CN108064147B

CN108064147B - 用于诊断患者的健康状况的血流动力学参数（hdp）监视系统

Info

Publication number: CN108064147B
Application number: CN201680038230.4A
Authority: CN
Inventors: F.P.科斯塔
Original assignee: Bionic Therapy Co Ltd
Current assignee: Bionic Therapy Co Ltd
Priority date: 2015-04-28
Filing date: 2016-04-22
Publication date: 2021-09-03
Anticipated expiration: 2036-04-22
Also published as: HK1250899A1; JP7036712B2; US20180338689A1; JP2018518331A; US20160317050A1; CN108064147A; EP3288448A4; SG11201903784PA; SG10201910005QA; US11589765B2; US20230218188A1; EP3288448A1; WO2016176117A1; US20200268258A1; US20200315466A1; US10624546B2

Abstract

提供了一种血流动力学参数（Hdp）监视系统，用于诊断患者的健康状况并且用于建立Hdp标记值或者Hdp代理标记值以用于与患者的Hdp值进行比较的目的。Hdp监视器感测、测量和记录由患者在基础或非暴露时段期间展现的Hdp值，以及此外由患者在暴露时段期间或之后展现的Hdp值，在暴露时段期间，患者暴露于低能量电磁输出信号。电气供电的发生器适于经致动以生成所述低能量电磁载波输出信号，以用于在所述暴露时段期间向患者暴露或应用此类输出信号。

Description

用于诊断患者的健康状况的血流动力学参数（HDP）监视系统

技术领域

本发明涉及用于诊断的血流动力学参数（Hdp）监视系统，更特别地，牵涉到能够感测和监视各种指定的Hdp值并且提供其所记录的值的监视器。所记录的指定Hdp值包括用于依照本发明执行诊断的目的所要求的值。

背景技术

在本领域中可获得各种Hdp监视器。一般采用此类监视器来感测和监视各种Hdp值，通常用于诊断患者的心血管状况的目的。一般结合心电图（ECG）所执行的Hdp测量可能包括每搏输出量（SV）、每博指数（SI）和心排血量（CO）的测量。针对遭受心血管状况的患者的诊断和治疗来指示此类测量，所述心血管状况诸如心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、心包疾病、阻塞性肺和胸腔疾病、以及还有肾功能不全。出于测量实际患者电流的目的而在文献中描述了所谓的阻抗心动描记术（ICG），牵涉到向间隔开的电极应用固定电流（40kHz下大约400微安）。此现有技术本质上关注于利用公知且定期采用的热稀释法（TD）程序来保护间隔的电极ICG程序的CO测量和比较，以用于测量CO或者通过将每搏输出量（SV）与心率（HR）相乘来对此进行计算。

已经鉴于此而提及了如上文所讨论的现有技术，牵涉到在ICG程序中电流向患者的传递，然而，该程序仅仅关注于试图保护患者的CO值的可靠测量以及是可能的。另外，从现有技术的角度来看，一些兴趣是提及用于确保稳定电流源的直接数字合成（DDS），该技术也可以（但并不是必然地）在本发明的血流动力学监视系统的部件中采用。从现有技术的角度来看，另外可能的兴趣是，借助于由不同测量程序提供的CO测量结果之间的差异的Band-Altman曲线图的统计分析的公开。Bland-Altman曲线图（差异曲线图）是在分析两个不同试验之间的一致中使用的数据绘图方法，在通过J. Martin Bland和Douglas G. Altman的医学统计中普及。

将在J. Fortin等人的Biology and Medicine 36 （2006） 1185-1203中的Computers中找到如上文总结的现有技术。这个可能的兴趣源自于本发明，其牵涉到涉及多种指定Hdp值的测量的统计分析和计算。

在本发明本质上关注于诊断患者的健康状况的范围内，如由包括在欧洲申请号08734 777.9-1652中的公开所表示的现有技术的提及涉及用于影响恒温哺乳动物对象中的细胞功能的电子系统，其中以下列术语提及诊断：“本发明的电子系统因此是用于诊断肿瘤细胞生长或癌症的存在或缺失以及类型身份的有价值的诊断工具”。然而，此公开没有设想或者建议采用所测量的Hdp值作为用于诊断癌症的类型或者实际上患者的任何其它形式的健康状况的措施。

依照本发明的背景技术，利用以上提及的欧洲申请号08 734 777.9-1652中所述的电子系统的帮助而执行的广泛临床试验导致涉及所执行的疗法的效果的进一步研究。这些进一步的研究包括执行患者中的各种Hdp值的多个测量并且依照本发明而确定此类值与癌症的类型有关地不同。此类确定提供了用于提出基于所测量的Hdp值的诊断程序的基础，以用于诊断患者具有的特定形式的癌症。这些确定此外暗示了实际上可以在患者的诊断的某些识别的所测量的Hdp值的基础上诊断患者所遭受的任何形式的不健康状况，包括如病毒、寄生或其它致病的入侵、器官机能障碍这样的状况，其导致不合期望的组分，诸如包括在患者的血液中的毒素、药物滥用、毒药、高的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平、来自蛇咬的毒液等。此外，因为先前已经确定在EP 0 592 851 A2中描述的中枢神经系统（CNS）失调可以通过向患者应用在预定的AM频率下调制的振幅调制（AM）载波信号而成功地处置，所以可能的是，此类状况可以在某些所测量的Hdp值的基础上类似地诊断。还参照了美国专利号5,690,692，其公开了可以利用精确的生物活性频率的帮助进行处置的状况的长列表。控制频率合成器以生成具体的精确频率或其系列。采用由用户致动的键盘来选择此类频率，这继而导致电路，所述电路在确定的定义明确的时间间隔内使所生成的信号门通或门断。然而，再一次，没有考虑到对Hdp值或其确定的影响。

依照本发明的诊断可以利用所测量的某些所测量和记录的Hdp参数值的帮助在数个患者中、在确定的时间处并且针对确定的时段来执行，所述患者预先诊断为遭受所识别的不健康状况或者处于健康状况，如下文更加详细地描述的。

发明内容

提供了一种用于诊断患者的健康状况以用于出于与患者的Hdp值进行比较的目的而建立Hdp标记值或Hdp代理标记值的血流动力学参数（Hdp）监视系统。Hdp监视器感测、测量并且记录由患者在基础或非暴露时段期间展现的Hdp值以及此外由患者在暴露时段期间或之后展现的Hdp值，在暴露时段期间，患者暴露于低能量电磁输出信号。电气供电的发生器适于经致动以生成所述低能量电磁载波输出信号，以用于在所述暴露时段期间向患者暴露或者应用此类输出信号。

附图说明

图1示出了根据本发明的示例性电路的框图，其是可以被采用以作为用于向患者应用电磁输出信号的可变Hdp变化装置的电路的示例。

图2示出了根据本发明的在用于AM RF EMF暴露之前和期间的血流动力学参数的连续监视的实验设置期间的示例患者。

图3是在每一心跳期间同时测量的十一个血流动力学参数的示例。

图4是表示以双盲方式在非暴露和暴露时段期间连续执行的血流动力学记录的流程图。

具体实施方式

本发明提供了用于诊断患者的健康状况的血流动力学参数（Hdp）监视系统。该系统包括血流动力学参数Hdp监视器，所述监视器感测并且记录患者的各种所识别的感测的Hdp值。该系统一般利用放置成与身体的各种确定部分局部接触的电极来感测患者的各种所识别的感测的Hdp值。血流动力学参数Hdp监视器还包括记录装置，所述记录装置记录患者的各种所识别的感测的Hdp值。记录装置可以利用任何存储设备，可以在所述存储设备上记录患者的各种所识别的感测的Hdp值。出于诊断患者的健康状况的目的，已经出于根据本发明所执行的诊断的目的而确定的是，需要感测、测量和记录多种Hdp值，其包括至少以下九个Hdp的值：

• RR间隔（从如在心电图（ECG）上示出的R峰值到下一个的间隔）（RRI）；

• 心率（HR）；

• 收缩期血压（sBP）；

• 舒张期血压（dBP）；

• 中值血压（mBP）；

• 脉压（PP）；

• 每搏输出量（SV）；

• 心排血量（CO）；以及

• 总外周阻力（TPR）。

以上初始测量或其值在本文中命名为基础测量或基础Hdp值。依照程序，在放松时段之后，例如，大约15分钟，在经预诊断的对象上执行以上参数的初始测量，而同时患者躺在仰卧位置中（面部并且优选地还有手部的手掌面向上）。

紧接着已经执行以上初始测量，使经预诊断的对象暴露于Hdp影响程序或者Hdp影响程序的应用，其牵涉到暴露于所选的电磁场（EMF）输出信号或者所选的电磁场（EMF）输出信号的应用。此类输出信号的选择一般地将是基于输出信号，所述输出信号预定成提供多个对象或者更确切地说患者（经预诊断成具有所识别的不健康状况）中的有益治疗效果。

以上提及的EMF输出信号可以由发生器设备提供，所述发生器设备适于生成某些预定的振幅调制（AM）频率下的EMF输出信号。在确定的时间段内的心跳时间期间，最优选地，在患者的至少十次心跳时间的时间内，对象或者患者最优选地暴露于输出信号或者将输出信号应用到患者。此程序一般地将在患者保持连接到本发明的系统的Hdp监视器或者重新连接到本发明的系统的Hdp监视器的同时发生，使得可以在暴露或者应用的时段期间感测和测量Hdp值。然而，Hdp值还可以或者替换地在暴露或者应用的时段之后被感测和测量，以用于确定向患者的暴露或应用的潜在地持久效果的目的，一般地，统计上显著的治疗有益效果。

在向经预诊断的对象或患者的以上暴露或应用期间或者之后测量的以上Hdp值在本文中称为暴露后或者Hdp变化值。

一般地如应用到预诊断为遭受所识别的形式的不健康状况的多个患者的以上程序提供了如涉及所识别的经预诊断的形式的不健康状况的多个暴露后的Hdp值和多个基础Hdp值两者。这些多个Hdp值（例如，对于以上列出的九个Hdp参数中的大多数（如果不是全部的话））一般地可以是稍微分散的值。因此，出于限定代表性标记Hdp值的目的，将通过统计程序定期地分析此类分散的值以用于获得针对Hdp参数中的每一个的代表性Hdp值的目的。

常规统计程序可能例如包括经采用以用于识别和拒绝异常值的Dixon的Q测试；用于确定两组值的均值是否在统计上彼此不同的T测试；Fisher的判别式分析，标准偏差度量和方差值（variance value）；以及主成分分析（PCA），使用正交变换将可能相关的变量的观察集合转换成线性非相关的变量（称为主成分）的值集合的统计程序。本文中针对用于各种Hdp的Hdp值所报道的值采用相关变量到线性非相关变量（PC）的PCA。由此类统计程序分析的Hdp值充当用于经采用以用于诊断对象的健康状况的所谓的代理标记的标记（包括用于健康状况的值）。本发明中提供标记值的代理将包括预诊断成健康的或者遭受所识别的形式的不健康状况（诸如，如下文所提及的所识别的形式的癌症）的数个患者。

与上文一致，本发明的Hdp监视系统提供了用于建立和识别标记值以用于在患者的健康状况的诊断中使用的装置。标记值被称为代理标记，因为标记值通过监视系统跟随处置以及在患者上执行的Hdp值测量来确定，所述患者经预诊断为健康的或者遭受已知形式的不健康状况。如上文所述的Hdp监视器与发生器设备结合地采用，所述发生器设备适于生成某些预定的振幅调制（AM）频率处的EM输出信号，其确定成影响以上列出的Hdp的Hdp值中的至少某些。本发明的Hdp监视系统应当相应地包括用于感测和测量和记录患者的基础Hdp值和暴露后的Hdp值两者的装置。

本发明的监视系统此外可以包括所存储的信息，包括如上文描述的代理标记，以及用于比较代表性所测量的Hdp值与如下文描述的代表性代理标记以便提供经历诊断的患者的所指示的诊断的比较装置。替代地，发生器设备可以适于从Hdp监视器接收所感测的基础和暴露后的Hdp值并且包括此类所存储的信息，其（如果期望的话）可以被传达到Hdp监视器以便为照料的医护人员提供关于所指示的诊断的信息。

按照本发明，经采用以用于诊断目的的代表性代理标记从来自代表性基础Hdp所测量的值和代表性暴露后或Hdp变异所测量的值两者的信息的计算组合进行导出。因为经采用以用于影响Hdp值的预定的AM频率对于每一个健康状况不同，并且暴露后的Hdp值类似地不同，用于导出针对指定健康状况的代表性代理标记的计算组合要求不同的计算，例如用于在PCA双组分析中对准不同形式的癌症的目的。

标记值的可靠性当然依赖于针对所检查的每一个类型的不健康状况而包括的经预诊断的代理的数目。因而，群体之中的不健康状况的发生率，更特别地，难以诊断的高发生率不健康状况（诸如肝细胞癌（HCC）或者相关肝脏疾病）已经受到特别的注意。类似地，乳腺癌的相对高发生率迄今为止同样已经受到特别的关注，如下文所报道。

依照本发明，就紧随低能量AM载波信号的应用或者暴露于低能量AM载波信号之后可以反映的范围而言，暴露后或者Hdp变异所测量的值可以与紧随预定的AM频率值向患者的应用或者暴露之后发生的Hdp值比较，所述预定的AM频率值预定成缓解患者的指定不健康状况的成因。凭自己力量匹配基础和暴露后的Hdp值可以既支持通过所述预定的AM频率值的应用的处置的功效又提供患者的健康状况的诊断的初步指示。对进一步的科学细节的参考例如特别地涉及下文描述的两个不同形式的癌症诊断。此处，提及在六个男性HCC病例中的五个（83.3%）、六个女性乳腺癌病例中的5个（83.3%）以及六个健康对照中的六个（100.0%）中紧随基础非暴露时段之后的患者的诊断以及患者的诊断与血流动力学模式的相关性（表4）。类似地，提及在暴露时段期间肿瘤特定的血流动力学响应模式（表5）。

某些AM频率下的AM电磁输出信号的电气供电的发生器可以包括用于存储预定的AM频率值的存储设备。可以采用此类存储设备以用于控制输出信号的AM频率，如在以上提及的欧洲申请号08 734 777.9-1652中描述的。

对包括如上文的存储设备来说替代地或者另外地，用于引发Hdp值变异的装置的暴露或应用可以包括可变AM频率调谐设备，所述可变AM频率调谐设备适于在低和高极限值之间更改AM频率。

在宽范围的频率内借助于可变频率调谐设备的AM频率输出信号的暴露或应用的时间段；例如，从大约0.01到大约150MHz之间的范围内的AM频率，可以要求用于使Hdp值在任何特定频率值下变化的短时间段。因而，可以要求AM频率范围的区段的接连暴露或应用以便识别AM频率值，在所述AM频率值处应用后的Hdp值变化在心跳时间期间实际地发生，在所述心跳时间处由Hdp监视器感测、测量和记录Hdp值。

本发明的系统包括输出信号频率测量和记录装置以用于测量和记录此类频率值，在所述频率处展现了血流动力学参数值中的至少一些的Hdp变异。类似地，Hdp值记录装置用于记录针对所识别的Hdp中每个的所测量的值中的每个，优选地，在输出信号向患者的应用或者暴露的时间段之前、期间或之后彼此分离地测量和记录。

除了以上描述的那些之外，本发明的血流动力学参数监视系统的另外的部件是分析仪部件，所述分析仪部件可以与记录装置集成或者耦合，以用于在执行细胞激活程序或者使患者暴露于细胞激活程序之前、期间或之后记录血流动力学参数值。分析仪部件可以包括程序控制的计算装置以用于执行各种所记录的血流动力学参数值的统计分析，从而获得用于不同的所记录的血流动力学参数值中的每个的代表性值，可选地作出不同代表性血流动力学参数值之间的比率的确定，以及比较此类代表性值或者不同值之间的比率中的任一个或两者与预定的代表性值或比率，其在已知健康或者遭受或者可能发展所识别的不健康状况的患者中预定。用于所记录的血流动力学参数值或比率的所计算的代表性值的比较，更特别地，所谓的激活后的血流动力学参数变化值（其与预定的代表性血流动力学参数值或比率匹配）导致提供患者的健康状况的诊断的指示。

对于与如上文所述的记录装置集成或耦合而言替代地或另外地，分析仪部件可以位于分析中心处，所述分析中心可以基于接收或传送至该中心的所记录的血流动力学参数信息来执行分析。

示例1

在下文阐述在16个连续的心跳期间所记录的九个不同的Hdp值的示例：

表1——所记录的血流动力学参数值。

针对九个血流动力学参数中的每一个的以上所感测和记录的值是由单一患者展现的此类值的示例。

示例2

下面的表2是示例性主成分（PC）值，代表用于数个患者的九个值中的每一个的多个数目的所感测和记录的血流动力学参数值。将PC代表性值划分为三组：用于三组的压力、流量和跳动，每一组具有8个患者，分别地，具有肝细胞癌（HCC）的8个患者，具有乳腺癌的8个患者，以及用于简化患者之间的PC Hdp值与HCC或乳腺癌和健康对照的诊断的比较的8个健康对照。还在下面的表格中包括了对由Fisher的判别式分析获得的X和Y正则坐标，通过患者在EM AM信号的暴露或应用之前展现的Hdp的代表性压力、流量和跳动PC值的引用。

表2——基于血流动力学参数（Hdp）线性判别和PC分析的诊断。

根据以上各图感兴趣的是，首先，具有癌症诊断的所有患者（在此示例中，具有HCC诊断的患者和具有乳腺癌诊断的患者两者）反映明显大于P2 PC值的P1 PC值。

示例3

下面的表3是通过分析几何使用从PC值获得的正则坐标和矢量的示例性判别，其代表用于数个患者的九个值中的每一个的多个数目的所感测和记录的血流动力学参数值。将PC代表性值划分成三组，用于三组的压力、流量和跳动，每个分别地有具有HCC的患者、具有乳腺癌的患者以及健康对照。为了使用几何参数的线性判别式函数来确定到值的d_group的广义平方距离，识别基于其诊断的患者的不同的组：

表3——基于血流动力学参数（Hdp）、线性判别式和几何分析的诊断。

参照图1，看到示例性电路的框图，其是可以采用以作为用于向患者应用的电磁输出信号的可变Hdp变化装置的电路的示例。此类示例性电路可以被提供用于连接到本发明的血流动力学参数监视系统的连接装置或者可以包括或集成到本发明的血流动力学参数监视系统中。包括框图的框的每一个或其功能的描述以便促进其理解。

应用系统的电子电路的框图在预定的所选AM频率下向患者应用AM RF输出信号。由存储在存储设备52中的AM频率值来控制预定的所选频率。通过在患者上执行并且在存储设备52中存储的生物反馈程序来分别地确定所存储的预定的AM频率值。指示应用于患者的各种预定的所选AM频率以用于遭受患者的一个或其它形式的不健康状况的患者的处置。

利用以上应用系统的帮助而执行的扩展临床试验导致了这样的发现，即患者中的癌细胞生长或其繁衍可以通过向患者应用某些定义明确的频率下的AM输出信号来抑制。进一步的研究揭示了，需要非常准确地控制用于癌症处置的目的的AM频率。诸如由EP 08 734777.9或者PCT EP 2008 002 379、国际公开WO 2008 116 640 A2表示的基于全世界提交的专利申请涉及此发现和研究，包括用于所识别的形式的癌症的输出信号的非常准确的AM频率值的身份，以及使得能够向患者应用此类非常准确地控制的AM频率输出信号的经修改的系统。对包括在EP 08 734 777.9中的系统的修改包括所谓的直接数字合成器（DDS），其可以与所图示的微处理器21组合。

本发明设想到与能够至少感测和测量以上提到的九个血流动力学参数值的血流动力学参数监视系统组合地采用如上文所述的设备或经修改的设备，或者实际上在本领域中描述的其它设备，诸如转让给Mexico的Regeneration Technology of Tijuana的所述美国专利号5,690,692。更特别地，此类组合使得能够在向患者应用如在先前的文献中描述的AM RF电磁信号或者如可以应用于患者的其它此类信号之前、期间或之后两者感测患者的血流动力学参数值。在这个方面特别感兴趣的是，所感测、测量和记录的血流动力学参数（Hdp）值与患者状况有关地不同。例如，如上文所例示，所感测和记录的血流动力学参数值在遭受不同形式的癌症的患者之间不同，并且与健康患者状况的此类值不同。此外，似乎此类血流动力学参数值至少在很大程度上由遭受相同或者紧密相关的不健康状况的患者所共享。所感测和记录的血流动力学参数值相应地提供了以下诊断机会：诊断诸如上文所提及的性质的各种形式的不健康状况，以及还有诊断健康患者状况。

对于如上文所讨论的本发明的组合而言另外地，依照本发明而设想到对在现有技术公开中描述的处置设备或系统的修改。更特别地，紧随在各种各样患者（其已经利用较早的系统的帮助而处置）中作出的所感测和记录的Hdp值的确定之后，考虑的是，可以通过在较低和较高的频率极限之间可变的可变频率调谐设备来替换或者补充用于生成特定精确频率或者一系列精确编程的频率的要求，其在患者连接到所述性质的血流动力学参数监视器的时间期间激活。

与血流动力学参数监视器组合的此类可变频率调谐设备的可用性将使得能够在各种频率值下感测依照本发明所要求的Hdp值。可以从依照先前公开所建议的频率值选择频率值以用于确定在Hdp值或其变化上的影响。然而，可以记录所感兴趣的Hdp值或其变化所处的此类频率值。所记录的频率值可以与在较早的公开中提议的预定的频率值进行比较以用于在身份或其准确性的支持下处置患者或者可以提供涉及附加频率值的信息，其可以提供在遭受不健康状况的患者上的有益治疗效果。

可用于在Hdp变化装置向患者的暴露或应用的时间期间更改低能量AM输出信号的频率的可变频率调谐设备的可用性是被视为可以具有实践重要性的修改。因而，与在先前文献中公开的处置设备相比，经采用以用于患者的各种处置的频率是不可变地预定的所存储的频率。在这一方面，以上提及的美国专利号5,690,692可能被视为建议了跟随在以下公开之后的频率调谐设备的可用性：“……频率信号以预定的速率从零向由用户可控制的预定的水平逐渐地增加”。事实上，这里所指的事物是信号的可变振幅并且不是振幅调制的频率的逐渐增加，或者简单地，所述方波输出信号发生的频率。如在其它先前文献中，美国专利5,690,692依赖于预定的频率值以用于执行处置程序。

返回参照图1，微处理器21作为用于应用系统的控制器进行操作并且经连接以便通过地址总线22、数据总线23和输入/输出（I/O）线路25来控制系统的各种部件。微处理器21优选地包括用于操作代码、控制程序和临时数据的内部储存器。此外，微处理器21包括输入/输出（I/O）端口和内部计时器。微处理器21例如可以是从美国California 95054,Santa Clara, 2200 Mission College Boulevard的Intel公司可获得的8位单芯片微控制器8048或8051。用于微处理器21的计时由系统时钟24提供，所述系统时钟24包括时钟晶体26连同电容器27和28。系统时钟24可以在适合于所使用的特定类型的微处理器的任何时钟频率下运行。根据一个实施例，系统时钟24在8.0MHz的时钟频率下操作。

一般地，微处理器21用来控制可控电磁能量发生器电路29以便产生期望形式的经调制的低能量电磁发射以用于通过探针13向患者应用。可控发生器电路29包括调制频率发生器电路31和载波信号振荡器32。微处理器21操作为通过振荡器禁用线路33激活或者解激活可控发生器电路29。可控发生器电路29还包括AM调制器和电力发电机34，其操作为对由载波振荡器32在载波信号线路36上产生的载波信号进行振幅调制，其中调制信号由调制信号线路37上的调制信号发生器电路31产生。调制器34在经调制的载波信号线路38上产生经振幅调制的载波信号，其然后被应用于滤波器电路39。滤波器电路39经由同轴电缆12和阻抗变换器14连接到探针13。

微处理器21通过地址总线22、数据总线23和I/O线路25控制可控发生器电路29的调制信号发生器电路31。特别地，微处理器21经由I/O线路25选择存储在调制波形存储设备中的期望波形。微处理器21还控制波形地址发生器41以便在波长地址总线42上产生地址序列，将所述地址序列应用于调制信号存储设备43以便检索所选调制信号。从波形查找表43检索期望的调制信号并且以数字形式将其应用于调制信号总线44。将调制信号总线44应用于模数转换器（DAC）46，其将数字调制信号转换成模拟形式。然后将此模拟调制信号应用于选择性滤波器47，所述选择性滤波器47在微处理器21的控制之下通过使用可变滤波器网络（包括电阻器48以及电容器49和51）而对模拟调制信号进行滤波，以便对由DAC 46在调制信号线路20上产生的波形进行平滑。

在本实施例中，将各种调制信号波形存储在查找表43中。利用2千字节存储器，查找表43可以包含高达8个不同的调制信号波形。已经成功地采用的波形包括方波形或者正弦波形。其它可能的调制信号波形包括经整流的正弦、三角以及以上全部的组合。

在本实施例中，每一个调制信号波形使用256字节的存储器并且通过经由256连续地址运行而从查找表43进行检索。调制信号的频率通过多么快速地从查找表43检索波形来控制。依照本实施例，通过从微处理器21向包含在波形地址发生器41内的可编程计数器中下载控制代码来完成这个。可编程计数器的输出然后驱动纹波计数器，所述纹波计数器生成波形地址总线42上的8位地址的序列。

波形地址发生器41例如可以是从NEC可获得的可编程计时器/计数器uPD65042C。调制信号存储设备或查找表43可以例如是编程有期望的波形表的类型28C16电气可擦除可编程只读存储器（EEPROM）。数模转换器46例如可以是从模拟设备可获得的DAC端口，AD557JN，并且选择性滤波器47可以是从National Semiconductor或HarrisSemiconductor可获得的类型4052复用器。

按照本发明，由微处理器21用来控制可控发生器电路29的操作的特定调制控制信息存储在应用存储设备52中，或者依照本发明可以是可变AM频率调谐设备，其适于利用高和低频率水平之间的AM频率来加载接口16。应用存储设备52可以是能够存储信息以用于以后检索的任何存储设备。例如，应用存储设备52可以例如是基于磁性介质的存储设备，诸如卡、带、盘或鼓。替换地，应用存储设备52可以是基于半导体存储器的存储设备，诸如可擦除可编程只读存储器（EPROM）、电气可擦除可编程只读存储器（EEPROM）或者非易失性随机存取存储器（RAM）。用于应用存储设备52的另一替换是机械信息存储设备，诸如凿孔卡、凸轮等。用于应用存储设备52的又一替换是光学存储设备，诸如光盘只读存储器（CD ROM）。

应当强调的是，尽管各图图示了与应用存储设备52分开的微处理器21，但是微处理器21和应用存储设备52两者可以并入到单个设备中，其被加载到系统中以便控制如本文描述的系统的操作。在此情况下，接口16将存在于微处理器21和应用存储设备52的组合与系统的其余部分之间。

接口16配置为适合于使用中的特定应用存储设备52。接口16将存储在应用存储设备52中的控制信息转化成用于存储在微处理器21的存储器内以使得微处理器21能够控制可控发生器电路29从而产生期望的经调制的低能量发射的可用形式。接口16可以直接地读取存储在应用存储设备52上的信息，或者它可以通过使用各种已知的通信链路来读取该信息。例如，可以使用基于射频、微波、电话或光学的通信链路来在接口16与应用存储设备52之间转移信息。当应用存储设备52和微处理器21被并入在相同的设备中时，接口16配置成将微处理器21连接到系统的其余部分。

存储在应用存储设备52中的控制信息指定通过探针13而应用到患者的经调制的低能量RF电磁发射的各种可控参数。此类可控参数例如包括载波的频率和振幅、载波的调制的振幅和频率、发射的持续时间、发射的功率水平、发射的占空比（即，在应用期间应用的脉冲发射的开时间与关时间的比率）、用于特定应用的不同调制频率的应用的序列、以及针对特定患者所规定的每个处置的持续时间和处置的总数目。

例如，载波信号和调制信号可以选择成利用经振幅调制的信号来驱动探针13，其中载波信号包括1GHz以下且优选在1MHz与900MHz之间的谱频率分量，并且其中调制信号包括在0.1Hz和10KHz之间且优选地在1Hz与150KHz之间的谱频率分量。依照本发明，一个或多个调制频率可以被排序以形成调制信号。

作为另外的特征，可以提供电磁发射传感器53以便检测载波振荡器32的频率下的电磁发射的存在。发射传感器53向微处理器21提供期望频率下的电磁发射是否存在的指示。微处理器21然后采取适当的动作，例如，在信息输出显示器17上显示错误消息、禁用可控发生器电路29等。

本发明还包括一种功率传感器54，所述功率传感器54与从患者反射或返回的功率量相比地检测通过探针13应用到患者的功率量。此比率指示在治疗期期间系统的恰当使用。相对于从患者反射的功率量，功率传感器54通过功率感测线路56向微处理器21应用通过探针13应用于患者的功率量的指示。

在功率感测线路56上提供的指示可以由微处理器21来数字化和使用，例如以便检测和控制所应用的功率的水平，并且在应用存储设备52上记录涉及所应用的实际处置的信息。此类信息然后可以由医生或其它门诊医师用来评估患者处置顺从性和效果。此类处置信息例如可以包括：在给定时间段内应用的处置的数目；每个处置的实际时间和日期；所尝试的处置的数目；处置顺从性（即，探针在处置期期间就位还是未就位）；以及特定调制频率的累积剂量。

优选地控制所应用的功率水平，以便使得由患者吸收的能量的比吸收率（SAR）是从每千克组织1微瓦到每千克组织50瓦。优选地，控制功率水平以使得SAR是从每千克组织100微瓦到每千克组织10瓦。最优选地，控制功率水平以便递送在仅0.2到1mW/kg的范围中的整个身体均值SAR，其中1g峰值空间SAR在150和350mW/kg之间。这些SAR可以在患者的任何组织中。系统还包括供电电路，所述供电电路包括电池和充电器电路57以及电池电压改变检测器58。

在已经针对先前未知的诊断患者的健康状况的方法而提供与血流动力学参数监视设备（其使得能够在Hdp影响装置的暴露或应用之前、期间或之后感测、测量和记录所提及的至少九个参数值）结合的以上所述性质的设备的关联、组合或使用的情况下，在下文提供了例如特别地涉及两个不同形式的癌症诊断的另外的科学细节。

简介

先前已经报道了在暴露于特定频率下振幅调制的27.12MHz射频电磁场的低且安全的水平时在具有癌症诊断的患者中脉冲振幅的改变的识别。（Barbault, A.等人，Amplitude-modulated electromagnetic fields for the treatment of cancer:discovery of tumor-specific frequencies and assessment of a novel therapeuticapproach. J. Exp. Clin. Cancer Res. 28, 51, doi:10.1186/1756-9966-28-51(2009)）。脉冲振幅的改变在具有相同类型癌症的患者中在确切地相同频率下发生的观察导致以下假设：每个类型的癌症拥有特定频率标志。（Id.）在体外实验中已经示出，肿瘤特定的频率具有在癌细胞上的抗繁衍效果，调制在细胞迁徙和入侵中牵涉的基因的表达，并且能够打断有丝分裂纺锤体。（Zimmerman, J. W.等人，Cancer cell proliferation isinhibited by specific modulation frequencies. British Journal of Cancer 106,307-313 (2012)）。在两个单独的研究中评估这些肿瘤特定频率的临床活动，其中利用口内给药的AM RF EMF（其在肿瘤特定频率下调制）来处置患者。在具有转移性乳腺癌的患者中观察到抗癌活动（Barbault, A.等人（2009）），并且在具有其它肿瘤类型的患者中观察到晚期肝细胞癌（Costa, F. P.等人，Treatment of advanced hepatocellular carcinomawith very low levels of amplitude-modulated electromagnetic fields. BritishJournal of Cancer 105, 640-648 (2011)）和稳定疾病。

此研究被设计成测试以下假设：在暴露于肿瘤特定频率时血流动力学参数中的改变的分析是新颖的、非创伤的癌症诊断方法。

材料和方法

下面描述的实验程序被Hospital

,Rua Dona

SP 01.308-050 Brazil审阅和批准。在此研究中招收的所有患者和健康个体都签署了知情同意，其由IRB批准。在第一个患者的招收之前登记协议：clinicaltrial.gov识别号NCT 01686412。筛选了87名个体并且预期招收82名个体。发现组包括具有晚期HCC诊断的8名患者、具有晚期乳腺癌诊断的6名患者、以及6名健康对照。患者的诊断以及AM RF EMF暴露的性质（HCC特定、乳腺癌特定、以及随机选择的频率）在计算分析之前公开。确认组包括具有经活检证明的癌症的25名患者（11名具有晚期HCC并且14名具有晚期乳腺癌）以及31名健康对照。最后的组包括具有潜在地可切除的HCC的6名患者。

在此研究中分析健康对照和患者的三个单独的组：1）发现组包括具有晚期肝细胞癌的8名患者，具有晚期乳腺癌的6名患者，以及6名健康对照；2）确认组包括具有癌症诊断的25名患者（14名女性患者具有晚期乳腺癌并且11名男性患者具有晚期HCC）以及31名健康对照（18名女性和13名男性）；并且3）具有潜在地可切除的肝细胞癌的6名患者（5名男性和1名女性）。

的口内给药：

用于此研究的AM RF EMF设备已经先前详细地描述。（Costa, F. P.等人，BritishJournal of cancer 105, 640-648 (2011)）。在将接收利用AM RF EMF的处置的患者暴露于三个每天一小时的处置时，在单个10分钟的暴露期间测试AM RF EMF给药的诊断可行性，以便使所有个体暴露于194个肿瘤特定频率（HCC特定和乳腺癌特定）中的每个一次，其每个被发射达三秒。（Barbault, A.等人，J. Exp. Clin. Cancer Res. 28, 51, doi:10.1186/1756-9966-28-51 (2009); Zimmerman, J. W.等人，British Journal of Cancer 106,307-313 (2012); Costa, F. P.等人，British Journal of Cancer 105, 640-648(2011)）。类似地，选择先前报道的236个随机选择的频率中的194个（Zimmerman, J. W.等人，British Journal of Cancer 106, 307-313 (2012)）以便与肿瘤特定频率的数目和暴露持续时间匹配。因此，使每个个体暴露于包括在处置程序中的每个中的所有频率（HCC特定、乳腺癌特定、以及随机选择的频率），即，如先前描述的从最低到最高频率的发射达3秒的每个调制频率。（Barbault, A.等人，J. Exp. Clin. Cancer Res. 28, 51, doi:10.1186/1756-9966-28-51 (2009); Zimmerman, J. W.等人，British Journal ofCancer 106, 307-313 (2012); Costa, F. P.等人，British Journal of Cancer 105,640-648 (2011)）。

血流动力学参数监视：

参照图2，看到的是，在用于AM RF EMF暴露之前和期间的血流动力学参数的连续监视的实验设置期间的示例患者。使用Task Force^®监视器（CNSystems MedizintechnikGmbH，版本2.2.12.0，Reininghausstraβe 13,8020 Graz，奥地利）来执行非创伤血流动力学测量。通过数字光学体积描记术、压力带和ECG来测量心率、血压和血流量的数值。将血流动力学参数变换成用于AM RF EMF暴露之前和期间的每个连续心跳的绝对值。在整个实验期间将用于AM RF EMF的口内给药的勺形天线放置在患者的口中。在图2中，Task Force^®监视器被标记为1。AM RF EMF发射设备被标记为2。AM RF EMF发射设备连接到同轴电缆，所述同轴电缆连接到勺形天线3。右臂数字压力带被标记为4。数字光学体积描记术被标记为5。左臂数字压力带被标记为6；提供了用于ECG和阻抗心动描记法的电极的电缆。

通过数字光学体积描记术和ECG来测量心率可变性、血压、压力感受器灵敏性和血压的数值，其通过用于高分辨率的三个胸部粘合电极来获取以用于RR间隔分析。将数字压力带放置在右臂上以及第三个和第四个右指的中节指骨周围，并且另一个在肩膀与肘部之间的左臂上。将血压测量结果变换成用于每一个连续心跳的绝对值。

参照图3，看到了在每个心跳期间同时测量的十一个血流动力学参数的示例：心率（HR）、收缩期血压（sBP）、中值血压（mBP）、舒张期血压（dBP）、总外周阻力（TPR）、总外周阻力指数（TPRI）、心排血量（CO）、心指数（CI）、RR间隔（RRI）、每博输出量（SV）和每博指数（SI）。在暴露于AM RF EMF之前和期间在仰卧位置中连续地执行血流动力学记录。在此研究中分析总共三百万个血流动力学参数。

参与者在整个实验期间将勺形天线保持在其口中。每个编程有处置程序（HCC特定、乳腺癌特定、以及随机选择的频率）中的一个的三个不同的设备在AM RF EMF暴露时段中的每个的启动之前进行连接。以双盲方式进行协议。

参照图4，在非暴露和暴露时段期间以双盲方式连续地执行血流动力学记录。非暴露时段是在RF EMF暴露之间的初始基础和五分钟静止间隔。在暴露时段期间，患者接收AMRF EMF（HCC特定、乳腺癌特定、随机选择的频率）。

计算分析：

根据三个因素来分析血流动力学参数：诊断（HCC、乳腺癌、健康对照）、性别、以及记录时段（基线以及暴露于HCC特定、乳腺癌特定、和随机选择的调制频率）。

所记录的血流动力学数据的分析仅在患者获利完成之后进行。数据分析以发现组（六名健康对照、具有晚期HCC的六名患者、以及具有晚期乳腺癌的六名患者）开始。发现组分析的预期结果是针对具有肝细胞癌的患者、具有乳腺癌的患者和健康对照的推算细节的创建。一旦构建了计算，则以盲法方式分析来自确认组的数据，以便确认推算。

在确认组分析完成之后进行诊断有潜在地可切除的HCC的六名患者的分析。这些患者在HCC切除手术之前的24小时内以及在手术后四周到六周内的完全恢复之后经历了相同的非创伤血流动力学参数测量。进行了手术前对比手术后的分析。

结果

发现组

基于诊断的血流动力学模式识别

基线测量结果的分析：

在基础非暴露时段期间的血流动力学参数的分析在“发现组”中的六名男性健康对照、具有肝细胞癌的六名患者、以及具有乳腺癌的六名女性患者之中明显不同（p＜0.0001）。已经观察到在男性和女性参与者之间的血流动力学参数的明显差异，并且考虑到具有HCC的首先六名患者为男性的事实，在确认组的分析之前，将具有HCC的两名女性患者从确认组转移到发现组。

患者的血流动力学模式的发现：

在基础非暴露时段期间的血流动力学参数分析揭示了发现组中的四个不同的血流动力学模式。在表4中看到与六个男性HCC病例中的5个（83.3%）、六个女性乳腺癌病例中的5个（83.3%）以及六个健康对照中的六个（100.0%）中的血流动力学模式相关的患者的诊断：

表4：在发现组中具有癌症诊断以及没有癌症的患者中的四个不同的血流动力学模式及其相关性的确定。

在暴露时段期间的肿瘤特定血流动力学响应模式的发现：

可以通过推算来独立地测试每一个AM RF EMF暴露（HCC特定、乳腺癌特定、以及随机选择的调制频率）。在表5中看到，观察到具有HCC的六名患者中的六名（100.0%）中的类似血流动力学响应模式，其仅在暴露于HCC特定调制频率期间发生：

表5：在发现组中具有癌症诊断的患者中，在暴露于特定和非特定频率下调制的AMRF EMF时癌症特定血流动力学响应模式的识别。

在具有乳腺癌的患者中，推算的应用识别了在六个病例中的5个（83.3%）中相似的血流动力学响应模式，其仅在暴露于乳腺癌特定的调制频率期间发生（表2）。因而，在具有癌症诊断的患者中，在向对应肿瘤特定调制频率的12个暴露中的11个（91.6%）中正确地识别肿瘤特定的血流动力学响应模式。观察到在向随机选择的调制频率的24个暴露中的仅一个（4%）中的肿瘤特定血流动力学响应。

确认组和手术组

基线血流动力学模式计算的确认：

在11个HCC病例中的9个（81.8%）、14个乳腺癌病例中的12个（85.7%）以及31个健康对照中的21个（67.7%）中作出基于基线血流动力学模式的正确诊断，如在表6中看到的：

表6：在确认组中具有癌症诊断以及没有癌症的患者中的四个不同的血流动力学模式及其相关性的确定。

AM RF EMF暴露期间的肿瘤特定血流动力学响应模式的确认：在11个HCC患者病例中的10个（90.0%）中识别HCC特定血流动力学响应模式（表4）。在具有乳腺癌的14个女性患者中的12个（85.7%）中识别乳腺癌特定血流动力学响应模式，如表7中看到的：

表7：在确认组中具有癌症诊断的患者中，在暴露于特定和非特定频率下调制的AMRF EMF时的癌症特定血流动力学响应模式的识别。

女性HCC分析：发现与具有HCC的男性相比，具有HCC的女性患者具有相同的血流动力学模式和对AM RF EMF的血流动力学响应模式，如在表8中看到的：

表8：在诊断有HCC的男性和女性患者中，在暴露于特定和非特定频率下调制的AMRF EMF时四个不同血流动力学模式及其与癌症特定血流动力学响应模式的诊断和确定的相关性的确定。

在切除手术之前和之后的HCC特定血流动力学响应模式：

在基础非暴露时段以及暴露于随机选择和乳腺癌特定的调制频率期间不存在血流动力学模式中的明显改变。相反，在六个患者的六个（100%）中，在暴露于HCC特定的经调制的频率期间存在切除前和切除后的血流动力学响应模式之间的明显差异。

预先指定的事后分析：

所有74名个体的组合分析导致经改良的血流动力学模式准则的识别。这些经改良的准则导致在具有癌症诊断的患者与健康对照之间的更好血流动力学模式表征。在具有HCC的16名患者中的16个（100.0%）、具有乳腺癌的20名患者中的20个（100.0%）以及37名健康对照中的32个（86.4%）中实现了血流动力学模式与患者诊断之间的相关。

依照本发明，提供了允许以盲法方式仅仅基于在暴露于肿瘤特定频率下经振幅调制的27.12MHz RF EMF之前和期间测量的血流动力学参数来诊断肝细胞癌和乳腺癌的新方法的识别和表征。这些发现可以具有针对癌症的诊断的广泛临床意义。

尽管已经利用具体实施例描述了本发明，但是其它替换、修改和变化将对于本领域技术人员显而易见。因此，本文将旨在包括在随附权利要求的精神和范围内阐述的所有此类替换、修改和变化。

Claims

1.一种用于诊断患者的健康状况的血流动力学参数监视系统，包括：

Hdp监视器，其进行感测和测量，并且包括记录装置以用于记录由患者在基础或非暴露时段期间展现的Hdp值以及此外由患者在暴露时段期间或之后展现的Hdp值，在所述暴露时段期间患者暴露于低能量电磁输出信号；

其中所述Hdp值包括血压成分、血流成分和心率成分；

电气供电的发生器，其适于经致动而生成所述低能量电磁载波输出信号，以用于在所述暴露时段期间向患者暴露或应用此类输出信号；并且

所存储的信息包括根据来自预诊断有不健康状况的一个或多个代理患者的Hdp值确定的代理标记；

其中来自基础或非暴露时段以及来自暴露时段期间或之后的患者的Hdp值与代理标记的比较允许对患者的健康状况进行诊断，并且其中所述监视系统包括用于将可能相关的Hdp值的观察集合转换成称为主成分的线性非相关的变量的值集合，所述主成分被划分成包括压力、流量和跳动的三组，所述主成分充当标记。

2.根据权利要求1所述的血流动力学参数监视系统，其中所述Hdp值至少包括：

收缩期血压，

舒张期血压，

中值血压，

每搏输出量，

心排血量，

总外周阻力，

RR间隔，

心率，以及

脉压。

3.根据权利要求1所述的血流动力学参数监视系统，其中所述Hdp监视器适于感测和测量所述Hdp值中的每一个并且分开地记录由患者在所述基础或非暴露时段两者期间展现的此类Hdp值以及由患者在所述暴露时段期间或之后展现的所述Hdp值。

4.根据权利要求1所述的血流动力学参数监视系统，其中Hdp监视器适于重复地感测和测量所述Hdp值并且在由至少十个心跳时间确定的时间段期间记录此类值。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的血流动力学参数监视系统，其中电气供电的发生器包括用于控制低能量电磁输出信号的振幅的振幅调制控制装置以及振幅调制频率存储装置，所述振幅调制频率存储装置包括在其处生成经AM调制的输出信号的所存储的AM频率值。

6.根据权利要求5所述的血流动力学参数监视系统，其中振幅调制频率存储装置包括确定成提供经AM调制的输出信号的AM频率值，所述经AM调制的输出信号在具有不健康状况的患者上具有缓解或治疗效果。

7.根据权利要求6所述的血流动力学参数监视系统，其中指定的不健康状况是一种类型或形式的癌症。

8.根据权利要求7所述的血流动力学参数监视系统，其中所述类型或形式的癌症是肝细胞癌（HCC）或乳腺癌。

9.一种血流动力学参数监视系统，用于建立Hdp标记值或Hdp代理标记值以用于与由Hdp监视系统的记录仪装置记录的患者的Hdp值进行比较的目的，包括：

Hdp监视器，其进行感测和测量，并且包括记录装置，以用于记录由一个或多个代理患者在基础或非暴露时段期间展现的Hdp值以及此外由代理患者在暴露时段期间或之后展现的Hdp值，在所述暴露时段期间代理患者暴露于低能量电磁输出信号；

其中所述Hdp值包括血压成分、血流成分和心率成分；以及

电气供电的发生器，适于经致动而生成所述低能量电磁载波输出信号，以用于在所述暴露时段期间向代理患者暴露或应用此类输出信号，其中由将可能相关的变量的观察集合转换成称为主成分的线性非相关的变量的值集合的统计程序分析的Hdp值充当代理标记。

10.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中所述Hdp值至少包括：

收缩期血压，

舒张期血压，

中值血压，

每搏输出量，

心排血量，

总外周阻力，

RR间隔，

心率，以及

脉压。

11.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中所述Hdp监视器适于感测和测量所述Hdp值中的每一个并且分开地记录由代理患者在所述基础或非暴露时段两者期间展现的此类Hdp值，以及由代理患者在所述暴露时段期间或之后展现的所述Hdp值。

12.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中Hdp监视器适于重复地感测和测量所述Hdp值并且在由至少十个心跳时间确定的时段期间记录此类值。

13.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中电气供电的发生器包括用于控制低能量电磁输出信号的振幅的振幅调制控制装置以及振幅调制频率存储装置，所述振幅调制频率存储装置包括在其处生成经AM调制的输出信号的所存储的AM频率值。

14.根据权利要求13所述的血流动力学参数监视系统，其中振幅调制频率存储装置包括确定成提供经AM调制的输出信号的AM频率值，所述经AM调制的输出信号在具有不健康状况的患者上具有缓解或治疗效果。

15.根据权利要求14所述的血流动力学参数监视系统，其中指定的不健康状况是一种类型或形式的癌症。

16.根据权利要求15所述的血流动力学参数监视系统，其中所述类型或形式的癌症是肝细胞癌（HCC）或乳腺癌。

17.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中Hdp值的所述记录经受借助于分析仪部件对此类记录的实时分析，所述分析仪部件与包括在Hdp监视器中的所述记录装置集成或者耦合。

18.根据权利要求9所述的血流动力学参数监视系统，其中Hdp值的所述记录经受通过分析中心对此类记录的分析，所述分析中心被提供有涉及所述Hdp值的记录的信息。

19.根据权利要求16所述的血流动力学参数监视系统，其中所述分析包括计算用于所记录的Hdp值中的每个的代表性值，可选地作出不同代表性Hdp值之间的比率的确定，以及比较此类代表性值或比率中的任一个或两者与预定的代表性值或比率，所述预定的代表性值或比率在已知为健康的或者预定为遭受或可能发展所识别的不健康状况的患者中预定，由此针对与预定的代表性Hdp值或比率匹配的所记录的Hdp值或比率的所计算的代表性值提供了患者的健康状况的诊断的指示。

20.根据权利要求19所述的血流动力学参数监视系统，其中怀疑或者知道患者的健康状况牵涉到一种形式的癌细胞生长或者在患者中发展此类形式的癌细胞生长的可能性。

21.根据权利要求20所述的血流动力学参数监视系统，其中怀疑或者知道患者的健康状况牵涉到一种形式的癌细胞生长，其为肝细胞癌（HCC）或乳腺癌。