CN108175766A - Imca在制备抗结直肠癌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用，所述IMCA的化学结构如下所示：

Description

IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用
技术领域
本发明属于化工医药技术领域，具体涉及一种IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用。
背景技术
结直肠癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，发病率和肿瘤相关死亡率仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌，位居消化系统恶性肿瘤的第四位。近些年来，随着人们生活方式和饮食结构的转变，世界范围结直肠癌的发病率呈上升的趋势，且发病年龄呈现年轻化的特点。在中国，结直肠癌的发生率呈明显的上升趋势。近些年以来，虽随着诊疗新技术的应用和化疗药物的不断更新，结直肠癌患者的预后得到了极大的改善，但患者总生存率并没有得到显著提高。到目前为止，对于结直肠癌的治疗，虽然有中医药辅助治疗等多种手段，但仍以手术、化疗治疗为主。手术治疗对病人身体有较大程度的损伤，而且肿瘤的进展分期也决定着手术的可行性。目前的化疗药物也存在不同程度的副作用。因此，开发新的结直肠癌治疗药物仍然是众多相关科研工作者的首要任务。
NR4A1属于NR4A孤儿核受体超家族的一员，作为主要转录因子，在调节细胞增殖与凋亡、能量代谢、炎症反应等方面发挥重要的作用。近来发现，NR4A1是一种双向转录因子，即具有类癌基因样活性，又是重要的抑癌基因，在多种肿瘤的发生发展中起着重要的作用。NR4A1从细胞核出核定位到细胞质中，将与Bcl2结合形成凋亡复合体，诱导细胞的凋亡，因此NR4A1出核进到细胞质中是其诱导凋亡效应的主要途径。NR4A1拥有经典的N端功能激活结构域、DNA结合结构域及C端配体结合结构域，但其配体结合结构域是非典型的，缺乏经典的核受体配体结构域中的配体接受袋和共激活位点，因此他们没有特定的配体。但近年发现，多种小分子配体可以和NR4A1结合，影响其功能，如TMPA、CnsB等。因此，NR4A1是一个研发抗肿瘤小分子化合物的重要的靶点，进一步研发能高效调节NR4A1活性的小分子化合，开发新的抗肿瘤药物具有巨大的应用前景。IMCA是一种Benzopyrano[2,3-d]pyrimidine 衍生物，目前没有关于该化合物相关活性的研究。
发明内容
本发明目的是提供一种IMCA作为药物的新用途，即IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用，所述IMCA的化学结构如下所示：
。
其相关性质如下：
化学名称：2-imino-6-methoxy-2H-chromene-3-carbothioamide (IMCA)；
分子式：C11H10N2O2S；分子量：234.28；CAS号：71796-75-3；检测方式：HNMR（见图1）；性状：本品为淡黄色粉末；来源：Specs多样性化合物库。药理性质：不溶于水，溶于DMSO。本发明的IMCA购自上海陶术生物科技有限公司，货号：AE-848/32005043；此外，也可以通过常规的方法制备获得，如，采用人工化学合成的方法。
本发明的IMCA（小分子化合物）通过与NR4A1分子对接虚拟筛选得到，提供了一种IMCA与NR4A1计算基础的分子对接模拟。Autodock对接模拟结果显示：IMCA与NR4A1结合的结合能为-6.09 kcal/mol，并分别与NR4A1的 Glu109、Ser110和Glu114形成三个氢键（见图2），IMCA能与NR4A1表面配体结合区较好结合。
进一步的，所述IMCA的作用浓度为12.5－200 μM。
本发明提供了一种抑制体外肿瘤细胞增殖的方法，其将IMCA加入肿瘤细胞的培养液中，加入IMCA的终浓度为12.5－200 μM。所述肿瘤细胞可以是结直肠癌DLD-1细胞、HCT116细胞和SW480细胞。
本发明还提供了一种抗结直肠癌药物，该抗结直肠癌药物的活性成分为IMCA。
和现有技术相比，本发明的有益效果：
本发明提供了IMCA在制备抗肿瘤药物中的应用，尤其是抗结直肠癌药物中的应用。MTT结果显示：IMCA能显著抑制结直肠癌肿瘤细胞的增殖。本发明的小分子化合物IMCA作为新的抗结直肠肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈结直肠癌提供新的治疗途径和手段。
附图说明
图1是IMCA结构鉴定的HNMR图谱数据；
图2是IMCA与NR4A1分子对接相互作用，图A为作用位点，图B为IMCA与NR4A1形成的三个氢键；
图3是IMCA对结直肠癌DLD-1细胞增殖的影响。A为不同浓度IMCA干预后，细胞相对存活率结果；B-G分别为0 μM、200 μM、100 μM、50 μM、25 μM、12.5 μM的IMCA干预后细胞形态及数量结果。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001；
图4是IMCA对结直肠癌HCT116细胞增殖的影响。A为不同浓度IMCA干预后，细胞相对存活率结果；B-G分别为0 μM、200 μM、100 μM、50 μM、25 μM、12.5 μM的IMCA干预后细胞形态及数量结果。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001；
图5是IMCA对结直肠癌SW480细胞增殖的影响。A为不同浓度IMCA干预后，细胞相对存活率结果；B-G分别为0 μM、200 μM,、100 μM、50 μM、25 μM、12.5 μM的IMCA干预后细胞形态及数量结果。*, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明，但所述实施例旨在解释本发明，而不能理解为对本发明的限制，实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
实验方法：
化合物准备
IMCA溶于DMSO中，配置成100 mM母液备用。
应用实例1、MTT法测定IMCA对结直肠癌DLD-1细胞的生长抑制作用
DLD-1细胞（购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库）按 3×103/孔接种至96孔板，应用5% CO2、100 U/mL青霉素和100 μg/mL 链霉素的RPMI 1640完全培养基37 ℃培养12 h后，加入不同浓度（分别为200 μM、100 μM、50 μM、25 μM、12.5 μM）的IMCA，每个浓度设定3个复孔，继续培养48 h，弃培养液，MTT试剂测定细胞存活率。
测定方法为：无血清培养基洗涤细胞一次，50 μL/孔加入预先配制好的MTT反应液，继续培养4 h，吸弃上清，100 μL/孔加入DMSO 溶解还原产物，摇床震荡10 min，490 nm波长处读取吸光度值，计算细胞存活率，以测定IMCA干预孔吸光度值/对照孔吸光度值作为细胞存活率的数值，并以此计算IMCA对结直肠癌DLD-1细胞的IC50值。
IC50指细胞生长被抑制一半时抑制剂的浓度。这里即为结直肠癌DLD-1细胞数量为对照组一半时IMCA的浓度。
结果：IMCA对结直肠癌DLD-1细胞的IC50值为47.2 μM（见图3）。
应用实例2、MTT法测定IMCA对结直肠癌HCT116细胞的生长抑制作用
参照应用实例1，采用同样的方法测定IMCA对结直肠癌HCT116细胞的抑制作用，结果显示： IMCA对HCT116细胞的IC50值为51.2 μM（见图4）。
应用实例3、MTT法测定IMCA对结直肠癌SW480细胞的生长抑制作用
参照应用实例1，采用同样的方法测定IMCA对结直肠癌SW480细胞的抑制作用，结果显示：IMCA对SW480细胞的IC50值为62.7 μM（见图5）。
由上述实验结果可以看出：IMCA能显著抑制结直肠癌肿瘤DLD-1细胞、HCT116细胞和SW480细胞的增殖，可用于制备抗结直肠癌药物。本发明的小分子化合物IMCA作为新的抗结直肠肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈结直肠癌提供新的治疗途径和手段。

Claims (3)

1.IMCA在制备抗结直肠癌药物中的应用，所述IMCA的化学结构如下所示：
。
2.如权利要求1所述的应用， IMCA的作用浓度为12.5－200 μM。
3.一种抗结直肠癌药物，其特征在于，该抗结直肠癌药物的活性成分为IMCA。
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