CN108171011B - 一种dna复杂结构变异探测方法 - Google Patents

一种dna复杂结构变异探测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种DNA复杂结构变异探测方法，设计了16种染色体结构变异类型，并针对每种变异类型，设计了对应的判断模型。本发明直接在测序数据比对文件中获取比对信息，与现有技术相比，省去了序列重新拼接和重新比对部分，可以快速完成DNA复杂结构变异探测,节省了时间成本。同时由于推断变异类型所需信息在比对中已经充分获取，避免了传统流程中再次比对信息获取不全及获取错误信息的问题，提高了染色体结构变异探测精度。

Description

一种DNA复杂结构变异探测方法
技术领域
本发明涉及肿瘤细胞的基因检测技术领域，具体涉及一种DNA复杂结构变异探测方法。
背景技术
现有染色体结构变异探测技术因为采用传统的的简单结构变异类型，在寻找断点时，缺少必要信息采集及判断工作，没有对复杂变异类型进行归类，如DELLY等染色体结构变异探测软件能够探测的结构变异类型仅有五种。在判断结构变异类型时，需要花费大量时间和计算资源去重新获取断点相关信息。这种传统判断结构变异的工序不仅造成较高的时间和资源成本，而且对结构变异的探测精度也受影响。因此，现有技术无法进行复杂结构变异探测。
发明内容
本发明的目的在于提供一种DNA复杂结构变异探测方法，用以解决现有染色体结构变异技术速度慢且无法对复杂结构变异进行探测的问题。
为实现上述目的，本发明提供一种DNA复杂结构变异探测方法，所述DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；样品序列出现一段或两段比对失败的异常序列；异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和/或序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序并确定断点序列对以及异常序列的头部序列对与尾部序列对；根据异常序列的头部序列对与尾部序列对与正常参考序列上的断点序列对的比对信息判断肿瘤样品的结构变异类型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上断点序列对的头部位点与尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为插入变异模型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段缺失序列；此段缺失序列比对到序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上缺失序列对应位点的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为删除变异模型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点，及样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为倒置变异模型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一拷贝数变异模型；当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二拷贝数变异模型；当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三拷贝数变异模型；当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四拷贝数变异模型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；当对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一串联拷贝数变异模型；当对应位点与异常序列比对序列段尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二串联拷贝数变异模型；在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段头部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三串联拷贝数变异模型。
进一步地，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点与尾部位点。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点，在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段间隔分开；在正常参考序列上判断对应位点与异常序列比对序列段的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之前；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点序列对的头部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为右型-方向变异模型；当对应位点位于异常序列比对序列段之后；样品序列上异常序列的尾部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与对应位点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为左型-方向变异模型。
进一步地，所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点，正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点、第三断点和第四断点；将样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；将样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一反式变异模型；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二反式变异模型；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三反式变异模型；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四反式变异模型。
进一步地，所述样品序列替换为与样品序列互补的样品互补链序列；及参考序列取替换为与参考序列互补的参考互补链序列。
本发明具有如下优点：
本发明的一种DNA复杂结构变异探测方法，设计了16种染色体结构变异类型，并针对每种变异类型，设计了对应的判断模型。本发明直接在测序数据比对文件中获取比对信息，与现有技术相比，省去了序列重新拼接和重新比对部分，可以快速完成DNA复杂结构变异探测,节省了时间成本。同时由于推断变异类型所需信息在比对中已经充分获取，避免了传统流程中再次比对信息获取不全及获取错误信息的问题，提高了染色体结构变异探测精度。
附图说明
图1为本发明的一种DNA复杂结构变异探测方法的一个实施例的流程框图。
图2为本发明的一种DNA复杂结构变异探测方法的另一个实施例的流程框图。
图3为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的插入变异模型的信息比对示意图。
图4为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的删除变异模型的信息比对示意图。
图5为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的倒置变异模型的信息比对示意图。
图6为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第一拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图7为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第二拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图8为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第三拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图9为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第四拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图10为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第一串联拷贝数变异模型的向后串联拷贝数变异类型的信息比对示意图。
图11为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第一串联拷贝数变异模型的向前串联拷贝数变异类型的信息比对示意图。
图12为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第二串联拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图13为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第三串联拷贝数变异模型的信息比对示意图。
图14为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的右型-方向变异模型的信息比对示意图。
图15为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的左型-方向变异模型的信息比对示意图。
图16为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第一反式变异模型的信息比对示意图。
图17为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第二反式变异模型的信息比对示意图。
图18为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第三反式变异模型的信息比对示意图。
图19为如图1所示的一种DNA复杂结构变异探测方法的第四反式变异模型的信息比对示意图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图3所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时样品序列出现一段比对失败的异常序列；异常序列比对到正常参考序列上的对应位点确定为断点BP1；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序并确定断点序列对(H′1，T′1)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上断点序列对的头部位点H′1与尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为插入变异模型。
实施例2
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图4所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时样品序列出现一段缺失序列；此段缺失序列比对到序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序BP1和BP2并确定断点序列对(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及样品序列上缺失序列对应位点序列对(H1，T1)；样品序列上缺失序列对应位点的头部位点H1与尾部位点T1分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点H′1与尾部断点序列对的尾部位点T′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为删除变异模型。
实施例3
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图5所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序BP1和BP2并确定断点序列对(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点H′1与尾部断点序列对的尾部位点T′2，及样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为倒置变异模型。
实施例4
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图6所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点H′3与尾部位点T′3；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之后，按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点T′1与尾部断点序列对的头部位点H′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一拷贝数变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图7所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点H′3与尾部位点T′3；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之后，按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二拷贝数变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图8所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点H′1与尾部位点T′1；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之前，按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点T′2与尾部断点序列对的头部位点H′3；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三拷贝数变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图9所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点H′1与尾部位点T′1；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之前，按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点H′3与头部断点序列对的尾部位点T′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四拷贝数变异模型。
实施例5
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图10所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段尾部断点重叠；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1和第二断点BP2，此时，对应位点即第二断点BP2；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点(即第二断点BP2序列对的头部位点H′2)与尾部位点(即第二断点BP2序列对的尾部位点T′2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点T′1与尾部断点序列对的头部位点H′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为向后串联拷贝数变异类型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图11所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段头部断点重叠；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1和第二断点BP2，此时，对应位点即第一断点BP1；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点(即第一断点BP1序列对的头部位点H′1)与尾部位点(即第一断点BP1序列对的尾部位点T′1)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点T′1与尾部断点序列对的头部位点H′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为向前串联拷贝数变异类型。
上述向后串联拷贝数变异类型和向前串联拷贝数变异类型均归为第一串联拷贝数变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图12所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段尾部断点重叠；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1和第二断点BP2，此时，对应位点即第二断点BP2；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点(即第二断点BP2序列对的头部位点H′2)与尾部位点(即第二断点BP2序列对的尾部位点T′2)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二串联拷贝数变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图13所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段头部断点重叠；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1和第二断点BP2，此时，对应位点即第一断点BP1；并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)和(H′2，T′2)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)，其中，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部序列对的尾部位点T2分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点(即第一断点BP1序列对的头部位点H′1)与尾部位点(即第一断点BP1序列对的尾部位点T′1)；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三串联拷贝数变异模型。
实施例6
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图14所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段间隔分开；在正常参考序列上判断对应位点与异常序列比对序列段的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之前；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点H1与尾部位点T1分别比对到正常参考序列上对应位点序列对的头部位点H′1与尾部断点序列对的头部位点H′3；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为右型-方向变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图15所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段间隔分开；在正常参考序列上判断对应位点与异常序列比对序列段的前后位置；当对应位点位于异常序列比对序列段之后；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2和第三断点BP3，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)和(H′3，T′3)以及异常序列的头部序列对(H1，T1)与尾部序列对(H2，T2)；当对应位点位于异常序列比对序列段之后；样品序列上异常序列的尾部序列对的头部位点H2与尾部位点T2分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点T′1与对应位点序列对的尾部位点T′3；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为左型-方向变异模型。
实施例7
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图16所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2、第三断点BP3和第四断点BP4，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)、(H′3，T′3)和(H′4，T′4)以及前、后两段异常序列的头部序列对(H1，T1)和(H3，T3)与尾部序列对(H2，T2)和(H4，T4)；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点T′3与尾部断点序列对的头部位点H′4，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点T3与尾部序列对的头部位点H4分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点T′1与尾部断点序列对的头部位点H′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一反式变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图17所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2、第三断点BP3和第四断点BP4，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)、(H′3，T′3)和(H′4，T′4)以及前、后两段异常序列的头部序列对(H1，T1)和(H3，T3)与尾部序列对(H2，T2)和(H4，T4)；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点T′3与尾部断点序列对的头部位点H′4，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点T3与尾部序列对的头部位点H4分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二反式变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图18所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2、第三断点BP3和第四断点BP4，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)、(H′3，T′3)和(H′4，T′4)以及前、后两段异常序列的头部序列对(H1，T1)和(H3，T3)与尾部序列对(H2，T2)和(H4，T4)；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点H′4与头部断点序列对的尾部位点T′3，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点T3与尾部序列对的头部位点H4分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点T′1与尾部断点序列对的头部位点H′2；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三反式变异模型。
如图1所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；如图19所示，样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序后将正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点BP1、第二断点BP2、第三断点BP3和第四断点BP4，并确定断点序列对分别为(H′1，T′1)、(H′2，T′2)、(H′3，T′3)和(H′4，T′4)以及前、后两段异常序列的头部序列对(H1，T1)和(H3，T3)与尾部序列对(H2，T2)和(H4，T4)；若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点T1与尾部序列对的头部位点H2分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点H′4与头部断点序列对的尾部位点T′3，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点T3与尾部序列对的头部位点H4分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点H′2与头部断点序列对的尾部位点T′1；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四反式变异模型。
实施例8
如图2所示，本实施例公开的一种DNA复杂结构变异探测方法包括：检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；样品序列替换为与样品序列互补的样品互补链序列；将将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列的参考互补链序列进行比对；样品互补链序列出现一段或两段比对失败的异常序列；异常序列比对到正常参考互补链序列上的对应位点和/或序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考互补链序列和样品互补链序列的检测顺序对断点进行排序并确定断点序列对以及异常序列的头部序列对与尾部序列对；根据异常序列的头部序列对与尾部序列对与正常参考互补链序列上的断点序列对的比对信息判断肿瘤样品的结构变异类型。
也就是说，本实施例中公开的一种DNA复杂结构变异探测方法与上述实施例1-7相比，不同之处在于所述样品序列替换为与样品序列互补的样品互补链序列；及参考序列取替换为与参考序列互补的参考互补链序列。而关于插入变异模型、删除变异模型、倒置变异模型、第一至第四拷贝数变异模型、第一至第三串联拷贝数变异模型、右型-方向变异模型、左型-方向变异模型以及第一至第四反式变异模型的信息比对方法均分别与各个相关实施例相同，此处不再赘述。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法包括：
检测肿瘤样品的DNA序列获得样品序列；
将样品序列与正常参考样品DNA的参考序列进行比对；
样品序列出现一段或两段比对失败的异常序列；
异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和/或序列段的头部与尾部确定为断点；
按照正常参考序列和样品序列的检测顺序对断点进行排序并确定断点序列对以及异常序列的头部序列对与尾部序列对；
根据异常序列的头部序列对与尾部序列对与正常参考序列上的断点序列对的比对信息判断肿瘤样品的结构变异类型；
所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点，在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段间隔分开；在正常参考序列上判断对应位点与异常序列比对序列段的前后位置；
当对应位点位于异常序列比对序列段之前；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点序列对的头部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为右型-方向变异模型；
当对应位点位于异常序列比对序列段之后；样品序列上异常序列的尾部序列对的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与对应位点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为左型-方向变异模型。
2.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上断点序列对的头部位点与尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为插入变异模型。
3.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段缺失序列；此段缺失序列比对到序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上缺失序列对应位点的头部位点与尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为删除变异模型。
4.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部确定为断点；样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的头部位点与尾部断点序列对的尾部位点，及样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为倒置变异模型。
5.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的对应位点和序列段的头部与尾部确定为断点；按照正常参考序列和样品序列的检测顺序判断对应位点与异常序列比对序列段在正常参考序列上的前后位置；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；
当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一拷贝数变异模型；
当对应位点位于异常序列比对序列段之后，正常参考序列上的序列段的头部与尾部以及对应位点分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二拷贝数变异模型；
当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三拷贝数变异模型；
当对应位点位于异常序列比对序列段之前，正常参考序列上的对应位点以及序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点和第三断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四拷贝数变异模型。
6.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现一段比对失败的异常序列；此段异常序列比对到正常参考序列上的序列段的头部与尾部和对应位点确定为断点；在正常参考序列上判断对应位点是否与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，若对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；将样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；
当对应位点与异常序列比对序列段头部断点或尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一串联拷贝数变异模型；
当对应位点与异常序列比对序列段尾部断点重叠，样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二串联拷贝数变异模型；
在正常参考序列上对应位点与异常序列比对序列段头部断点重叠，正常参考序列上的序列段的头部与尾部分别确定为第一断点和第二断点；样品序列上异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三串联拷贝数变异模型。
7.根据权利要求5或6所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述样品序列上异常序列的头部序列对的头部位点与尾部序列对的尾部位点分别比对到正常参考序列上对应位点的头部位点与尾部位点。
8.根据权利要求1所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述DNA复杂结构变异探测方法还包括：所述样品序列与正常参考样品DNA的参考序列比对时出现两段比对失败的异常序列；两段异常序列比对到正常参考序列上的两段序列段的头部与尾部确定为断点，正常参考序列上的前、后两段序列段的头部与尾部分别确定为第一断点、第二断点、第三断点和第四断点；将样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；将样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别与正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点进行比对；
若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第一反式变异模型；
若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第二反式变异模型；
若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段头部断点序列对的尾部位点与尾部断点序列对的头部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第三反式变异模型；
若样品序列上前段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上后段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点，及样品序列上后段异常序列的头部序列对的尾部位点与尾部序列对的头部位点分别比对到正常参考序列上前段序列段尾部断点序列对的头部位点与头部断点序列对的尾部位点；判断肿瘤样品的结构变异类型对应为第四反式变异模型。
9.根据权利要求1-6、8中任一所述的一种DNA复杂结构变异探测方法，其特征在于，所述样品序列替换为与样品序列互补的样品互补链序列；及参考序列取替换为与参考序列互补的参考互补链序列。
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Systematic assessment of copy-number variant detection via genome-wide single nucleotide polymorphism genotyping;Gregory M.Cooper等;《Nat Genet》;20091031;第40卷(第10期);第1-13页 *
基于聚类算法的结构变异及其形成机制识别;王丽莉等;《计算机应用研究》;20170630;第34卷(第6期);第1613-1620页 *
基因组拷贝数变异及其突变机理与人类疾病;杜仁骞等;《遗传HEREDITAS9(Beijing)》;20110831;第33卷(第8期);第857-869页 *
植物基因组结构变异识别方法研究;陈纪岭;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 基础科学辑》;20160215(第2期);参见第1.1-1.2节、第3.3-3.4节 *

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