CN108135802B - 口腔护理组合物和使用该组合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口腔护理组合物,其包含磷酸锌和至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂。将所述磷酸锌以预先形成的盐加入所述口腔护理组合物。
Description
背景技术
牙齿侵蚀涉及由于非细菌来源的酸蚀而造成的脱矿化和牙齿结构损坏。侵蚀最初发现于牙釉质中,如果不加以控制,则可能进入下面的牙本质。酸性食物和饮料、暴露于氯化游泳池水以及胃酸返流可能引起或加剧牙齿侵蚀。牙釉质是带负电的表面,其自然倾向于吸引带正电的离子诸如氢和钙离子,同时排斥带负电的离子诸如氟离子。根据周围唾液的相对pH,牙釉质将失去或获得带正电的离子,诸如钙离子。通常唾液具有在7.2和7.4之间的pH。当pH降低时,牙齿周围的流体介质相对于牙齿矿物质相变得不饱和并且牙齿溶解,从而释放钙和磷酸根离子。这会损坏牙釉质并且形成多孔、海绵状粗糙表面。如果唾液在长时间内保持酸性,则可能不会发生再矿化,并且牙齿将会继续失去矿物质,从而导致牙齿变弱并最终失去结构。
重金属离子,诸如锌,是耐酸蚀的。锌在电化序中的排序高于氢,因此当锌进入溶液形成二价阳离子Zn2+时,酸性溶液中的金属锌将发生反应释放氢气。在牙菌斑和龋齿研究中,锌已显示出具有抗微生物特性。
可溶性锌盐,诸如柠檬酸锌,已用于洁齿剂组合物,但具有几个缺点。溶液中的锌离子赋予令人不愉快的涩味口感,因此提供有效水平的锌并且还具有可接受的感官特性的制剂是难以实现的。此外,游离的锌离子可与氟离子反应生成氟化锌,它是不溶性的,因此降低了锌和氟化物的利用率。最后,锌离子将与阴离子表面活性剂诸如月桂基硫酸钠反应,从而干扰发泡和清洁。
磷酸锌(Zn3(PO4)2)在水中是不溶性的,但在酸性或碱性溶液,例如矿物酸、乙酸、氨或碱金属氢氧化物溶液中是可溶性的。参见例如Merck Index,第13版(2001),第1812页,专题号10205。部分地因为磷酸锌在本领域中通常被视为惰性物质,所以它通常用于牙科粘固剂,例如用于旨在在口腔中保留多年的镶嵌物、牙冠、牙桥和正畸矫治器的粘固。磷酸锌牙科粘固剂通常通过使氧化锌和氧化镁粉末与主要由磷酸、水和缓冲剂组成的液体混合来制备,因此包含磷酸锌的粘固剂通过与磷酸反应来原位形成。
众所周知,细菌会导致牙菌斑在牙齿上积聚、牙龈炎和其他牙龈疾病。抗微生物剂,诸如三氯生,已用于口腔护理组合物,以解决细菌引起的问题。然而,替代的抗微生物化合物和/或改善的细菌减少是期望的。
因此,期望改善用于治疗和减少侵蚀同时提供所需的抗微生物特性的产品。
发明内容
本公开的实施方案涉及口腔护理组合物。该口腔护理组合物包含磷酸锌和至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂。将磷酸锌以预先形成的盐加入口腔护理组合物。
由下文中所提供的详细说明,本公开的其他适用领域将变得显而易见。应理解的是,虽然详细说明和具体实例指出本公开的优选实施方案,但是这些详细描述和具体实例意图仅达到说明的目的,而无意限制本公开的范围。
具体实施方式
以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的,并且决不意图限制本公开、本公开的应用或用途。
如通篇所用,范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以选为范围终点。另外,本文引用的所有参考文献据此全文以引用方式并入。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突,则以本公开为准。
除非另外规定,否则本文和在本说明书中其他处表达的所有百分比和量应理解为是指重量百分比。给定的量是基于材料的有效重量计。
本公开的一个实施方案涉及用于间歇使用的口腔护理组合物,例如以洁齿剂、凝胶、锭剂、薄荷糖、口香糖或其他合适的口腔护理制剂的形式日常使用。该口腔护理组合物包含:磷酸锌,其中将磷酸锌以预先形成的盐加入口腔护理组合物;以及至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯抗微生物剂。如本文所用,当结合磷酸锌使用时,术语“预先形成的盐”意指磷酸锌不在口腔护理组合物中原位形成,例如通过磷酸和锌盐的反应。
可以采用有效地防止牙釉质侵蚀和/或提供本文所述的任何其他益处的任何量的磷酸锌。合适量的磷酸锌的实例,相对于口腔护理组合物的重量,可以在0.05至5重量%,诸如0.1至4重量%,或0.5至3重量%,或0.8至2重量%的范围内。
磷酸锌,当置于制剂中时,例如在酸性或碱性pH下,可以在使用时充分溶解,而为牙釉质提供有效浓度的锌离子,从而防止侵蚀,减少细菌定植和生物膜形成,并为牙齿提供增强的光泽。在一些实施方案中,制剂包含氨基酸,诸如碱性氨基酸,例如精氨酸或赖氨酸,它可以赋予制剂碱性pH。还发现,具有第二磷酸盐源的制剂中的磷酸锌增强磷酸盐沉积。如共同未决的专利申请公开WO2014/088573(其公开内容全文据此以引用的方式并入)所解释,鉴于磷酸锌的溶解性差,以及本领域认可的其在口腔中的条件下为基本上惰性的观点(如其广泛用于牙科粘固剂所证明),这都是出乎意料的。同时,含有磷酸锌的制剂不表现出与常规的基于锌的口腔护理产品(其使用更多的可溶性锌盐)相关的不良味道和口感、不良氟化物递送以及不良发泡和清洁。
在一个实施方案中,本公开的口腔护理组合物还可以包含除磷酸锌之外的一个或多个锌离子源。实例包括柠檬酸锌或其他可溶性锌盐。在一个替代实施方案中,除磷酸锌之外的锌源不以有效量包含于口腔护理组合物中。例如,可以以基于口腔护理组合物的总重量计小于0.01重量%的浓度包含除磷酸锌之外的锌源。
本公开的组合物还包含至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯或乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂。本公开的发明人发现,这些抗微生物剂与磷酸锌组合提供增强的抗微生物特性。所述至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯或乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂的加入可以潜在地提供一种或多种其他优点,诸如减少有害牙菌斑和细菌和/或控制牙釉质侵蚀。
可以采用有效地增强抗微生物特性和/或提供本文所述的任何其他益处的任何量的丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯或乙酸异丁香酚酯抗微生物剂。示例性量包括,相对于口腔护理组合物的重量,0.01重量%或更多,诸如0.1至5重量%,诸如0.2至2重量%,或0.3至1重量%。在一个实施方案中,相对于组合物的总重量,该量小于1重量%,诸如0.1至0.8%或0.3至0.7重量%。
组合物可以任选地包含适用于口腔护理组合物的附加成分。此类成分的实例包括活性剂,诸如氟化物源和/或除磷酸锌之外的磷酸盐源。组合物可以在洁齿剂基料中配制,所述基料例如包含磨料如二氧化硅磨料、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、附加的抗微生物剂、防腐剂、调味剂、着色剂和/或它们的组合。合适的洁齿剂基料的实例是本领域已知的。或者,组合物可以配制为凝胶(例如,用于牙托)、口香糖、锭剂或薄荷糖。本公开的组合物中可以采用的合适的附加成分的实例如下文更详细地讨论。
活性剂:本公开的组合物可以包含有效地保护和增强牙釉质和牙齿结构的强度和完整性和/或减少细菌和相关的龋齿和/或牙龈疾病或提供其他所需益处的多种其他试剂。本文使用的活性成分的有效浓度将取决于所用的特定试剂和递送体系。浓度也将取决于所选择的确切的盐或聚合物。例如,在以盐形式提供活性剂的情况下,抗衡离子将影响盐的重量,以使得如果抗衡离子较重,则将需要以重量计更多的盐来在最终产品中提供相同浓度的活性离子。
抗微生物活性剂的一个实例是三氯生,它可以以任何所需的浓度使用。例如,三氯生牙膏可以包含0.1至1重量%,诸如约0.3重量%的三氯生,但浓度可能受到政府法规的限制。可以采用任何其他合适的抗微生物活性剂。
氟离子源:在氟化物用作活性成分的情况下,口腔护理组合物包含一个或多个氟离子源,例如可溶性氟化物盐。可采用多种产氟离子的物质作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的氟离子产生物质的实例可见于授予Briner等人的美国专利No.3,535,421;授予Parran,Jr.等人的美国专利No.4,885,155,和授予Widder等人的美国专利No.3,678,154,每个专利的公开内容全文据此以引用的方式并入。代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。在某些实施方案中,氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠及其混合物。在某些实施方案中,本公开的口腔护理组合物也可以含有氟离子源或提供氟的成分,所述氟离子源或提供氟的成分的量足以提供25ppm至25,000ppm(质量分数),通常为至少500ppm,例如500至2000ppm,例如1000至1600ppm,例如约1450ppm的氟离子。氟化物的适当含量将取决于特定应用。供一般消费者使用的牙膏将典型地具有1000至1500ppm,其中儿童牙膏略低。供专业应用的洁齿剂或涂布剂可以具有多达约5,000或甚至约25,000ppm的氟化物。氟离子源可以以组合物的重量计在一个实施方案中以0.01重量%至10重量%或0.03重量%至5重量%的水平,在另一个实施方案中以0.1重量%至1重量%的水平加入本公开的组合物。用于提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量将基于盐中的抗衡离子的重量计明显地变化。
氨基酸:在一些实施方案中,本公开的组合物包含氨基酸。在具体实施方案中,氨基酸可以是碱性氨基酸。所谓“碱性氨基酸”意指天然存在的碱性氨基酸,诸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸,以及分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸,所述碱性氨基酸是水溶性的并且提供pH为7或更大的水溶液。因此,碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐或它们的组合。在一个具体实施方案中,碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中,碱性氨基酸是精氨酸,例如1-精氨酸或它们的盐。在其他实施方案中,氨基酸是季铵化的,例如氨基被另外取代形成季铵部分,该季铵部分可以与羧基形成内盐,例如甜菜碱(N,N,N-三甲基甘氨酸)。
在多种实施方案中,就洁齿剂而言,氨基酸以总组合物重量的0.5重量%至20重量%、总组合物重量的0.5重量%至10重量%,例如总组合物重量的1.5重量%、3.75重量%、5重量%或7.5重量%的量存在。在一个实例中,精氨酸以例如0.1至20重量%(以游离碱的重量表示),例如1至10重量%(对于消费者牙膏)或7至20重量%(对于专业或处方治疗产品)的水平存在。
磨料:本公开的组合物可包含磨料。合适的磨料的实例包括二氧化硅磨料,诸如标准清洁力二氧化硅、高清洁力二氧化硅或任何其他合适的研磨二氧化硅。可以另外或代替二氧化硅磨料使用的磨料的附加实例包括例如磷酸钙磨料,如磷酸三钙(Ca3(PO4)2)、羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸二钙二水合物(CaHPO4·2H2O,在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙;碳酸钙磨料;或诸如偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料或它们的组合的磨料。
本文可用的二氧化硅磨料抛光材料以及其他磨料通常具有在0.1和30微米之间,诸如在5和15微米之间的范围内的平均粒度。二氧化硅磨料可来自沉淀二氧化硅或硅胶,诸如在授予Pader等人的美国专利No.3,538,230和授予Digiulio的美国专利No.3,862,307中描述的二氧化硅干凝胶,这些专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。特定的二氧化硅干凝胶由W.R.Grace&Co.Davison Chemical Division以商标名出售。沉淀二氧化硅材料包括由J.M.Huber Corp.以商标名出售的那些,包括带有标示Zeodent115和119的二氧化硅。这些二氧化硅磨料在授予Wason的美国专利No.4,340,583中有所描述,该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。在某些实施方案中,根据本公开在口腔护理组合物的实践中可用的磨料材料包括硅胶和具有小于100cc/100g二氧化硅,诸如45cc/100g至70cc/100g二氧化硅的吸油值的沉淀无定形二氧化硅。吸油值使用ASTA Rub-Out Method(擦掉法)D281来测量。在某些实施方案中,二氧化硅是具有3微米至12微米,和5至10微米的平均粒度的胶态颗粒。在本公开的实践中可用的低吸油量二氧化硅磨料的实例以商品名Sylodent由W.R.Grace&Co.,Baltimore,Md.21203的Davison ChemicalDivision销售。在本公开的实践中可用的低吸油量二氧化硅磨料的实例是由胶态二氧化硅颗粒组成的二氧化硅水凝胶Sylodent 650该胶态二氧化硅颗粒的含水量为29重量%,直径在7至10微米的范围内,吸油量小于70cc/100g二氧化硅。
可以采用任何合适量的二氧化硅磨料。合适量的实例包括基于组合物的总重量计10重量%或更大的二氧化硅颗粒干重,诸如15重量%至30重量%或15重量%至25重量%。
发泡剂:本公开的口腔护理组合物还可以包含增加刷动口腔时产生的泡沫量的试剂。增加泡沫量的试剂的说明性实例包括但不限于聚氧乙烯和某些聚合物,包括但不限于海藻酸盐聚合物。聚氧乙烯可以增加本公开的口腔护理组合物产生的泡沫的量和泡沫的浓密程度。聚氧乙烯也通常被称为聚乙二醇(“PEG”)或聚氧化乙烯。适合于本公开的组合物的聚氧乙烯将具有200,000至7,000,000的分子量。在一个实施方案中,分子量将为600,000至2,000,000,在另一个实施方案中为800,000至1,000,000。是由Union Carbide生产的高分子量聚氧乙烯的商标名。发泡剂(例如,聚氧乙烯)可以以本公开的口腔护理组合物的重量计0.1%至50%,在一个实施方案中0.5%至20%,在另一个实施方案中1%至10%,或2%至5%的量存在。
表面活性剂:本公开的组合物可以包含阴离子表面活性剂,例如:
i.高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐,诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐,诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠,
ii高级烷基硫酸盐,诸如月桂基硫酸钠,
iii.高级烷基醚硫酸盐,例如,式CH3(CH2)mCH2(OCH2CH2)nOSO3X的高级烷基醚硫酸盐,其中m为6-16,例如10,n为1-6,例如2、3或4,并且X为Na或K,例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH3(CH2)10CH2(OCH2CH2)2OSO3Na),
iv.高级烷基芳基磺酸盐,诸如月桂基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠),
v.高级烷基磺基乙酸盐,如月桂基磺基乙酸钠(月桂基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。
“高级烷基”意思是例如C6-30烷基。在实施方案中,本文可用的阴离子表面活性剂包括烷基基团中具有10至18个碳原子的烷基硫酸盐的水溶性盐和具有10至18个碳原子的脂肪酸的磺化单甘油酯的水溶性盐。月桂基硫酸钠、月桂酰肌氨酸钠以及椰子基单甘油酯磺酸钠为这一类型的阴离子表面活性剂的实例。在特定实施方案中,阴离子表面活性剂选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。在一个具体实施方案中,本公开的组合物包含月桂基硫酸钠。阴离子表面活性剂可以有效的(例如,大于配方的0.01重量%),但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如,小于10%)的量存在,并且最佳浓度取决于特定配方和特定表面活性剂。在一个实施方案中,阴离子表面活性剂以0.3%至4.5重量%,例如1.5%存在于牙膏中。本公开的组合物可以任选地含有表面活性剂的混合物,所述混合物例如包含阴离子表面活性剂和可为阴离子、阳离子、两性离子或非离子的其他表面活性剂。通常,合适的表面活性剂是在宽泛的pH范围内相当稳定的那些表面活性剂。表面活性剂例如在授予Agricola等人的美国专利No.3,959,458;授予Haefele的美国专利No.3,937,807;和授予Gieske等人的美国专利No.4,051,234中更全面地描述,这些专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。
除阴离子表面活性剂之外,所包含的表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以以总组合物的重量计以0.1%至5.0%,在另一个实施方案中0.3%至3.0%,以及在另一个实施方案中0.5%至2.0%的量存在于本公开的组合物中。这些范围不包括阴离子表面活性剂的量。
在一个实施方案中,本公开的组合物包含两性离子表面活性剂,例如甜菜碱表面活性剂,例如椰油酰胺丙基甜菜碱,例如量为0.1%至4.5重量%,例如0.5-2%的椰油酰胺丙基甜菜碱。
牙垢控制剂:在本公开的多种实施方案中,组合物包含抗牙结石(牙垢控制)剂。合适的抗牙结石剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、除可以由磷酸锌提供的任何锌离子之外的锌离子源,诸如柠檬酸锌三水合物或其他锌盐、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二膦酸盐。因此本公开可以包含除磷酸锌之外的磷酸盐。在具体实施方案中,这些盐是碱金属磷酸盐,例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐,例如钠、钾或钙盐。如本文所用的“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和多磷酸盐,例如P1-6磷酸盐,例如单体磷酸盐诸如磷酸二氢盐、磷酸氢盐或三元磷酸盐;和二聚磷酸盐诸如焦磷酸盐;以及多聚磷酸盐,例如六偏磷酸钠。在具体实例中,所选的磷酸盐选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐,例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两者或更多者的混合物。在一个具体实施方案中,例如该组合物包含焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)和磷酸氢二钠(Na2HPO4)的混合物,例如量为3至4重量%的磷酸氢二钠和0.2至1重量%的各种焦磷酸盐。在另一个实施方案中,该组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na5P3O10)的混合物,例如基于组合物的重量计,TSPP的比例为0.5至5重量%,诸如1至2重量%,STPP为7重量%至10重量%。所提供的此类磷酸盐的量能够有效地减少牙釉质的侵蚀,以便有助于清洁牙齿,和/或减少牙垢积聚于牙齿上,例如以组合物的重量计,量为0.2至20重量%,例如1至15重量%。
调味剂:本公开的口腔护理组合物也可以包含调味剂。用于本公开的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇以及类似物质。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、黄樟、三叶草、鼠尾草、桉树、牛至属植物、肉桂、柠檬、酸橙、柚子和橙的油。诸如薄荷醇、香芹酮以及茴香脑等化学品也适用。某些实施方案采用薄荷油和绿薄荷油。调味剂可以以0.1至5重量%,例如0.5至1.5重量%的浓度掺入口腔组合物中。
聚合物:本公开的口腔护理组合物也可以包含附加的聚合物,以调整制剂的粘度或增加其他成分的溶解度。此类附加的聚合物包括聚乙二醇、多糖(例如,纤维素衍生物,例如羟甲基纤维素、微晶纤维素或多糖胶,例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。
在水性介质中形成聚合物结构或凝胶的二氧化硅增稠剂可以存在。注意,这些二氧化硅增稠剂在物理上和功能上不同于也存在于组合物中的微粒二氧化硅磨料,因为二氧化硅增稠剂是非常细的并且很少提供或不提供磨蚀作用。其他增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐,诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶诸如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶掺入。胶态硅酸镁铝也可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中,增稠剂以总组合物的重量计以0.5%至5.0%的量使用。
本公开的组合物可以包含阴离子聚合物,例如量为0.05至5%。通常已知用于洁齿剂的此类试剂的实例如美国专利No.5,188,821和5,192,531所公开,这些专利的公开内容全文以引用的方式并入本文;并且包括合成阴离子聚合物聚羧酸酯,诸如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合的烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物,优选地具有30,000至1,000,000,诸如300,000至800,000的分子量(M.W.)的甲基乙烯基醚/马来酸酐。这些共聚物可例如作为Gantrez获得,例如可得自ISP Technologies,Inc.,Bound Brook,N.J.08805的AN139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)和优选的S-97药物级(M.W.700,000)。增强剂当存在时以在0.05至3重量%的范围内的量存在。其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1∶1共聚物的那些,后者可例如以Monsanto EMA编号1103、M.W.10,000以及EMA等级61获得;以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1∶1共聚物。一般来讲,适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸,即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类含羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙烯基乙酸酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的含羧基盐基团。另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物,特别地其中聚合物基于选自具有1,000至2,000,000的分子量的丙烯酰胺基烷基磺酸(诸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸,如1989年6月27日授予Zahid的美国专利No.4,842,847中所述,该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。另一类适用的聚合剂包括含有成比例的阴离子表面活性氨基酸的聚氨基酸,诸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸丝氨酸,例如,如颁发给Sikes等人的美国专利No.4,866,161中所公开,该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文。
水:口腔组合物可以包含显著水平的水。用于制备商业化口腔组合物的水可以是去离子的(有时称为脱矿物质水)并且不含有机杂质。组合物中该量的水包括所添加的游离水加上与其他材料一起引入的量的水。
湿润剂:在口腔组合物的某些实施方案内,掺入湿润剂以防止组合物在暴露于空气时硬化也是期望的。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予洁齿剂组合物。适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇,诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。在本公开的一个实施方案中,主要湿润剂是甘油、山梨糖醇中的一者或它们的组合。湿润剂可以基于组合物的总重量计以大于25重量%,诸如25至55重量%,或30重量%至50重量%的水平存在。
其他任选成分:除上述组分之外,本公开的实施方案可以含有多种任选的口腔护理成分,其中一些在下文描述。任选成分包括例如但不限于粘合剂、起泡剂、调味剂、甜味剂诸如糖精钠、附加的抗牙斑剂、磨料、美学物质诸如TiO2涂覆的云母或其他着色剂诸如染料和/或颜料。这些和其他任选的组分在授予Majeti的美国专利No.5,004,597、授予Agricola等人的美国专利No.3,959,458和授予Haefele的美国专利No.3,937,807中进一步描述,所有这些专利全文以引用的方式并入本文。
在一个实施方案中,本公开的组合物基本上不含,或仅具有痕量的,或不含有任何一种或多种以下成分:百里酚、萜品醇、肉桂醛、桉叶油醇、脱氧糖抗代谢物;TRPA1激动剂(除丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯之外,其中一些可以或不可以作为本公开的组合物中的TRPA1激动剂)诸如选自香草醛酯、苯甲酸酯、羟基苯甲酸衍生物、甲氧基苯甲酸衍生物、羟基丁二酸衍生物、苯甲酰胺基苯甲酸衍生物、甲基丙酸酯衍生物、乙酸苯酯衍生物、己-3-烯酸酯衍生物、2-(呋喃-2-基甲基硫烷基)-3-甲基吡嗪、苯基甲氧基甲苯、(2R)-2-铵-3-[(2R)-2-铵-3-氧化-3-氧代丙基]二硫烷基丙酸酯、(3E)-2-羟基-4,8-二甲基壬-3,7-二烯醛、(2R)-2-铵-3-[(2S)-2-铵-3-氧化-3-氧代丙基]二硫烷基丙酸酯、(3Z)-3-亚丁基-2-苯并呋喃-1-酮、3-甲基-N-(3-甲基丁基)丁-1-亚胺和2-(呋喃-2-基甲基二硫烷基甲基)呋喃的那些TRPA1激动剂(TRPA1激动剂在美国专利申请No.2012/0082628中有所描述,该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文);以及多磷酸化肌醇化合物,诸如选自植酸、肌-肌醇五(二氢磷酸盐);肌-肌醇四(二氢磷酸盐)、肌-肌醇三(二氢磷酸盐)的那些化合物,或碱金属、碱土金属或它们的铵盐(多磷酸化肌醇化合物在加拿大专利申请No.2634758中有所描述,该专利的公开内容全文以引用的方式并入本文)。所谓“基本上不含”意指组合物具有小于0.01重量%的这些化合物。所谓“痕量”意指组合物具有小于0.001重量%的这些化合物。
本专利申请还公开了使用本文所述的组合物来增加牙釉质中的锌水平以及治疗、减少或控制牙釉质侵蚀的发生的方法,其包括将本文所述的任何组合物施用于牙齿,例如通过刷牙。在多种实施方案中,本公开提供了如下方法:(i)降低牙齿的超敏,(ii)减少牙菌斑累积,(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化和促进牙齿的再矿化,(iv)抑制口腔中的微生物生物膜形成,(v)减少或抑制牙龈炎,(vi)促进口中的痛处或割口愈合,(vii)降低产酸细菌的水平,(viii)提高非致龋和/或非牙菌斑形成细菌的相对水平,(ix)减少或抑制龋齿的形成,(x)减少、修补或抑制牙釉质的龋齿前病灶,例如,如通过定量光导荧光(QLF)或电龋齿测量(ECM)所检测,(xi)治疗、缓解或减少口干,(xii)清洁牙齿和口腔,(xiii)减少侵蚀,(xiv)增白牙齿;(xV)减少牙垢积聚,和/或(xvi)促进全身健康,包括心血管健康,例如通过减少经由口腔组织引起的全身性感染的可能性,包括将任何上述组合物施用于有需要的人的口腔,例如通过每天使用任何本公开的组合物刷牙一次或多次。本公开还提供用于任何这些方法的组合物。
实施例
实施例1-洁齿剂制剂
根据以下配方制备包含1%磷酸锌与0.6%乙酰基异丁香酚组合的供试洁齿剂(成分量以组合物的重量列出):
表1
成分 | 重量% |
PEG600 | 2.0 |
增稠剂 | 1.1 |
湿润剂(山梨糖醇和甘油) | 43.7 |
焦磷酸四钠(精细) | 2.0 |
高清洁力二氧化硅 | 10.0 |
微晶纤维素/CMC钠NF | 1.0 |
氟化钠 | 0.243 |
脱矿物质水、调味剂、甜味剂、着色剂 | 24.107 |
磨料二氧化硅 | 10.0 |
增稠剂二氧化硅 | 1.5 |
椰油酰胺丙基甜菜碱 | 1.25 |
月桂基硫酸钠 | 1.5 |
磷酸锌,水合物 | 1.0 |
乙酰基异丁香酚 | 0.6 |
实施例2
采用具有磷酸锌和乙酰基异丁香酚两者的牙膏(“实施例2的牙膏”)的功效相对于比较例A和B进行评估,结果如下表2所示。实施例2的牙膏通过将乙酰基异丁香酚与市售的含磷酸锌牙膏组合来制备。比较例A是相同的市售牙膏,但不含乙酰基异丁香酚。比较例B是包含氟化物和三氯生活性剂的市售牙膏。评估功效的程序如下:
1.从4名健康志愿者收集牙菌斑并汇合在一起作为接种物。接种物的光密度(“O.D.”)与610nm下03的吸光度相匹配。
2.使ACTA盖子上的无菌垂直羟基磷灰石(“HAP”)圆盘在37℃厌氧条件下与1ml无菌人工唾液(含0.01%蔗糖)和1ml汇合唾液一起在24孔微板中温育24小时。ACTA盖子用于进行所有孔的同时处理。
3.将新鲜制备的1份洁齿剂(实施例2的牙膏、比较例A或比较例B)和2份无菌蒸馏水的处理溶液加入孔中,让其接触HAP圆盘10分钟。
4.将浆液更换为2ml无菌磷酸盐缓冲盐水(“PBS”),并使其接触1分钟。
5.移除液相并更换为2ml无菌人工唾液。
6.一式三份处理每个对照和供试洁齿剂的圆盘8天。
7.在2、4和8天的间隔下,无菌收集圆盘并转移至强度被预先降低一半的巯基乙醇酸盐培养基中。
8.对于每个圆盘,将100μl稀释物10-4、稀释物10-5和稀释物10-6中的每者一式两份铺到新霉素-万古霉素(NV)琼脂和绵羊血琼脂上,以进行总革兰氏阴性厌氧菌和总厌氧菌测定。
9.使用无菌涂布器涂布平板表面,并且在37℃下厌氧温育72小时,然后对菌落进行计数。
10.使用液相监测整个研究期间的pH。
将实施例2牙膏和比较例的平板计数以log 10减少值记录于下表2中。单位为平均Log 10CFU/ml,其中平均值基于每个实施例制剂的测试样品的数量计算。
表2
绵羊血琼脂 | 第8天 | |
实施例2 | 增白牙膏,包含增白云母与磷酸锌和乙酸丁香酚酯 | 4.34 |
比较例A | 不添加乙酸丁香酚酯的增白牙膏 | 4.45 |
比较例B | 含三氯生和氟化物活性剂的市售牙膏。 | 4.60 |
Claims (12)
1.一种口腔护理组合物,其包含:
磷酸锌,其中所述磷酸锌以预先形成的盐加入所述口腔护理组合物,并且相对于所述口腔护理组合物的重量,磷酸锌的量为0.8至2重量%;以及
至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂,并且相对于所述口腔护理组合物的重量,所述抗微生物剂的量为0.3至0.7重量%;以及
有效量的氟离子源;以及
有效量的一种或多种碱金属磷酸盐,
其中所述口腔护理组合物不含百里酚和萜品醇。
2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物还包含磨料。
3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其还包含一种或多种湿润剂和一种或多种表面活性剂。
4.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其还包含游离或口腔可接受的盐形式的碱性氨基酸。
5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其还包含增白剂。
6.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其还包含除磷酸锌之外的一个或多个锌离子源。
7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是洁齿剂。
8.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其还包含:
0.8至2重量%的磷酸锌;
0.3至0.7重量%的至少一种选自丁香酚、异丁香酚、乙酸丁香酚酯和乙酸异丁香酚酯的抗微生物剂;
1至8重量%的选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、焦磷酸钙、三聚磷酸钠的碱金属磷酸盐,以及这些中的任何两者或更多者的混合物;
0.05至0.5重量%的氟化物;以及
二氧化硅磨料口腔护理基料。
9.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述抗微生物剂是乙酰基异丁香酚。
10.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是凝胶。
11.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是锭剂。
12.根据权利要求1所述的口腔护理组合物,其中所述口腔护理组合物是口香糖。
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