CN108024532A - 用于手术应用的抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了抗微生物组合物，其包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。所述抗微生物组合物用于在手术期间和在手术后为手术装置提供抗微生物性质。所述抗微生物组合物还用于为手术装置或手术部位消毒。

Description

用于手术应用的抗微生物组合物
技术领域
本公开一般性地涉及抗微生物组合物和消毒方法，更具体而言，涉及为手术装置、患者的手术部位消毒的含有阿来西定(alexidine)的抗微生物组合物和制备具有自消毒性质的手术装置的方法。
背景技术
有必要用局部抗微生物剂进行皮肤术前准备，以减少患者在手术过程中或手术后干预和维持期间感染医院获得性(hospital-acquired)感染的可能性。通常，在手术程序之前，保健医师(例如，预备护士(prep nurses))将局部抗微生物剂施加于手术部位。类似地，有必要在破坏皮肤的手术器械(即，牵开器、钳子、手术架(surgical racks)、解剖刀、手术刀、剪刀等)在穿透手术部位的皮肤或进入静脉内系统之前将其消毒。保健医师通常使用本领域熟知的热、气体或γ射线辐射灭菌方法对这些器械进行灭菌。可选地，在不能使用这类灭菌技术的情况下，在使用之前，他们可以通过将这些器械置入或浸入抗微生物溶液(例如醇)中来为这些器械消毒。通过阻碍微生物的生长或为伤口、手术切口或针穿刺部位消毒，这样的治疗降低该部位处或血流内的感染率。
如果皮肤和酸性外套膜(mantle)保持完整，那么潜在的病原体通常不能进入身体。然而，手术过程中皮肤屏障的完整性被破坏，潜在地使手术部位或伤口暴露于微生物，增加患者的感染风险。因此，标准的手术程序要求手术部位的皮肤在手术前消毒，以降低患者的感染风险。还要求术后伤口部位保持无感染。因此，本领域需要局部用剂(agent)，其既能快速杀死暂时的微生物和驻留的微生物二者，又能在整个手术或手术过程中、甚至在术后提供持续的抗微生物活性。
此外，手术装置通常被植入患者的身体中，术后它们保留在那里数小时，甚至数天。然而，这些手术装置的植入造成患者增加的感染风险。因此，最关注的问题是这些手术装置不仅在手术前被消毒，而且在手术期间和植入后能够提供持续的抗微生物活性。因此，具有抗微生物特征和自消毒特征的手术装置被用于预防术后感染，这也可以帮助减少炎症反应和更快愈合。
已经开发了许多组合物，用于为手术装置和手术部位消毒。例如，氯己定通常用作许多消毒溶液(包括局部皮肤消毒剂、伤口闭合系统和伤口护理产品)中的抗微生物剂。虽然在用于这些应用的消毒溶液中，氯己定已经在一定程度上是有用的，但氯己定存在一些严重的缺陷。例如，已知氯己定具有作为敏化剂的能力，并且，在极少数情况下，它可以以急性过敏反应的形式引发速发型超敏反应。另一个缺点是，氯己定必须以较高浓度存在才能用作广谱消毒剂。较高浓度的氯己定可在一些患者中引起皮肤刺激或过敏反应。另外，氯己定对一些微生物可能不是有效的和/或可能不能快速杀死微生物。因此，对于具有较高水平的抗微生物活性和对患者组织具有较低毒性的改进的消毒溶液存在未满足的需求。
阿来西定是一种消毒剂，广泛用作用于口腔和眼科应用的冲洗液(例如，用于隐形眼镜的清洁和消毒)中的抗微生物剂，并且已经以多种产品被商业化，对于用于软性隐形眼镜，其水平通常为大约100ppm或更小。作为口腔消毒剂，阿来西定的典型浓度是大约1％。通常，希望提供与可靠的消毒相符的最低可能水平的抗微生物剂，以便为安全性和舒适性提供足够的余地。迄今为止，阿来西定尚未被用作抗微生物剂来为手术装置或手术部位消毒或减少术后部位感染。
阿来西定和氯己定都是抗微生物剂，称为双-双胍类(bis-biguanide)。两种抗微生物剂都具有双胍(biguanide)和六亚甲基(hexamethylene)结构。然而，阿来西定与氯己定的差异在于其具有乙基-己基端基，而不是氯苯基端基。由于该结构差异，示出阿来西定在微生物的细胞质膜中产生脂质相分离和域(domains)。微生物膜中域的形成使得阿来西定引起膜透性显著地更快的改变，从而导致与氯己定相比更快的杀菌作用。阿来西定的快速微生物作用使其在要求快速消毒的情况中(即，紧急创伤手术前的皮肤准备)可能使用的皮肤消毒组合物中以及在提供术后长期抗微生物保护方面尤其有益。还证明阿来西定作为抗癌剂促进细胞凋亡，且具有抗炎和抗糖尿病性质，这可有助于快速伤口愈合。此外，与氯己定相比，阿来西定还示出引起IgE(免疫球蛋白E)介导的超敏反应的风险显著地更低。
因此，本文所公开的抗微生物组合物和方法旨在通过使用阿来西定来克服用于手术部位和手术装置的现有抗微生物组合物的一个或更多个缺点。
发明内容
根据本公开的一个方面，公开了用于为手术装置或手术部位消毒的抗微生物组合物。所述抗微生物组合物包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。当适用时，所述抗微生物组合物可作为手术器械或手术装置上的表面施用而被使用。
根据本公开的另一个方面，公开了为手术装置消毒的方法。所述方法包括将抗微生物组合物施加于手术装置的至少一部分和干燥所述手术装置。所述抗微生物组合物包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。
根据本公开的另一个方面，公开了涂布手术装置以使其具有抗微生物性质的方法。所述方法包括将含有阿来西定的抗微生物组合物施加于所述手术装置的至少一部分和干燥所述手术装置。所述抗微生物组合物包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。
附图说明
图1示出了在针对根据本公开的方面的实施例4中的抗微生物缝合线使用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的抑制区域测定中，获得的第1天的抑制区域结果的摄影图像。
图2示出了在针对根据本公开的方面的实施例4中的抗微生物缝合线使用金黄色葡萄球菌的抑制区域测定中，获得的第7天的抑制区域结果的摄影图像。
发明详述
在公开和描述本发明的方法和装置之前，应当理解，所述方法和装置不限于具体的合成方法、具体的组分或具体的组成。还应该理解的是，本文所使用的术语仅仅是为了描述具体实施方案的目的，并不意图是限制性的。
如说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。范围可以在本文中被表示为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。当表达这样的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”而将数值表示为近似值时，将理解，该特定值形成另一个实施方案。将进一步理解，每个范围的端点对于另一个端点都是重要的且独立于另一个端点。
“任选的(Optional)”或“任选地(optionally)”意味着随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的例子和其不发生的例子。
遍及本说明书的描述和权利要求书中，措辞“包括(comprise)”和该词语的变形(诸如“包含(comprising，comprises)”)意为“包括但不限于”，并且不旨在排除例如其它添加剂、组分、整数或步骤。“示例性的(Exemplary)”意味着“…的实例”，并且不旨在传达优选或理想实施方案的表示。“诸如(Such as)”不在限制性的意义上使用，而是用于解释的目的。
如本文所使用的，术语“阿来西定”包括阿来西定、阿来西定碱、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定单乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡糖酸盐、阿来西定二葡糖酸盐及其混合物。通常，抗微生物组合物中使用的阿来西定可以通过本领域已知用于制造阿来西定的任何方法来制备。
如本文所使用的，一方面，术语或短语“消毒(disinfect)”或“消毒(disinfecting)”可以指(但不限于)从材料中破坏和去除活的微生物，包括微生物的孢子。术语“消毒(disinfect)”和“消毒(disinfecting)”也可以指(但不限于)活微生物和其孢子的减少，并不一定意味着完全去除所有的活微生物和它们的孢子。
如本文所使用的，一方面，术语或短语“抗微生物剂(antimicrobial agent)”可以指(但不限于)造成或导致活微生物(包括微生物的孢子)从材料中破坏和去除的一种或多种剂。抗微生物剂也可以指(但不限于)能够减少活微生物和其孢子的剂，并不一定意味着完全去除所有活微生物和它们的孢子。
如本文所使用的，本文使用的术语“手术装置(surgical device)”旨在广义地指在手术期间为了塑造(shape)、切割或形成组织或骨骼而使用的任何器具或器械，或被植入或以其它方式保留在组织或骨骼内的任何器具或器械。用于本公开的手术器械的实例包括各种钳子、封闭器、扩张器、套针、牵开器、止血钳、缝合线、组织夹钳和持针器。手术器械也可包括钻孔器(drill)、扩孔器(reamer)、植入物、接骨板、解剖刀、螺钉(screw)等。
如本文所使用的，术语“赋形剂”是指为了向抗微生物组合物提供稳定性和/或实现期望的流变学性质而添加到所述组合物中的非治疗剂。用于本公开的赋形剂的实例包括粘合剂诸如各种合成聚合物、蛋白质、淀粉、纤维素或防腐剂。
如本文所使用的，术语“添加剂”是指为了提供改良的涂层性质和/或治疗剂的受控且延长的递送而添加到抗微生物组合物中的非治疗剂。用于本公开的添加剂的实例包括溶剂诸如乙酸乙酯或抗氧化剂诸如E 201(维生素E)。
如本文所使用的，术语“低变应原性的(hypoallergenic)”是指降低的过敏反应或引发对过敏原的超敏反应应答的降低的倾向，其可以由IgE(免疫球蛋白E)抗体介导。
如本文所使用的，术语“维生素E”包括α、β、γ和δ-生育酚及其衍生物和偶联物。维生素E可包括α、β、γ和δ-生育酚及其衍生物和偶联物的组合。
如本文所使用的，术语“可植入的(implantable)”是指手术装置待被部分地或全部地放置在身体内的某个位置(诸如身体血管内)。另外，术语“植入(implantation)”和“植入的(implanted)”是指将手术装置部分地或全部地放置在身体内的某个位置，诸如身体血管或肌肉内。
如本文所使用的，一方面，术语或短语“手术部位(surgical site)”可以指(但不限于)在手术患者上待实施手术程序的确切位置。可选地，术语“手术部位”可以指(但不限于)手术患者上的预定位置，该预定位置足够靠近或紧密接近待实施手术程序的确切位置。
如本文所使用的，术语“最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration)”和“MIC”可互换使用，其是指在给定培养基中抗菌剂的最小浓度，低于该浓度则细菌生长不受抑制。
如本文所使用的，术语“最小杀菌浓度(minimum bactericidal concentration)”或“MBC”可互换使用，其是指在给定培养基中抗菌剂的最小浓度，低于该浓度则细菌生长不被消除。
公开了可用于实施所公开的方法和系统的组分。本文公开了这些和其它组分，并且应当理解，当公开这些组分的组合、子集、相互作用、组等时，虽然可能没有明确地公开这些组分的每个不同的单独组合和集体组合以及排列的具体指代，但是对于所有方法和系统而言每一个均在本文中被具体考虑和描述。这适用于本申请的所有方面，包括但不限于所公开的方法中的步骤。因此，如果存在可以实施的各种额外的步骤，则应该理解，这些额外的步骤中的每一个步骤均可以通过所公开的方法的任何具体实施方案或实施方案的组合来执行。
通过参考以下对优选实施方案和其中包括的实施例的详细描述以及参考附图和对它们的先前描述和以下描述，可以更容易地理解本发明的方法和装置。
已经尽力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另外指出，否则份数是以重量计的份数，温度以℃为单位或是环境温度，且压强是大气压或接近大气压。
抗微生物组合物
本公开在抗微生物组合物中利用阿来西定，用于医疗和非医疗应用。例如，本文公开的抗微生物组合物可用于为手术过程中使用的手术装置消毒。所述抗微生物组合物也可用于为手术装置提供自消毒性质或用于制造具有这些性质的这类装置。此外，所述抗微生物组合物可用于在手术前为患者的手术部位消毒或用于一般清洁皮肤和为皮肤消毒。
在本公开的某些方面，所述抗微生物组合物可以包含阿来西定、赋形剂或添加剂、溶剂和任选的载体聚合物。所述抗微生物组合物可以为各种形式，这取决于所述抗微生物组合物是如何被使用的。在一个方面，这些形式可以包括溶液、凝胶、悬液或固体分散体。
本文公开的抗微生物组合物显示出令人惊讶的、预料不到的抗各种微生物的广谱活性。尤其地，从本公开的包含阿来西定的抗微生物组合物获得的抗微生物效应远远超过从包含氯己定的相当的抗微生物组合物获得的结果。
在一个方面，所述抗微生物组合物针对造成感染的革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌病原体具有广谱抗微生物效应。例如，所述抗微生物组合物不同程度地有效抵抗革兰氏阳性细菌诸如金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性细菌诸如绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)或真菌诸如白色念珠菌(Candida albicans)。因此，可提供使用本文所描述的抗微生物组合物的方法，以预防由这些微生物引起的感染。
所述抗微生物组合物可以进一步包含各种治疗剂。在一个方面，所述抗微生物组合物可以促进伤口愈合。伤口愈合可以通过阿来西定单独实现，或者通过将本领域已知促进伤口愈合的其它合适的剂掺入到所述抗微生物组合物中来实现。此外，所述抗微生物组合物还可以防止手术装置表面上形成生物膜。
关于本文公开的所述抗微生物组合物的令人惊讶的、预料不到的发现是：其已经被证明是低过敏原性(hypoallergenic)的，尤其与基于氯己定的抗微生物组合物相比。另一方面，所述抗微生物组合物也不太可能引起不良反应(诸如超敏反应和过敏症)。在美国专利申请公开号2014/0187892中描述了用于检测过敏反应和应答的方法和装置，其内容通过引用以其整体并入本文。在某些方面，所述抗微生物组合物还可以帮助减少炎症反应，诸如红斑、静脉炎和内膜增生。
阿来西定
所述抗微生物组合物可包含以下中的一种或更多种：阿来西定、阿来西定碱、阿来西定盐酸盐、阿来西定二盐酸盐、阿来西定单乙酸盐、阿来西定二乙酸盐、阿来西定葡糖酸盐或阿来西定二葡糖酸盐。一般而言，所述抗微生物组合物中使用的阿来西定可以通过本领域已知用于制造阿来西定的任何方法来制备。
本公开的抗微生物组合物的一个优势是：使用比其它抗微生物剂(诸如氯己定)更低的浓度的阿来西定实现了更大的抗微生物效应。在一个方面，所述抗微生物组合物可以具有浓度范围为0.0001wt％至4.0wt％的阿来西定。另一方面，所述抗微生物组合物可以具有浓度范围为0.01wt％至2.0wt％的阿来西定。另一方面，所述抗微生物组合物可以具有浓度为至少约0.05wt％的阿来西定。然而，阿来西定在所述抗微生物组合物中的浓度在本公开中不受限制。
在本公开的某些方面，所述抗微生物组合物可以不包含氯己定、三氯生或银。例如，在一些方面，阿来西定可以是所述抗微生物组合物中存在的唯一抗微生物剂。
赋形剂、添加剂、溶剂
在本公开的某些方面，消毒和抗微生物组合物中使用的赋形剂可包括普通赋形剂或添加剂，诸如柠檬酸钠、氯化钠、糖精钠、苯氧基乙醇、羟基苯甲酸盐(hydroxybenzonate)、硫代甜菜碱、乙二醇等。也考虑将其它合适的赋形剂和添加剂用于本公开中。例如，在一个方面，所述抗微生物组合物可包含抗氧化剂，诸如维生素E。E 201是由BASF制造的可用于抗微生物组合物中的抗氧化剂的一个实例。
用于所述抗微生物组合物中的溶剂可以包括水、有机溶剂或其任意组合。例如，合适的有机溶剂可以包括但不限于：醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)、柠檬酸或其混合物。其它合适的有机溶剂可以包括但不限于：甲醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、甘油和丙二醇等。
在根据本公开的一个方面，用于抗微生物组合物中的所述溶剂是醇，诸如异丙醇、甲醇或乙醇或其混合物。多于一种溶剂可用于所述消毒或抗微生物组合物中。例如，在某些方面，所述溶剂可包括四氢呋喃(THF)和甲醇、THF和乙醇、或THF和异丙醇、或THF和柠檬酸、或THF和异丙醇以及柠檬酸。
载体聚合物
在本公开的一个方面，所述抗微生物组合物包含载体聚合物。然而，所述载体聚合物更具体地被用作用于手术装置(诸如缝合线)的抗微生物涂层溶液的一部分。所述载体聚合物通常包括可溶于溶剂且可溶于阿来西定中的聚合物。所述载体聚合物也可以是对阿来西定的消毒和抗微生物性质不具有任何有害作用的生物相容性聚合物。进一步地，所述载体聚合物可以是不以任何方式不利地影响手术装置的完整性的聚合物。合适的载体聚合物包括但不限于：聚氨基甲酸酯、聚丙烯、聚酯、纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯酸酯或其组合。在本公开的一个方面，所述载体聚合物是聚氨基甲酸酯。
手术装置
所述消毒和抗微生物组合物可用于为本领域已知的各种手术装置消毒。所述手术装置可以是在手术过程中为了塑造、切割或形成组织或骨骼而使用的任何器具或器械，或被植入或以其它方式保留在组织或骨骼内的任何器具或器械。用于本公开的手术装置的实例包括各种牵开器、止血钳、组织夹钳和持针器。手术装置也可包括钻孔器、扩孔器、植入物、接骨板、解剖刀、螺钉、缝合线等。
本公开考虑的手术装置也可以包括任何内窥镜手术器械，包括但不限于腹腔镜或关节镜器械。所述手术装置可以是内窥镜手术中常规使用的任何工具，包括例如组织钳、止血钳、牵开器、夹钳、剪刀、持针器和驱动器(driver)以及烧灼工具。
在本公开的某些方面，所述手术装置可以包括但不限于：伤口闭合系统，包括缝合线、钉、连接系统和其它类似的装置；手术器械，包括缝合线、钩、抓紧器、牵开器、定位器、夹钳、夹持器、抱握器和其它类似的器械；导管和管，诸如腹膜导管、脑积水分流导管、胸腔引流管和类似的装置。在某些方面，所述手术装置也可以是器械，诸如手术牵开器、钳子、手术架、骨钩、解剖刀、手术刀、剪刀、气管扩张器、气管套管、手术探针、窥器、手术压器(surgical depressors)和扩张器、注射器、药刀、内窥镜、手套或关节镜。然而，其它手术装置也在计划中，并且，本公开在这方面不受限制。
一些方面的手术装置可以是(但不限于)任何种类的手术螺钉、脊柱或其它矫形板、手术杆、介体脊柱(interbody spinal)装置、椎间盘关节成形(vertebral discarthroplasty)装置、髓核(nucleus)置换装置、椎体切除(corpectomy)装置、椎骨切除装置、啮合(mesh)装置、关节面固定(facet fixation)或关节成形装置、结构性骨移植物、钉、合成材料的绳或线、或其它脊柱固定器械、髓内钉、外固定装置、髋关节假体或治疗性装置、膝关节假体或治疗性装置、或可与前面所述的任何装置一起使用的器械。
所述手术装置也可以包括神经调质(包括脑深部刺激物(DBS))、各种疼痛控制装置和导联系统，用于刺激脊髓、肌肉和身体的其它神经；可植入诊断装置，用于监测心功能；耳蜗植入物；和药泵，用于周期性施用或基于需要施用药物治疗。手术装置也可包括胃束带(gastric band)系统、血管进入口、注射口、植入式心律转复除颤器、心脏起搏器、子宫内装置、冠状动脉支架和鼓膜造孔插管。
在某些方面，本公开的抗微生物组合物可用于形成手术装置或手术装置的组件。在一个方面，所述抗微生物组合物可以包括旨在与身体接触的手术装置的表面上的层或涂层。另一方面，所述抗微生物组合物在手术期间和在手术后为所述手术装置和为患者提供抗微生物效应。
为手术装置消毒的方法
在本公开的某些方面，提供了为手术装置消毒的方法。所述消毒的方法可以包括将抗微生物组合物施加于手术装置的至少一部分，然后干燥所述手术装置。在一个方面，手术装置可被浸泡在抗微生物组合物中，持续约5秒至约5分钟的时间段。另一方面，手术装置可被浸泡在消毒组合物中，持续约2至约2分钟的时间段。在某些方面，手术装置被浸泡在抗微生物组合物中，持续至少4秒。然而，手术装置可以被浸泡在消毒组合物中持续更长的时间段，而不会不利地影响所述手术装置的完整性。本公开的一个优势是：所述抗微生物组合物是快速消毒剂，因此，有效地为手术装置消毒不需要长的时间段。在有必要立即促进手术装置的灭菌和/或消毒的手术过程期间，该优势是尤其重要的。
在本公开的某些方面，所述手术装置可以在室温干燥，以便溶剂蒸发。在一个方面，可以通过从抗微生物组合物中除去溶剂来干燥所述手术装置。另一方面，可从抗微生物组合物中去除溶剂，并且，一定量的阿来西定可保留在所述手术装置的表面上。所述手术装置上剩余量的阿来西定可为所述手术装置提供抗微生物效应，这在手术过程期间(以及在一些情况中，在手术过程之后)将用于进一步预防感染。
阿来西定可以呈其游离形式保留在手术装置的表面上。可选地，阿来西定可以被包埋在载体聚合物的基质中，这可通过手术装置为患者提供更长期的抗微生物效应。在本公开的某些方面，抗微生物组合物可以被灌注、吸收、渗透、涂布、粘附到所述手术装置中或所述手术装置的表面上。
所述抗微生物组合物可用于在手术装置上形成抗微生物涂层。可使用本领域技术人员已知的任何手段将所述抗微生物组合物施加到手术装置。例如，手术装置可浸泡在所述抗微生物组合物中持续指定的时间段，直到形成涂层。在本公开的一个方面，所述抗微生物组合物可被喷涂到手术装置的任何表面上。在其它方面，所述手术装置可以在所述抗微生物组合物中被浸涂。可选地，所述抗微生物组合物可被刷涂、模具涂布、涂抹、涂覆或滚动(rolled)到所述手术装置的表面上。在再其它的方面，挤出方法可用于在手术装置上形成抗微生物层，或可用于在装置中大量分散阿来西定。施用抗微生物组合物的任何这些技术或方法均可组合使用和/或重复多次，以形成合乎期望的抗微生物涂层(coating)。
在一个方面，所述抗微生物组合物可以是包含抗微生物剂、赋形剂或添加剂和聚合物的组合物，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述抗微生物组合物用于涂布缝合线，所述缝合线包括缝合丝线、尼龙缝合线、聚丙烯缝合线、聚酯缝合线、聚乙醇酸交酯或聚乙醇酸(PGA)缝合线、(乙交酯-ε己内酯)共聚酯(PGCL)缝合线、快速聚乙醇酸(RPGA)缝合线和聚二恶烷酮(PDA)缝合线。
手术部位
在本公开的某些方面，本文公开的抗微生物组合物可用于为患者的手术部位消毒。所述患者的手术部位可包括外部皮肤表面、开放性伤口或体腔。所述手术部位也可包括身体的任何内部组织。例如，肌肉组织、结缔组织、上皮组织和神经组织均被考虑作为手术部位的部分。在一些方面，所述抗微生物组合物可用于为膀胱、泌尿生殖器、肠、腹膜腔、腹腔或类似的空间消毒。
在一个方面，所述抗微生物组合物可被灌注、吸收、渗透、涂布和粘附到所述患者的手术部位中或所述患者的手术部位上。另一方面，所述抗微生物组合物在所述手术部位的表面上形成膜。例如，所述抗微生物组合物可在所述患者的皮肤表面上形成抗微生物膜。该抗微生物膜可为患者提供针对感染的额外保护。
为手术部位消毒的方法
在本公开的某些方面，提供了为患者的手术部位消毒的方法。为手术部位消毒的方法可包括将抗微生物组合物施加于手术部位，然后干燥所述手术部位。在一个方面，所述抗微生物组合物可被直接施加于皮肤表面，以为手术部位消毒。可选地，涂抹装置(applicator)可用于将所述抗微生物组合物局部施加于手术部位。合适的涂抹装置可包括预浸泡的毛巾、海绵、拭子条或布。这些涂抹装置可包含棉、聚四氟乙烯(PTFE)、纤维素、聚乙烯或聚丙烯。
抗微生物组合物的施用可发生在手术前或手术后。在施用之后，手术部位可以被风干，使所述抗微生物组合物蒸发。在一个方面，一定量的阿来西定保留在手术部位的表面上，并为所述手术部位提供抗微生物效应。
在一个方面，公开了被抗微生物溶液湿润的皮肤清洁擦(skin cleansing wipe)。所述抗微生物溶液包含溶剂和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述擦适于为皮肤消毒。本文公开的溶剂可用于抗微生物溶液中。另一方面，所述清洁擦被所述抗微生物溶液预湿润。
在一个方面，所述抗微生物组合物可以是包含抗微生物剂和成胶(gel-forming)剂的麻醉凝胶组合物，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述麻醉凝胶组合物用于将导管引入患者。
在本公开的某些方面，所述抗微生物组合物可以通过使患者接受阿来西定溶液的沐浴被用于使所述患者为手术做准备。本文公开的抗微生物组合物也可以是沐浴添加剂或淋浴添加剂、液体肥皂或皮肤清洁剂。
术前擦洗剂(Surgical Scrub)
在本公开的某些方面，所述抗微生物组合物可用作术前擦洗剂。所述术前擦洗剂可由外科医生、护士和其它医务人员常规使用，以在手术前擦洗他们的手和前臂。在一个方面，所述术前擦洗剂可由外科医生在戴手套和穿净化服(gowning)之前使用。所述术前擦洗剂可以呈液体或泡沫皂的形式。例如，作为液体或泡沫皂的术前擦洗剂可连同水一起使用，以清洁皮肤和为皮肤消毒。
干海绵和擦洗刷可用作施加术前擦洗剂和机械地擦洗皮肤的工具。可选地，在本公开的某些方面，为了方便，所述术前擦洗剂可掺入到擦洗刷和海绵中。例如，海绵可以预浸泡有所述术前擦洗剂，并且刷可以预加载有所述术前擦洗剂。这些预浸泡的或预加载的海绵或刷可被预先包装在无菌包装中，并可在使用后丢弃。预浸泡的或预加载的海绵或刷的使用者可利用刷或海绵将所述术前擦洗剂直接施加于皮肤。在一些方面，对于使用浸渍的或预加载的海绵和刷，水可以是必需的。
通常，术前擦洗剂中使用的抗微生物组合物包括阿来西定、合适的表面活性剂和溶剂。所述表面活性剂可以是已知用于术前擦洗剂中的任何表面活性剂。在一个方面，所述术前擦洗剂可包含多于一种表面活性剂。合适的表面活性剂应该与阿来西定配伍(compatible with)，其可包括但不限于：脂肪酸的聚乙二醇(PEG)酯、羊毛脂的PEG醚和脂肪酸酰胺。另一方面，聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物可用作术前擦洗剂中的表面活性剂。本文公开的任何载体聚合物也可适合用于所述术前擦洗剂中。
在某些方面，所述术前擦洗剂中的溶剂可以是醇，诸如异丙醇或乙醇。也可使用其它溶剂，诸如水或二甲亚砜。在一个方面，所述术前擦洗剂可包含多于一种溶剂。本文之前公开的用于所述抗微生物组合物中的溶剂也适合用于所述术前擦洗剂中。所述术前擦洗剂中使用的任何醇通常以低浓度存在，以避免皮肤脱水。在一个方面，本公开的术前擦洗剂可以是有效的消毒剂，但是在皮肤上足够温和，使其可以以足够的量重复使用。
所述术前擦洗剂也可包含发泡剂。典型的发泡剂可包括胺发泡剂，诸如鲸蜡基二甲基氧化胺、月桂基二甲基氧化胺、鲸蜡基甲基肉豆蔻基氧化胺和二甲基肉豆蔻基氧化胺。然而，可以使用本领域已知的其它合适的发泡剂。
所述术前擦洗剂也可包含保湿剂或润肤剂，以供给皮肤水分。合适的润肤剂可包括但不限于乳酸鲸蜡酯、环甲基硅烷、聚二甲基硅氧烷和油。另外，所述术前擦洗剂可包含添加剂，诸如增稠剂、润肤剂、香料、香精、着色剂和防腐剂。
缩写
实施例中使用的缩写如下：
实施例
虽然本发明的实施例将在下面阐述，但对于本领域的任何技术人员而言显而易见的是，本发明不受所述实施例的限制，并且可以在所附权利要求的范围内进行各种改变和修饰。
实施例1-含有氯己定的抗微生物组合物的组成
制备具有表A所示配方的抗微生物组合物，用于施用于手术装置(诸如腹膜导管)上。
表A
实施例2-含有阿来西定的抗微生物组合物的组成
制备具有表B所示配方的抗微生物组合物，用于施用于手术装置(诸如腹膜导管)上。
表B
实施例3-制备抗微生物缝合线、敷料、引流管和类似装置的组合物
使用如下三种不同类型的基础材料制备代表性抗微生物缝合线：PGA、聚酯和PGCL。然后，将每条缝合线在表C所示的抗微生物制剂浴中浸涂，达30秒。
表C
用上述制剂处理之后，将缝合线干燥，并且，PGA、聚酯和PGCL缝合线上的阿来西定含量经测量分别为44.7μg/cm、51.8μg/cm和58.9μg/cm。
实施例4–抗微生物缝合线的抑制测试的区域
将来自抗微生物PGA、聚酯和PGCL缝合线的半厘米片段应用在用金黄色葡萄球菌预先擦拭的米勒-辛顿(Müller-Hinton)琼脂上，并且，在37℃孵育琼脂板。每天将片段转移到新鲜的琼脂板上，持续7天。
图1显示了第1天的抑制区域。图1中上排的琼脂板显示阿来西定处理的缝合线的抑制区域。第一、第二和第三琼脂板显示阿来西定处理的聚酯缝合线、阿来西定处理的PGCL缝合线和阿来西定处理的PGA缝合线的抑制区域。图1中下排的琼脂板显示未处理的缝合线的抑制区域。第一、第二和第三琼脂板显示未处理的聚酯缝合线、未处理的PGCL缝合线和未处理的PGA缝合线的抑制区域。如图所示，阿来西定处理的所有三种缝合线(聚酯、PGCL、PGA)在第1天展示出优良的抗微生物效力。
图2显示了第7天的抑制区域。图2中上排的琼脂板显示阿来西定处理的缝合线的抑制区域。图2中上排的第一、第二和第三琼脂板显示阿来西定处理的聚酯缝合线、阿来西定处理的PGCL缝合线和阿来西定处理的PGA缝合线的抑制区域。图2中下排的琼脂板显示未处理的缝合线的抑制区域。第一、第二和第三琼脂板显示未处理的聚酯缝合线、未处理的PGCL缝合线和未处理的PGA缝合线的抑制区域。如图所示，阿来西定处理的所有三种缝合线(聚酯、PGCL、PGA)在第7天显示出优良的抗微生物效力。
实施例5-阿来西定和氯己定的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MBC)
对使用的测试方法的描述：
在96孔板的孔中通过进行1:1稀释，从药物阿来西定和氯己定的储液制备连续稀释物(dilution series)，以覆盖0-512ppm的浓度范围。将来自每种药物浓度的十微升与190μL培养肉汤(含有大约105CFU/mL细菌或酵母种类)混合。将测试板孵育18-24小时，此后在670nm读取每个孔的吸光度。MIC值是微生物生长被完全抑制的药物的最低浓度(其中吸光度读数等于或低于没有任何微生物的药物对照孔的读数)。当与药物对照孔相比时，含有生长的孔应该具有较高的吸光度读数。在读取MIC的吸光度之后，将每个测试孔的10μl涂布到6孔或12孔微量滴定板中的Dey Engley(戴伊恩格勒)中和琼脂(D/E琼脂)的表面上，以确定MBC。将板倒置，在37℃孵育24-48小时；然后，计算菌落数。MBC值是观察不到生长的药物的最低浓度。
测试结果
阿来西定与氯己定相比的MIC和MBC结果显示在下面表D和E中。对于大部分测试的微生物，阿来西定的MIC和MBC值二者均低于或类似于氯己定的MIC和MBC值，表明阿来西定是比氯己定更有效的抗微生物剂。
表D-阿来西定对比氯己定的MIC
表E-阿来西定对比氯己定的MBC
实施例6-阿来西定和氯己定的杀死时间(Kill Time)的比较
对使用的测试方法的描述：
将浓度都是128ppm的阿来西定和氯己定暴露于革兰氏阳性细菌(金黄色葡萄球菌)、革兰氏阴性细菌(绿脓杆菌)和真菌(白色念珠菌)。每种微生物的攻击(challenge)浓度是104-105CFU/mL，并且，暴露时间从0.5-60分钟不等。下面表F显示了阿来西定和氯己定二者杀死时间的结果。在阿来西定暴露的0.5-1分钟内，观察到所有三种微生物的完全杀死。相比之下，就氯己定而言，对于白色念珠菌和金黄色葡萄球菌，需要60分钟才能观察到完全杀死，而对于绿脓杆菌则需要5分钟。
测试结果：
表F-阿来西定对比氯己定的杀死时间比较
安全性评估：
使用下面描述的六个测试评估实施例3的抗微生物组合物的生物相容性和毒性。测试结果显示没有副作用，并且证明了用阿来西定处理的手术装置的安全性和生物相容性。这些结果令人惊讶地进一步示出所述抗微生物组合物是低过敏原性的。
实施例7-进行皮内注射测试(ISO)。测试兔接受实施例3的抗微生物组合物的皮内注射。所有测试兔均体重增加，并且在24小时、48小时和72小时观察点不显示毒性迹象。
实施例8-进行克里格曼最大化测试(Kligman Maximization Test)(ISO)。豚鼠的皮肤用测试物品提取物处理，并且没有显示对攻击的反应(0％致敏)。
实施例9-通过肌肉内植入进行28天系统毒性(Systemic Toxicity)。当将包含实施例3的抗微生物组合物的测试物品植入到5只大鼠的肌肉组织中达28天时，测试物品没有表现出任何局部或全身毒性的迹象。
实施例10-进行肌肉内植入测试(ISO)。对测试物品植入部位的宏观评估表明没有炎症、包囊形成、出血或坏死的明显迹象。然而，与没有植入的对照部位相比，对这些部位的显微评估(组织学)表明适度的反应性。
实施例11-在绵羊模型中进行血管内植入以确定安全性和功效。包含实施例3中公开的抗微生物组合物的测试装置耐受良好。所有测试的动物在整个7天和30天的研究期间保持健康，并且没有观察到器官毒性的迹象。阿来西定处理的装置在减少装置和装置周围的血管组织上的金黄色葡萄球菌(用于感染植入部位的挑战微生物)定植方面高度有效。与未处理的对照装置相比，阿来西定处理的装置导致装置和周围组织上细菌定植的7至8个Log10减少。与未处理的对照装置相比时，阿来西定处理的装置也导致装置相关血栓的重量减少99％且长度减少92％。与未处理的装置相比，来自阿来西定处理的装置的炎症反应也显著减少。
实施例12-还测试了实施例3的抗微生物组合物的溶血指数(HI)。显示实施例3的抗微生物组合物的HI与氯己定相当。

Claims (50)

1.一种抗微生物组合物，其包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂，其中所述抗微生物组合物用于为手术装置或手术部位消毒。
2.一种抗微生物组合物，其包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂，其中所述抗微生物组合物用于在手术期间和在手术后为手术装置提供抗微生物性质。
3.如权利要求1或2所述的抗微生物组合物，其中所述溶剂选自由以下组成的组：水、醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮(MEK)或其混合物。
4.如权利要求3所述的抗微生物组合物，其中所述醇是异丙醇、乙醇或甲醇。
5.如前述权利要求任一项所述的抗微生物组合物，其中所述赋形剂或所述添加剂选自由以下组成的组：柠檬酸钠、氯化钠、糖精钠、苯氧基乙醇、羟基苯甲酸盐、硫代甜菜碱和乙二醇。
6.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述赋形剂或所述添加剂包括抗氧化剂。
7.如权利要求6所述的抗微生物组合物，其中所述抗氧化剂包括维生素E。
8.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述组合物含有浓度范围为0.0001wt％至4.0wt％的阿来西定。
9.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述载体聚合物包括下述中的至少一种：聚氨基甲酸酯、聚丙烯、聚酯、纤维素、聚(甲基丙烯酸甲酯)、丙烯酸酯或其混合物。
10.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述手术装置选自由以下组成的组：伤口闭合系统，包括缝合线、钉、连接系统和其它类似的装置；手术器械，包括钩、抓紧器、牵开器、定位器、夹钳、夹持器、抱握器和其它类似的器械；导管和管，诸如腹膜导管、脑积水分流导管、胸腔引流管和类似的装置。
11.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物针对造成手术部位感染的革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌病原体具有广谱抗微生物效应。
12.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物对以下具有抗微生物效应：葡萄球菌属(Staphylococcus)的种如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、念珠菌属(Candida)的种、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠球菌属(Enterococcus)的种、克雷伯菌属(Klebsiella)的种诸如克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、肠杆菌属(Enterobacter)的种、不动杆菌属(Acinetobacter)的种和大肠杆菌(Escherichia coli)。
13.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物所含的阿来西定的浓度高于针对以下微生物的最小抑菌浓度：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、念珠菌属的种、绿脓杆菌、肠球菌属的种、克雷伯氏肺炎菌、斯氏普罗威登斯菌、奇异变形杆菌、肠杆菌属的种、不动杆菌属的种和大肠杆菌。
14.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中相比于包含氯己定作为抗微生物剂的相当的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物具有更大的抗微生物效应。
15.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中相比于包含氯己定作为抗微生物剂的相当的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物造成微生物抗性的可能性小得多。
16.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物被灌注、吸收、渗透、涂布、粘附到所述手术装置中或所述手术装置的表面上。
17.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物促进伤口愈合。
18.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物有助于减少炎症反应，诸如红斑、静脉炎和内膜增生。
19.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物有助于减少炎症反应，诸如红斑、静脉炎和内膜增生。
20.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中相比于包含氯己定作为抗微生物剂的相当的抗微生物组合物，所述抗微生物组合物造成不良反应诸如超敏反应和过敏反应的可能性小得多。
21.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物是低过敏原性的。
22.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物预防在所述手术装置的表面上形成生物膜。
23.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述手术装置是选自下列之一的器械：手术牵开器、钳子、手术架、骨钩、解剖刀、手术刀、剪刀、气管扩张器、气管套管、手术探针、窥器、手术压器和扩张器、注射器、药刀、内窥镜、手套和关节镜。
24.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物被灌注、吸收、渗透、涂布、粘附到所述患者的所述手术部位中或所述患者的所述手术部位上。
25.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述患者的所述手术部位包括皮肤表面、开放性伤口或体腔。
26.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述患者的所述手术部位包括内部组织。
27.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物在皮肤的表面上形成膜。
28.如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物用于为准备手术的患者准备沐浴。
29.一种使患者为手术做准备的方法，所述方法包括使所述患者接受阿来西定溶液的沐浴。
30.如权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述抗微生物组合物是沐浴添加剂或淋浴添加剂、液体肥皂、术前擦洗剂或皮肤清洁剂。
31.一种制备抗微生物组合物的方法，所述方法包括：将抗微生物剂与溶剂混合，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述抗微生物组合物用于为患者的手术部位或手术装置消毒。
32.一种为手术装置消毒的方法，所述方法包括：
将抗微生物组合物施加于所述手术装置的至少一部分；和
干燥所述手术装置，其中所述抗微生物组合物包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述将抗微生物组合物施加于手术装置包括将所述手术装置浸泡在所述抗微生物组合物中，持续约5秒至约5分钟的时间段。
34.如权利要求28所述的方法，其中所述将抗微生物组合物施加于手术装置包括将所述手术装置浸泡在所述抗微生物组合物中，持续约2秒至约2分钟的时间段。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述干燥所述手术装置包括使所述手术装置上的所述抗微生物组合物蒸发或去除所述抗微生物组合物中的所述溶剂，其中一定量的阿来西定保留在所述手术装置的表面上且为所述手术装置提供抗微生物效应。
36.如权利要求28所述的方法，其中所述干燥所述手术装置包括使所述手术装置上的所述抗微生物组合物蒸发或去除所述抗微生物组合物中的所述溶剂，其中一定量的阿来西定以游离形式保留在所述手术装置的表面上或者被包埋在所述载体聚合物的基质中而保留在所述手术装置的表面上，以从所述手术装置提供长期抗微生物效应。
37.一种为患者的手术部位消毒的方法，所述方法包括：
将抗微生物组合物施加于所述患者的所述手术部位；和
干燥所述患者的所述手术部位，其中所述抗微生物组合物包含阿来西定和溶剂。
38.如权利要求33所述的方法，其中所述将消毒组合物施加于所述患者的所述手术部位包括将所述消毒组合物直接施加于所述患者的皮肤表面，从而为所述手术部位消毒。
39.如权利要求33所述的方法，其中所述干燥所述手术部位包括使所述手术部位上的消毒组合物蒸发或去除所述溶剂，其中一定量的阿来西定保留在所述手术部位的表面上且为所述手术部位提供抗微生物效应。
40.一种被消毒溶液湿润的皮肤清洁擦，所述消毒溶液包含溶剂和抗微生物剂，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述擦适合于为皮肤消毒。
41.一种包含抗微生物剂和溶剂的消毒组合物，其中所述抗微生物剂包括阿来西定，并且所述消毒组合物用于为膀胱、泌尿生殖器、肠、腹膜腔、腹腔或类似的空间消毒。
42.一种包含抗微生物剂和成胶剂的麻醉凝胶组合物，其中所述抗微生物剂是阿来西定，并且所述麻醉凝胶组合物用于将导管引入患者。
43.一种使患者的皮肤为手术做准备的试剂盒，所述试剂盒包含：消毒溶液和用于将所述消毒溶液递送到所述患者的皮肤的工具，其中所述消毒溶液包含阿来西定。
44.如权利要求39所述的试剂盒，其中所述将所述溶液递送至所述患者的皮肤的工具包括下列中的至少一种：预浸泡的毛巾、海绵、擦子(scrub)、布或拭子条，其包含：棉、聚四氟乙烯(PTFE)、纤维素、聚乙烯或聚丙烯。
45.一种术前擦洗剂，其包含如前述权利要求中任一项所述的抗微生物组合物。
46.如权利要求41所述的术前擦洗剂，其进一步包含表面活性剂。
47.一种海绵，其包含如权利要求41所述的术前擦洗剂，其中所述海绵被所述术前擦洗剂预浸泡。
48.一种擦洗刷，其包含如权利要求41所述的术前擦洗剂，其中所述擦洗刷预装载有所述术前擦洗剂。
49.一种在手术装置上形成抗微生物涂层的方法，所述方法包括：将抗微生物组合物施加于所述手术装置的表面，其中所述抗微生物组合物包含阿来西定、溶剂、任选的载体聚合物和一种或更多种赋形剂或添加剂。
50.如权利要求44所述的方法，其中所述施加包括下述中的至少一种：浸涂、浸泡、滚动、刷涂、涂抹、喷涂、涂覆、模具涂布和挤出。
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