤代烯基取代的吡啶基、或C3-C6环烯基取代的吡啶基、或C2-C6炔基取代的吡啶基或C2-C6卤代炔基取代的吡啶基或C3-C6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或C1-C6烷基取代的嘧啶基、或C1-C6卤代烷基取代的嘧啶基、或C3-C6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或C2-C6烯基取代的嘧啶基、或C2-C6卤代烯基取代的嘧啶基、或C3-C6环烯基取代的嘧啶基、或C2-C6炔基取代的嘧啶基或C2-C6卤代炔基取代的嘧啶基或C3-C6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基。
R1优选自：3，4-二氯异噻唑-5-基；R2优选自：氢、烯丙基、炔丙基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、对三氟甲基苄基、对叔丁基苄基、(6-氯吡啶-3-基)亚甲基、(2-氯噻吩-3-基)亚甲基、(1-萘基)亚甲基、(5-氯苯并噻吩-3-基)亚甲基。
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体，其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基；
所述卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
所述环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
所述烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
所述炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基。
本发明的异噻唑咪唑衍生物IV的合成方法如下：
其中，取代基R1、R2定义如前所述。R1优选自：3，4-二氯异噻唑-5-基；R2优选自：氢、烯丙基、炔丙基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、对三氟甲基苄基、对叔丁基苄基、(6-氯吡啶-3-基)亚甲基、(2-氯噻吩-3-基)亚甲基、(1-萘基)亚甲基、(5-氯苯并噻吩-3-基)亚甲基。
本发明的异噻唑咪唑衍生物的合成以及生物活性测定的具体方法分为以下步骤：
A.化合物II的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入11毫摩尔异噻唑-5-乙酮化合物I，用15毫升36％溴化氢的乙酸溶液溶解，再加入12毫摩尔三溴化吡啶，室温搅拌3小时，反应完全后加入100毫升的水稀释，然后加入碳酸氢钠至溶液变澄清，处理液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机层，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物II，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为9∶1，收率95％；化合物II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
B.化合物III的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入1.82毫摩尔化合物II，用50毫升干燥的四氢呋喃溶解，与-25℃条件下加入1.7毫摩的还原剂(±)-二异松蒎基氯硼烷[(±)DIP-Cl]或(+)-二异松蒎基氯硼烷[(+)DIP-Cl]或(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)DIP-Cl]的正庚烷溶液，-25℃条件下搅拌1小时，0℃搅拌2小时，反应结束后加入3毫升丙酮淬灭反应。减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90撮氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为8∶1，得化合物III；收率90％；化合物III制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
C.化合物IV的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入2.19毫摩尔化合物III，用25毫升乙腈溶解，向反应中加入0.36克，即2.62毫摩尔碳酸钾加完之后室温搅拌过夜，反应完毕，然后反应液抽滤，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为15∶1，收率45％；化合物IV制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
D.化合物V的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入1.20克，即6.12毫摩尔化合物IV，用15毫升DMF溶解，然后向反应中加入0.83克，即12.24毫摩尔咪唑和1.69克，即12.24毫摩尔的碳酸钾，接着室温搅拌3小时，反应完毕，向反应液中加入50毫升的饱和食盐水，处理液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机层，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇，体积比为30∶1，收率65％；化合物V制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
E.化合物VI的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入0.34毫摩尔化合物V，用15毫升四氢呋喃溶解，然后向反应中加入催化量的四丁基溴化铵和1毫升1.5摩尔/升的氢氧化钠溶液，接着加入0.41毫摩尔的卤代物R2-X，取代基R2如前所述，反应液室温搅拌3小时，反应完毕，反应液浓缩，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇，体积比为50∶1，收率44％；化合物VI制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。
E.本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的杀菌活性测定：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的杀菌或抑菌活性采用菌体生长率测定法，具体步骤为：取1.8毫克样品溶解在2滴N，N-二甲基甲酰胺中，然后用含有一定量吐温20乳化剂的水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升于培养皿内，再分别加入9毫升PDA培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1摄氏度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种为我国农业生产中田间实际发生的大部分典型植物病原菌的种属，其代号和名称如下：AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalosporapiricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotiniasclerotiorum。
F.本发明的异噻唑咪唑类衍生物VI及其中间体杀菌活性精密毒力测定
异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体精确毒力的测定方法根据上述E部分的描述进行，相应化合物测定5-7个不同梯度浓度下对特定真菌的生长抑制率，将浓度取对数作为横坐标，查询生物统计机率值换算表，以抑制率对应的机率值作为纵坐标，通过EXCEL软件求出毒力回归方程和相关系数R2，根据回归方程计算以抑制率为50％时对应的机率值，以此反对数求出抑制中浓度EC50。
G.本发明的异噻唑咪唑类衍生物VI及其中间体活体杀菌活性
异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的活体杀菌活性的测定，选择测试的真菌为小麦白粉病菌(Erysiphe graminis)为代表。具体测试方法如下：称量0.01g化合物溶于0.5毫升的DMF中，然后加入水溶液(含1％吐温80)稀释至测试浓度。将测试药液喷洒至植物上，干燥2小时，于24小时后向植物接种相应的菌落，每次测试用丙酮∶甲醇∶水(含1％Tween 80)＝1∶1∶2(体积比)混合液喷洒作为空白对照，通过与空白对照相比计算病菌抑制百分比，发病分级在100表示完全抑制病菌和0表示没有效果之间进行。商品化的杀菌剂抑霉唑和噻康唑作为阳性对照。
H.本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的诱导抗病活性的测定：
异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的活性筛选方法如下，烟草花叶病毒简写为TMV：
(1).阳性对照植物激活剂：选择质量纯度纯度大于99.5％的噻酰菌胺为阳性对照的植物激活剂；噻酰菌胺简写为TDL，异噻菌胺也用做诱导抗病活性的阳性对照，宁南霉素和病毒唑为抗病毒活性的阳性对照；
(2).异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的诱导烟草抗TMV活性的筛选方法：活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，测定浓度为100微克/毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，空白对照和标准药剂对照分别选择水和TDL：
其中，R为供试化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％；CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个；I为经供试化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位：个。
本发明的有益效是：对异噻唑咪唑衍生物进行了先导优化，并对异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的进行了抑菌活性和抗植物病毒活性及诱导抗病活性的筛选。
本发明通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体说明异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的合成与生物活性及应用，所述实施例仅用于具体说明本发明而非限制本发明，尤其是生物活性仅是举例说明，而非限制本专利，具体实施方式如下：
实施例1：化合物II的制备：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入11毫摩尔异噻唑-5-乙酮化合物I，用15毫升36％溴化氢的乙酸溶液溶解，再加入12毫摩尔三溴化吡啶，室温搅拌3小时，反应完全后加入100毫升的水稀释，然后加入碳酸氢钠至溶液变澄清，处理液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机层，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化得化合物II，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为9∶1，收率95％；当R1为3，4-二氯异噻唑-5-基时，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3)δ4.50(s，2H)。化合物II制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物II的理化参数和结构参数见表1。
实施例2：化合物III的制备方法：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入1.82毫摩尔化合物II，用50毫升干燥的四氢呋喃溶解，与-25℃条件下加入1.7毫摩的还原剂硼氢化钠或(±)-二异松蒎基氯硼烷[(±)DIP-Cl]或(+)-二异松蒎基氯硼烷[(+)DIP-Cl]或(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)DIP-Cl]，-25℃条件下搅拌1小时，0℃搅拌2小时，反应结束后加入3毫升丙酮淬灭。减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为8∶1，得化合物III；收率90％；当R1为3，4-二氯异噻唑-5-基时，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3)δ5.21(d，J＝7.6Hz，1H)，3.81(dd，J＝10.8，3.0Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，7.8Hz，1H)，3.46(s，1H)。化合物III制备的量和反应容器的体积按相应比例扩大或缩小。化合物III的理化参数和结构参数见表1。
实施例3：化合物IV的制备方法：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入2.19毫摩尔化合物III，用25毫升乙腈溶解，向反应中加入0.36克，即2.62毫摩尔碳酸钾加完之后室温搅拌过夜，反应完毕，然后反应液抽滤，减压除去溶剂，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为60～90摄氏度的石油醚∶乙酸乙酯，体积比为15∶1，收率45％；当R1为3，4-二氯异噻唑-5-基时，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3)δ4.20(dd，J＝3.9，2.3Hz，1H)，3.32(ddd，J＝8.3，5.3，3.1Hz，1H)，2.96(ddd，J＝6.3，4.0，2.3Hz，1H)。化合物IV的理化参数和结构参数见表1。
实施例4：化合物V的制备方法：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入1.98毫摩尔咪唑钠盐，用15毫升DMF溶解，然后向反应中加入0.36克，即1.80毫摩尔化合物IV的四氢呋喃溶液，接着室温搅拌过夜，反应完毕，向反应液中加入50毫升的饱和食盐水，处理液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩有机层，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇，体积比为30∶1，收率25％；当R1为3，4-二氯异噻唑-5-基时，核磁数据如下：1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.55(d，J＝21.3Hz，1H)，7.09(t，J＝16.4Hz，2H)，6.88(d，J＝21.5Hz，1H)，5.28(d，J＝16.7Hz，1H)，4.35(dd，J＝19.3，13.3Hz，2H)。化合物V的理化参数和结构参数见表1。
实施例5：化合物VI的制备方法：
在25毫升单口圆底烧瓶中加入0.34毫摩尔化合物V，用15毫升四氢呋喃溶解，然后向反应中加入催化量的四丁基溴化铵和1毫升1.5摩尔/升的氢氧化钠溶液，接着加入0.41毫摩尔的卤代物R2-X，反应液室温搅拌3小时，反应完毕，反应液浓缩，残余物经200～300目硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷∶甲醇，体积比为50∶1，收率44％；当R1为3，4-二氯异噻唑-5-基，R2为(2-氯噻吩-3-基)甲基时，核磁数据如下：1H NMR(CDCl3)δ7.38(s，1H)，7.01(d，J＝5.6Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.81(s，1H)，6.70(d，J＝5.6Hz，1H)，4.84(d，J＝7.0Hz，1H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.37(d，J＝11.9Hz，1H)，4.22(d，J＝14.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝14.6，7.3Hz，1H)。化合物VI的理化参数和结构参数见表1。
实施例6：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的抑菌活性测定结果：
本发明测试的常见植物病原真菌的代号和名称如下：AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberellazeae、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalospora piricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotinia sclerotiorum，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。
菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，在50微克/毫升时，本发明合成的杂环咪唑类所有化合物均有不同程度的杀菌活性。对番茄早疫病菌，杂环咪唑类化合物的抑制活性在8-78％；对黄瓜灰霉病菌的活性测试表明，化合物CL60-137、CL60-143、CL60-144的抑制活性达到100％，与对照药抑霉唑和噻康唑(100％)相同；对禾谷丝核菌，本发明的大部分化合物都表现好的抑制活性，如化合物CL06-152-1、CL06-124、CL06-149、CL06-136-2、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的抑制活性达到90％以上，尤其是化合物CL06-124、CL06-149、CL06-136-2、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的抑制率高达100％，等于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑和噻康唑(100％)；化合物对花生褐斑菌，化合物CL06-152-2、CL60-137、CL06-143和CL06-144抑制活性达100％，等于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑100％，高于抑霉唑达50％；对水稻纹枯病菌，化合物CL06-152-1、CL06-124、CL06-149、CL06-136-2、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抑制率达到65％以上，尤其是化合物CL06-149、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的抑制率达100％，等于与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑和噻康唑(100％)；本发明的化合物对小麦赤霉病菌，化合物CL06-143的抑制率达到75％，高出文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达10％以上；对油菜菌核病菌，化合物CL06-136-2、CL06-152-2、CL06-137、CL06-144和CL06-150的抑制率达100％，与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑和噻康唑(100％)相同；对苹果轮纹病菌，化合物CL06-152-1、CL06-149、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的活性达85％以上，尤其是化合物CL06-152-1、CL06-149、CL06-144和CL06-150的活性达100％，与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑和噻康唑(100％)相当；对于马铃薯晚疫病菌的活性表明，化合物CL06-136-2、CL06-152-2和CL06-137的抑制率达到80％，高出文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达14％以上；可见，化合物CL06-149、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150具有广谱的杀菌活性。
实施例7：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体抑菌活性的精密毒力(EC50)测定结果：
对离体普筛抑制率大于90％的化合物进行了EC50的测定，结果(表3)表明，对黄瓜灰霉病菌，化合物CL06-137、CL06-143和CL06-144的EC50分别为3.60、5.18和2.02微克/毫升，尤其是化合物CL06-144的EC50为2.02微克/毫升，活性高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达1.5倍以上；对禾谷丝核菌，化合物CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的抑制中浓度EC50低于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑(1.76微克/毫升)；尤其化合物CL06-152-2、CL06-143、CL06-144和CL06-150的EC50分别为0.02、0.62、0.69和0.37微克/毫升，活性高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达2-80倍以上；与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑(0.29微克/毫升)相当；对于花生褐斑病菌，化合物CL06-152-2、CL06-143和CL06-144的EC50值分别为5.46、20.41、7.41微克/毫升，尤其是化合物CL06-152-2和CL06-144的活性高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑达6倍以上；对于水稻纹枯病菌，化合物CL06-150的EC50为2.67微克/毫升，活性与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑(EC50为3.06微克/毫升)相当，高于抑霉唑达2倍以上；对于油菜菌核病菌，化合物CL06-144和CL06-150的抑制中浓度分别为0.64和0.35微克/毫升，活性与文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑相当；而分别高于化合物噻康唑达3倍和6倍以上；对于苹果轮纹病菌，化合物CL06-149、CL06-143、CL06-144和CL06-150的抑制中浓度EC50分别为2.38、2.64、4.61和0.65微克/毫升，尤其是化合物CL06-150，活性与高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物抑霉唑(0.57微克/毫升)相当，高于化合物噻康唑达7倍以上；综上所述，化合物CL06-149、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150具有良好的广谱杀菌活性。
实施例8：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的活体抑菌活性：
温室盆栽活体防治黄瓜灰霉病B.cinerea活性测试结果见表6，表6表明，在100微克/毫升时，对黄瓜灰霉病的防治效果，化合物CL06-143和CL06-144达到了95％以上，其中，化合物CL06-144的防治效果为100％，与对照药抑霉唑和噻康唑相当；综上所述，化合物CL06-143和CL06-144对黄瓜灰霉病表现出十分出色的防治效果。
实施例9：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体抗烟草花叶病毒(TMV)的活性：
抗TMV活性的测定结果见表5，表5表明，本发明的大部分化合物具有较好的抗TMV的活性；在100微克/毫升时，本发明合成的所有化合物均有不同程度的抗TMV活性。在钝化模式下，化合物CL06-140、CL06-123、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV的活性达50％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达30％以上，尤其是化合物CL06-140、CL06-123、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV的活性达60％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达40％以上，其中化合物CL06-123和CL06-144的钝化活性达67％，与阳性对照药病毒唑(76％)的钝化活性相当；在治疗模式下，化合物CL06-136-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV的活性达45％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达10％以上，尤其是化合物CL06-137和CL06-144的治疗活性达55％，与阳性对照药宁南霉素(64％)的治疗活性相当；在保护模式下，化合物CL06-149、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV的活性达40％以上，尤其是化合物CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV活性达50％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达40％以上，与阳性对照药宁南霉素(50％)的保护活性相当；在诱导模式下，化合物CL06-140、CL06-123、CL06-149、CL06-136-2、CL06-152-3、CL06-152-2、CL06-127、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150抗TMV的活性达40％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达25％以上，尤其是化合物CL06-140、CL06-149、CL06-136-2、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150的诱导活性达50％以上，高于文献报道的与本发明化学结构最相近的化合物噻康唑达35％以上，尤其是化合物CL06-152-2和CL06-150的诱导活性达60％，高于阳性对照药异噻菌胺达15％以上；综上所述，本发明的化合物CL06-149、CL06-152-2、CL06-137、CL06-143、CL06-144和CL06-150具有很好的抗TMV的活性。
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体对水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病、烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒病、建兰环斑病毒的农业和林业以及园艺植物病毒病害具有很好防效。
实施例10：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在制备农药组合物中的应用：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体可以制备农药组合物，改组合物包含本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99％重量，99.9到1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
实施例11：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI与杀虫剂组合在防治植物虫害中的应用：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与商品杀虫剂中的任意一种或两种组合形成杀虫组合物用于防治农业和林业以及园艺植物虫害，所述商品杀虫剂选自：地亚哝、啶虫脒、甲氨基阿维菌素、弥拜菌素、阿维菌素、多杀菌素、高效氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、溴氰菊酯、甲氰菊酯、Beta-氟氯氰菊酯、Lambda-三氟氯氰菊酯、二氯苯醚菊酯、苄氯菊酯、丙烯菊酯、联苯菊酯、氯菊酯、醚菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺吡虫啉、烯啶虫胺、氯噻啉、噻虫啉、噻虫嗪、噻虫胺、呋虫胺、可尼丁、达特南、除虫脲、灭幼脲、伏虫隆、除虫隆、氟铃脲、氟虫脲、啶虫隆、虱螨脲、毒虫脲、氟幼脲、Noviflumuron即多氟脲，其CAS号为121451-02-3、氟螨脲、Novaluron即双苯氟脲、氟啶脲、Bay sir 6874即{1-[(3.5-二氯-4)4-硝基苯氧基苯基3-3-(2-氯苯)-脲}、Bay SIR-8514即[1-(4-三氟甲氧基苯基)-3-(2-氯苯)-脲]、嗪虫脲、Bistrifluron即双三氟虫脲、呋喃虫酰肼、虫酰肼、氯虫酰肼、甲氧虫酰肼、环虫酰肼、乐果、氧化乐果、敌敌畏、喹硫磷、哒嗪硫磷、叶蝉散、西维因、抗蚜威、速灭威、异丙威、杀螟丹、仲丁威、叶飞散、甲萘威、丙硫克百威、丁硫克百威、杀螟丹、溴螨酯、噻螨酮、唑螨酯、哒螨酮、四螨嗪、炔螨特、丁醚脲、吡蚜酮、螺螨酯、螺虫酯、螺虫乙酯、丁烯、三唑锡、噻嗪酮、杀虫单、杀虫双、氯虫酰胺、氟虫酰胺、氟氰虫酰胺、氰虫酰胺、唑虫酰胺、溴虫腈、吡嗪酮、乙螨唑、吡螨胺、哒幼酮、吡丙醚、埃玛菌素；本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在所述杀虫组合物中的质量百分含量是1％-90％，本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与前述商品杀虫剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀虫组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、胶囊悬浮剂、水溶性粒剂、细粒剂、可溶性浓剂、毒谷、块状毒饵、粒状毒饵、片状毒饵、浓毒饵、缓释块、静电喷雾剂、水包油乳剂、烟雾罐、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾丸、发气剂、油膏、热雾剂、冷雾剂、气雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、追踪粉剂、油悬剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、成膜油剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂；所述杀虫组合物防治的植物虫害选自：红蜘蛛、东亚飞蝗、云斑车蝗、中华稻蝗、日本黄脊蝗、单刺蝼蛄、东方蝼蛄、稻蓟马、烟蓟马、温室蓟马、稻管蓟马、麦简管蓟马、温室白粉虱、烟粉虱、黑尾叶蝉、大青叶蝉、棉叶蝉、斑衣蜡蝉、褐飞虱、白背飞虱、灰飞虱、甘蔗扁角飞虱、棉蚜、麦二叉蚜、麦长管蚜、桃蚜、高粱蚜、萝卜蚜、吹绵蚧、桑盾蚧、矢尖盾蚧、梨圆蚧、白蜡虫、红蜡蚧、朝鲜球坚蚧、梨网蝽、香蕉网蝽、细角花蝽、微小花蝽、针缘蝽、稻蛛缘蝽、稻褐蝽、稻黑蝽、稻绿蝽、绿盲蝽、苜蓿盲蝽、中黑盲蝽、大草蛉、丽草蛉、中华草蛉、谷蛾、衣蛾、黄刺蛾、褐刺蛾、扁刺蛾、麦蛾、棉红铃虫、甘薯麦蛾、小菜蛾、桃小食心虫、大豆食心虫、苹果顶梢卷叶蛾、褐带长卷叶蛾、拟小黄卷叶蛾、二化螟、豆荚螟、玉米螟、三化螟、菜螟、稻纵卷叶螟、条螟、棉卷叶野螟、桃蛀螟、黏虫、斜纹夜蛾、稻螟蛉、棉小造桥虫、甜菜夜蛾、大螟、棉铃虫、鼎点金刚钻、小地老虎、大地老虎、黄地老虎、盗毒蛾、舞毒蛾、甘薯天蛾、豆天蛾、直纹稻弄蝶、隐纹谷弄蝶、柑橘凤蝶、玉带凤蝶、菜粉蝶、苎麻赤蛱蝶、苎麻黄蛱蝶、豆芫菁、金星步甲、皱鞘步甲、麦穗步甲、沟金针虫、细胸金针虫、谷斑皮蠹、黑皮蠹、柑橘小吉丁虫、金缘吉丁虫、黄粉虫、黑粉虫、赤拟谷盗、杂拟谷盗、铜绿异丽金龟、暗黑金龟、华北大黑鳃金龟、桑天牛、星天牛、橘褐天牛、桃红颈天牛、大猿叶虫、小猿叶虫、黄守瓜、黄曲条跳甲、绿豆象、豌豆象、蚕豆象、玉米象、米象、小麦叶蜂、梨实蜂、黄带姬蜂、黏虫白星姬蜂、螟蛉悬茧姬蜂、棉铃虫齿唇姬蜂、螟黑点疣姬蜂、蚊、虻、麦红吸浆虫、麦黄吸浆虫、柑橘大实蝇、瓜实蝇、麦叶灰潜蝇、美洲斑潜蝇、豆秆黑潜蝇、麦秆蝇、种蝇、葱蝇、萝卜蝇、伞裙追寄蝇、玉米螟厉寄蝇；所述杀虫组合物防治的植物选自：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、芝麻、向日葵、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔和桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。
实施例12：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与杀菌剂组合在防治植物病害的应用：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与商品杀菌剂中的任意一种或两种组合形成杀菌组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病害，所述商品杀菌剂选自：苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、噻酰胺、甲噻诱胺、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、病毒唑、安托芬、宁南霉素或水杨酸、霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、腐霉利、苯锈啶、甲基托布津、托布津、精甲霜灵、氟吗啉、烯酰吗啉、高效甲霜灵、高效苯霜灵、双氯氰菌胺、磺菌胺、甲磺菌胺、噻氟菌胺、氟酰胺、叶枯酞、环丙酰菌胺、环氟菌胺、环酰菌胺、氰菌胺、硅噻菌胺、呋吡菌胺、吡噻菌胺、双炔酰菌胺、苯酰菌胺、甲呋酰胺、萎锈灵、乙菌利、异菌脲、嘧菌酯、醚菌胺、氟嘧菌酯、醚菌酯、苯氧菌胺、肟醚菌胺、啶氧菌酯、唑菌胺酯、肟菌酯、烯肟菌酯、烯肟菌胺、氧环唑、糠菌唑、环丙唑醇、苯醚甲环唑、烯唑醇、高效烯唑醇、氟环唑、腈苯唑、氟喹唑、氟硅唑、粉唑醇、己唑醇、亚胺唑、种菌唑、叶菌唑、腈菌唑、戊菌唑、丙环唑、丙硫菌唑、硅氟唑、戊唑醇、四氟醚唑、三唑醇、灭菌唑、联苯三唑醇、噻菌灵、麦穗宁、抑霉唑、高效抑霉唑、咪鲜胺、氟菌唑、氰霜唑、咪唑菌酮、噁咪唑、稻瘟酯、噁唑菌酮、啶菌噁唑、噁霉灵、噁霜灵、噻唑菌胺、土菌灵、辛噻酮、苯噻硫氰、十二环吗啉、丁苯吗啉、十三吗啉、拌种咯、咯菌腈、氟啶胺、啶斑肟、环啶菌胺、啶酰菌胺、氟啶酰菌胺、啶菌胺、嘧菌环胺、氟嘧菌胺、嘧菌腙、嘧菌胺、嘧霉胺、氯苯嘧啶醇、氟苯嘧啶醇、灭螨猛、二氰蒽醌、乙氧喹啉、羟基喹啉、丙氧喹啉、苯氧喹啉、乙霉威、异丙菌胺、苯噻菌胺、霜霉威、磺菌威、敌瘟磷、异稻瘟净、吡菌磷、甲基立枯磷、灭瘟素、春雷霉素、多抗霉素、多氧霉素、有效霉素、井冈霉素、链霉素、甲霜灵、呋霜灵、苯霜灵、呋酰胺、灭锈胺、多菌灵、苯菌灵、甲基硫菌灵、三唑酮、乙嘧酚磺酸酯、二甲嘧酚、乙嘧酚、敌菌丹、克菌丹、灭菌丹、乙烯菌核利、氟氯菌核利、菌核净、百菌清、稻瘟灵、稻瘟净、叶枯唑、五氯硝基苯、丙森锌、三乙膦酸铝、硫磺、波尔多液、硫酸铜、氧氯化铜、氧化亚铜、氢氧化铜、苯菌酮、戊菌隆、哒菌酮、四氯苯酞、咯喹酮、螺环菌胺、三环唑、嗪胺灵、多果啶、双胍辛盐、双胍辛胺、氯硝胺、苯磺菌胺、甲苯磺菌胺、吲哚酯、敌磺钠、喹菌酮、烯丙苯噻唑、溴硝醇、碘甲烷、威百亩、敌线酯、棉隆、二氯异丙醚、噻唑磷、丰索磷、虫线磷、除线磷、丁硫环磷、杀线威、硫酰氟、二氯丙烯、二氯异烟酸、烯丙异噻唑；本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在所述杀菌组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与前述商品杀菌剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀菌组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、胶囊悬浮剂、水溶性粒剂、细粒剂、可溶性浓剂、毒谷、块状毒饵、粒状毒饵、片状毒饵、浓毒饵、缓释块、静电喷雾剂、水包油乳剂、烟雾罐、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾丸、发气剂、油膏、热雾剂、冷雾剂、气雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、追踪粉剂、油悬剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、成膜油剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂；所述杀菌组合物防治的植物病害选自：稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病、黄瓜炭疽病；所述杀菌组合物适用的植物选自：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、油菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔和桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。
实施例13：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与抗病毒剂组合在防治植物病毒病害中的应用：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与商品抗病毒药剂中的任意一种或两种组合形成抗病毒组合物用于防治农业和林业以及园艺植物病毒病害，所述商品抗病毒药剂选自：苯并噻二唑、噻酰菌胺，简写为TDL、异噻菌胺，其英文通用名为：isotianil、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸钠、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸钠、3，4-二氯异噻唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、安托芬、宁南霉素、噻酰胺、甲噻诱胺或水杨酸、嘧肽霉素、二氯异烟酸、烯丙异噻唑、井冈羟胺、井冈霉素；本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在所述抗病毒组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与前述商品抗植物病毒剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述抗病毒组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、胶囊悬浮剂、水溶性粒剂、细粒剂、可溶性浓剂、毒谷、块状毒饵、粒状毒饵、片状毒饵、浓毒饵、缓释块、静电喷雾剂、水包油乳剂、烟雾罐、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾丸、发气剂、油膏、热雾剂、冷雾剂、气雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、追踪粉剂、油悬剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、成膜油剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂；所述抗病毒组合物防治的病毒病害选自：水稻矮缩病、黄矮病、条纹叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病、烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒；所述抗病毒组合物用于防治的植物选自：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔和桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。
实施例14：本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与杀螨剂组合在防治植物螨害的应用：
本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与商品杀螨剂中的任意一种或两种组合形成杀螨组合物用于防治农业和林业以及园艺植物螨害，所述商品杀螨剂选自：三唑锡、三环锡、苯丁锡、三磷锡、毒虫畏、甲基毒虫畏、巴毒磷、敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、二溴磷、嘧啶磷、氯甲亚胺硫磷、氧乐果、敌杀磷、乙硫磷、马拉硫磷、虫螨畏、伏杀硫磷、辛硫磷、甲基嘧啶硫磷、喹硫磷、蚜灭多、水胺硫磷、胺丙畏、氯亚胺硫磷、亚胺硫磷、氟丙菊酯、联苯菊酯、氯氟氰菊酯、精高效氯氟氰菊酯、甲氰菊酯、氟氟氯苯菊酯、氟胺氰菊酯、溴氟菊酯、联苯肼酯、苯硫威、丁酮威、杀线威、抗虫威、久效威、苯菌灵、氯灭杀威、丁硫克百威、速灭威、蜱虱威、伐虫脒、单甲脒、杀螨脒、双甲脒、苯甲酸苄酯、溴螨酯、丁氟螨酯、灭螨醌、氟蚜螨、氟虫脲、浏阳霉素、虫螨霉素、苏云金素、杀螨素、浏阳霉素、阿维菌素、多拉菌素、埃普利诺菌素、伊维菌素、赛拉菌素、莫西菌素、除虫菊素、烟碱、苦参碱、印楝素、鱼藤酮、吡螨胺、哒螨酮、唑螨酯、四螨嗪、炔螨特、噻螨酮、螺螨酯、嘧螨酯、杀螨酯、克螨特、哒螨灵；本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在所述杀螨组合物中的总的质量百分含量是1％-90％，本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与所述商品杀螨剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％；所述杀螨组合物加工的剂型选自：种子处理乳剂、水乳剂、微乳剂、悬乳剂、胶囊悬浮剂、水溶性粒剂、细粒剂、可溶性浓剂、毒谷、块状毒饵、粒状毒饵、片状毒饵、浓毒饵、缓释块、静电喷雾剂、水包油乳剂、烟雾罐、烟雾烛、烟雾筒、烟雾棒、烟雾片、烟雾丸、发气剂、油膏、热雾剂、冷雾剂、气雾剂、固/液混合装剂、液/液混合装剂、固/固混合装剂、药漆、微粒剂、追踪粉剂、油悬剂、油分散性粉剂、浓胶剂、泼浇剂、种衣剂、涂抹剂、成膜油剂、超低容量液剂、蒸汽释放剂；所述杀螨组合物防治的螨害选自：螨害选自叶螨科、细须螨科、呋线螨、瘿螨科、红叶螨属、瘿螨科的害螨，这些害螨是世界性农业害螨、林业害螨、园艺害螨和卫生害螨；所述杀螨组合物用于防治的植物选自：稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、高粱、甘薯、马铃薯、木薯、大豆、荷兰豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆、棉花、蚕桑、花生、油菜、芝麻、向日葵、甜菜、甘蔗、咖啡、可可、人参、贝母、橡胶、椰子、油棕、剑麻、烟草、番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、葱、大蒜、西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜、苹果、柑桔和桃树、茶、山野菜、竹笋、啤酒花、胡椒、香蕉、番木瓜、兰花、盆景。
表1.本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的化学结构和理化参数
表1.本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的化学结构和理化参数(续)
表2本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的抑菌活性(50微克/毫升的抑制率/％)
序号 化合物编号 AS BC CA GZ PI PP PS RC SS
1 CL06-139-2 0 14 16 18 29 7 3 59 43
2 CL06-118 27 39 17 20 56 58 50 59 85
3 CL06-140 11 31 20 10 29 58 48 84 61
4 CL06-123 30 24 34 13 32 32 40 53 64
5 CL06-152-1 53 58 43 16 43 94 73 92 80
6 CL06-124 27 68 45 35 77 79 75 100 85
7 CL06-149 51 41 86 27 26 100 100 100 71
8 CL06-136-2 49 80 80 33 80 71 70 100 100
9 CL06-152-3 62 85 76 28 67 82 71 100 82
10 CL06-152-2 64 56 100 41 83 78 85 100 100
11 CL06-127 8 20 20 56 27 18 30 67 30
12 CL06-137 49 100 100 33 80 89 100 100 100
13 CL06-143 70 100 100 75 47 87 100 100 88
14 CL06-144 78 100 100 61 59 100 100 100 100
15 CL06-150 73 73 81 33 26 100 100 100 100
16 CL06-151 11 25 24 18 0 22 5 44 5
17 噻康唑 80 100 100 53 66 100 100 100 100
AS：番茄早疫病菌，其拉丁名为：Alternaria solani、BC：黄瓜灰霉病菌，其拉丁名为：Botrytis cinerea、CA：花生褐斑病菌，其拉丁名为：Cercospora arachidicola、GZ：小麦赤霉病菌，其拉丁名为：Gibberella zeae、PI：马铃薯晚疫病菌，其拉丁名为：Phytophthora infestans(Mont.)de Bary、PP：苹果轮纹病菌，其拉丁名为：Physalosporapiricola、PS：水稻纹枯病菌，其拉丁名为：Pellicularia sasakii、RC：禾谷丝核菌，其拉丁名为：Rhizoctonia cerealis、SS：油菜菌核病菌，其拉丁名为：Sclerotiniasclerotiorum.
表3.本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体的精密毒力测定结果(EC50微克/毫升)
序号 化合物编号 BC RC CA PS SS PP
1 CL06-152-1 未测定 6.58 未测定 未测定 未测定 64.14
2 CL06-124 未测定 3.31 未测定 未测定 未测定 未测定
3 CL06-149 未测定 2.62 未测定 10.91 未测定 2.38
4 CL06-136-2 未测定 2.58 未测定 未测定 5.29 未测定
5 CL06-152-3 未测定 1.12 未测定 未测定 未测定 未测定
6 CL06-152-2 未测定 0.02 5.46 未测定 6.81 未测定
7 CL06-137 3.60 1.76 未测定 6.98 2.40 2.64
8 Cl06-143 5.18 0.62 20.41 10.86 4.57 2.64
9 Cl06-144 2.02 0.69 7.41 3.11 0.64 7.27
10 CL06-150 未测定 0.37 未测定 2.67 0.35 0.65
11 噻康唑 5.26 1.76 1.36 3.06 2.28 5.09
表4本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体温室盆栽活体活性(100微克/毫升的抑制率/％)
序号 化合物编号 黄瓜灰霉病 序号 化合物编号 黄瓜灰霉病
1 CL06-118 50 9 CL06-136-2 70
2 CL06-140 50 10 Cl06-143 95
3 CL06-123 30 11 Cl06-144 100
4 CL06-152-1 40 12 CL06-149 10
5 CL06-152-2 20 13 CL06-150 60
6 CL06-152-3 0 14 CL06-151 40
7 CL06-124 60 15 抑霉唑 100
8 CL06-127 55 16 噻康唑 100
表5本发明的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体抗烟草花叶病毒的活性(100微克/毫升的抑制率/％)
序号 化合物 钝化模式 治疗模式 保护模式 诱导模式
1 CL06-118 33±1 33±2 16±1 0
2 CL06-140 66±2 25±3 30±2 55±3
3 CL06-123 67±3 0 36±3 41±1
4 CL06-152-1 25±1 0 26±2 31±2
5 CL06-124 0 20±1 0 0
6 CL06-149 36±2 0 45±1 56±1
7 CL06-136-2 0 50±2 0 56±2
8 CL06-152-3 20±3 26±2 45±2 41±1
9 CL06-152-2 50±2 15±4 40±3 61±2
10 CL06-127 25±1 0 25±1 41±2
11 CL06-137 65±2 55±1 55±3 55±3
12 CL06-143 60±2 46±1 51±1 55±2
13 CL06-144 67±1 55±2 56±2 50±1
14 CL06-150 60±1 45±2 50±1 61±1
15 CL06-151 0 0 0 15±1
16 噻康唑 20±3 36±1 10±1 15±2
17 宁南霉素 48±2 64±2 50±2 65±2
18 TDL 36±2 33±2 30±2 65±2
19 病毒唑 76±1 15±2 31±1 28±4
20 异噻菌胺 28±4 22±2 26±3 44±5

Claims (10)

1.一类异噻唑咪唑衍生物，其特征在于：具有如式VI所示的结构通式：
其中：R1、R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6卤代烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代炔基、羟基、C3-C6环烷基、被取代的哌啶-1-基、被取代的吗啉-1-基、被取代的四氢吡咯-1-基、苯基、或卤素取代的苯基、或C1-C6烷基取代的苯基或C1-C6卤代烷基取代的苯基或C3-C6环烷基取代的苯基、或硝基取代的苯基、或C2-C6烯基取代的苯基、或C2-C6卤代烯基取代的苯基、或C3-C6环烯基取代的苯基、或C2-C6炔基取代的苯基或C2-C6卤代炔基取代的苯基或C3-C6环炔基取代的苯基、吡啶基、或卤素取代的吡啶基、或C1-C6烷基取代的吡啶基、或C1-C6卤代烷基取代的吡啶基、或C3-C6环烷基取代的吡啶基、或硝基取代的吡啶基、或C2-C6烯基取代的吡啶基、或C2-C6卤代烯基取代的吡啶基、或C3-C6环烯基取代的吡啶基、或C2-C6炔基取代的吡啶基或C2-C6卤代炔基取代的吡啶基或C3-C6环炔基取代的吡啶基、嘧啶基、或卤素取代的嘧啶基、或C1-C6烷基取代的嘧啶基、或C1-C6卤代烷基取代的嘧啶基、或C3-C6环烷基取代的嘧啶基、或硝基取代的嘧啶基、或C2-C6烯基取代的嘧啶基、或C2-C6卤代烯基取代的嘧啶基、或C3-C6环烯基取代的嘧啶基、或C2-C6炔基取代的嘧啶基或C2-C6卤代炔基取代的嘧啶基或C3-C6环炔基取代的嘧啶基、被取代的含1个或2个N原子的五元或六元杂芳基、含1个或2个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个或2个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含1个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个S原子的被取代的五元或六元杂芳基、含2个N原子和1个O原子的被取代的五元或六元杂芳基；上述五元或六元杂芳基选自：被取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、异构化的喹啉基、异构化的异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或萘啶基、烷基或烯基取代的硅基；
在上述定义中卤素是氟、氯、溴或碘；
所述烷基、烯基或炔基为直链的或支链的烷基；烷基本身或作为其它取代基的部分选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基及其异构体，其异构体选自异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或叔戊基；
卤代烷基基团选自含一个或多个相同或不同的卤素原子的基团，所述卤代烷基选自CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CF3CH2、CH3CF2、CF3CF2或CCl3CCl2；
环烷基本身或作为其它取代基的部分选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
烯基本身或作为其它取代基的部分选自乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-3-基、己烯-1-基或4-甲基-3-戊烯基；
炔基本身或作为其它取代基的部分选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、1-甲基-2-丁炔基、己炔-1-基或1-乙基-2-丁炔基；
异噻唑咪唑衍生物VI的光学异构体形式和其混合物，所述光学异构体为对映异构体；
异噻唑咪唑衍生物VI的几何异构体，即(R)-(S)异构和其混合物；
异噻唑咪唑衍生物VI的阻转异构体和其混合物。
2.根据权利要求1所述的异噻唑咪唑衍生物VI：
R1优选自：3，4-二氯异噻唑-5-基；R2优选自：氢、烯丙基、炔丙基、苄基、对氟苄基、对氯苄基、2，4-二氯苄基、对三氟甲基苄基、对叔丁基苄基、(6-氯吡啶-3-基)亚甲基、(2-氯噻吩-3-基)亚甲基、(1-萘基)亚甲基、(5-氯苯并噻吩-3-基)亚甲基。
3.根据上述权利要求1或2的异噻唑咪唑衍生物VI，其中的化合物为：
(RS)-1-[3，4-二氯异噻唑-5-基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙醇
(RS)-5-[1-烯丙氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(RS)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[丙-2-炔-1-基氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(RS)-5-[1-苄氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[4-氟苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[4-氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[2，4-二氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[4-三氟甲基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[4-叔丁基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[[6-氯吡啶-2-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[[2-氯噻唑-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(RS)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[萘-1-基甲氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(RS)-3，4-二氯-5-[1-[[5-氯苯并[b]噻吩-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-1-[3，4-二氯异噻唑-5-基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙醇
(R)-5-[1-烯丙氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(R)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[丙-2-炔-1-基氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(R)-5-[1-苄氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[4-氟苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[4-氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[2，4-二氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[4-三氟甲基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[4-叔丁基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[[6-氯吡啶-2-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[[2-氯噻唑-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(R)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[萘-1-基甲氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(R)-3，4-二氯-5-[1-[[5-氯苯并[b]噻吩-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-1-[3，4-二氯异噻唑-5-基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙醇
(S)-5-[1-烯丙氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(S)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[丙-2-炔-1-基氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(S)-5-[1-苄氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[4-氟苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[4-氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[2，4-二氯苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[4-三氟甲基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[4-叔丁基苄基氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[[6-氯吡啶-2-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[[2-氯噻唑-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑
(S)-5-[2-[1H-咪唑-1-基]-1-[萘-1-基甲氧基]乙基]-3，4-二氯异噻唑
(S)-3，4-二氯-5-[1-[[5-氯苯并[b]噻吩-3-基]甲氧基]-2-[1H-咪唑-1-基]乙基]异噻唑。
4.根据权利要求1-3任一项所述的异噻唑咪唑衍生物VI的合成方法，具体合成路线如下：
所述取代基R1、R2的取代基定义如权利要求1所述；具体合成方法分为以下步骤：
A.中间体I的制备：
中间体I由相应的酸R1COOH反应制备；所述取代基R1的定义如权利要求1所述；
B.中间体II的制备：
中间体II由中间体I经溴代反应制备；中间体II中取代基R1的定义如权利要求1所述；
C.中间体III的制备：
中间体III由中间体II与(±)-二异松蒎基氯硼烷[(±)DIP-Cl]或(+)-二异松蒎基氯硼烷[(+)DIP-Cl]或(-)-二异松蒎基氯硼烷[(-)DIP-Cl]经还原加氢反应制备，所述中间体III中取代基R1的定义如权利要求1所述；
D.中间体IV的制备：
中间体IV由中间体III经碳酸钾缚酸剂脱溴化氢反应制得，所述中间体IV中取代基R1的定义如权利要求1所述；
E.中间体V的制备：
中间体V由中间体IV与咪唑经亲核加成反应制得，所述中间体V中取代基R1的定义如权利要求1所述；
F.杂环异噻唑咪唑衍生物VI的制备：
异噻唑咪唑衍生物VI由中间体V与卤代物R2-X反应制得，所述异噻唑咪唑衍生物VI中的取代基R1的定义如权利要求1所述，所述取代基R2的定义如权利要求1所述。
5.一种农药组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体作为活性成分，活性成分的含量为0.1到99％重量，99.9到1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
6.权利要求1-3所述的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在制备杀真菌剂中的用途。
7.权利要求1-3所述的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在制备抗病毒剂中的用途。
8.权利要求1-3所述的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体在制备植物激活剂中的用途。
9.一种农药复配组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体和其他杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂复配作为活性成分，异噻唑咪唑衍生物VI及其中间体与其他杀虫剂、杀螨剂、杀菌剂、抗病毒剂或植物激活剂的比例为质量百分比1％∶99％到99％∶1％，活性成分的含量为0.1到99％重量，99.9到1％重量的固体或液体助剂，以及任选0到25％重量的表面活性剂。
10.根据权利要求9所述的农药复配组合物的用途，用于在农业、林业以及园艺中防治害虫、害螨、病原菌、植物病毒的危害。
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