CN107966808A - 将流体装载至微流体设备中 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于将流体装载至微流体设备中的流体装载器，该微流体设备具有在其间限定流体室的间隔开的上基板和下基板和用于接收流体进入流体室的孔。流体装载器包括与流体装载器的基部中设置的流体出口连通的流体井。流体装载器的基部被成形为在使用中相对于孔定位流体装载器，以及引导流体经由流体出口优选地沿微流体设备的流体室中的第一方向离开流体装载器。在一个实施例中，流体装载器的基部包括突起部分，该突起部分至少具有第一腿部和第二腿部，第一腿部短于第二腿部。在使用中，流体装载器被这样定位，使得流体装载器的第一腿部位于与孔关联的流体加载区和设备的操作区之间。

Description

将流体装载至微流体设备中
技术领域
本发明涉及将流体装载至微流体设备中，以及更具体地涉及将流体装载至有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)微流体设备中。介质上电润湿(EWOD)是用于对阵列上的流体液滴进行操纵的已知技术。有源矩阵EWOD(AM-EWOD)是指在包含晶体管的有源矩阵阵列中(通过例如使用薄膜晶体管(TFT))来实现EWOD。
背景技术
微流体是快速扩张的领域，涉及到在小尺度上对流体的操纵和精确控制，通常处理亚微升(sub-microlitre)体积。无论是在研究中还是在生产中，都存在日蔬增加的兴趣将微流体应用至化学或生物化学测定及合成，以及应用于医疗诊断(“芯片上的实验室”)。在后一种情况下，这种设备的小尺寸特性允许在需要使用比基于传统实验室的测试小得多的临床样本体积时进行快速测试。
可以通过以下事实来识别微流体设备：其具有至少一个维度小于1毫米(mm)的一个或多个通道(或更一般地，间隙)。在微流体设备中使用的常见流体包括全血样本、细菌细胞悬浊液、蛋白质或抗体溶液和各种缓冲液。微流体设备可以用于获取各种有趣的测量数据，包括分子扩散系数、流体粘度、pH、化学键合系数和酶反应动力学。针对微流体设备的其他应用包括毛细管电泳、等电点聚焦、免疫测定、酶法测定、流式细胞术、经由质谱法分析蛋白质的样本注射、PCR扩增、DNA分析、细胞操作、细胞分离、细胞图案化以及化学梯度形成。许多这些应用程序已用于临床诊断。
已知许多技术用于在亚毫米尺度上操纵流体，亚毫米尺度的特征主要在于层流和表面力相对于体积力(bulk force)的优势地位。大多数技术属于连续流量系统的类别，其经常采用笨重的外部管道系统和泵。采用离散液滴的系统代之以具有更大的功能灵活性的优点。
介质上电润湿(EWOD)是用于通过施加电场来操纵流体的离散液滴的公知技术。因此，它是针对“芯片上的实验室”技术的微流体的候选技术。可以在“Digitalmicrofluidics：isatrue lab-on-a-chip possible？”(R.B.Fair，Microfluid Nanofluid(2007)3∶245-281)中找到对该技术的基本原理的介绍。该评论注意到：在文献中没有详细讨论将流体引入EWOD设备中的方法。应该注意的是，该技术采用疏水性内表面。因此，一般来说，水性流体(aqueous fluid)单独借助于毛细管作用从外部填充到这种设备中在能量方面(energetically)是不利的。此外，当施加电压并且该设备处于致动状态时，可能仍然如此。归因于液固(liquid-solid)界面处较低的表面张力，非极性流体(例如，油)的毛细管填充在能量方面可能是有利的。
存在描述了流体输入机构的小微流体设备的若干示例。美国专利号5，096，669(Lauks等人，1992年3月17日公开)示出这样的设备：其包括用于样本输入的入口孔穴和入口通道，其与气囊耦合，当气囊被致动时，会沿着该设备泵送流体。该专利未描述如何将流体的离散液滴输入到系统中，也未描述对这种液滴的输入体积进行测量或控制的方法。这种对输入体积的控制(称为“计量”)对于避免过量流体过度装载至设备中是重要的，并且有助于在需要已知体积或体积比的情况下所实施测定的准确性。
US20100282608(Srinivasan等人，2010年11月11日公开)描述了一种EWOD设备，其包括两部分的上面部分，该上面部分具有孔，流体可以穿过该孔进入。该专利未描述流体如何被推入该设备，也未描述对这种流体的输入体积进行测量或控制的方法。相关申请US20100282609(Pollack等人，2010年11月11日公开)确实描述了用于输入流体的活塞机构，但是同样没有描述对这种流体的输入体积进行测量或控制的方法。
US20100282609描述了使用活塞将流体推至设备中包含的已经装载有油的储存器上。US20130161193描述了一种通过使用例如双稳态致动器将流体驱动到装有油的设备上的方法。
发明内容
本发明的第一方面提供一种用于将流体装载至微流体设备中的流体装载器，该微流体设备具有在其间限定流体室的间隔开的上基板和下基板以及用于接收流体进入流体室的孔，其中流体装载器包括与流体装载器的基部中设置的流体出口连通的流体井；以及其中流体装载器的基部被成形为在使用中相对于孔定位流体装载器，以及引导流体经由流体出口优选地沿微流体设备的流体室中的第一方向离开流体装载器。
该流体装载器可以是用于将流体装载至EWOD设备中的流体装载器。
该流体装载器的基部包括突起部分(23)，该突起部分(23)的形状和尺寸被设计成可被容纳在孔中，该突起部分(23)被成形为引导流体优选地沿第一方向离开流体装载器。
该突起部分可以全部或部分地围绕流体出口延伸。
该流体装载器的基部可以包括突起部分，该突起部分的形状和尺寸被设计为使得流体出口与孔相邻定位，该突起部分成形为引导流体优选地沿第一方向离开流体装载器。
该突起部分可以包括至少第一腿部和第二腿部，第一腿部具有与第二腿部不同的长度。
该第一腿部的长度可以大体上等于上基板的厚度。
该第二腿部的长度可以大体上等于(但不大于)上基板的厚度和上基板与下基板之间的单元(cell)间隙之和。此外，第二腿部的长度可以等于或大于上基板的厚度和上基板与下基板之间单元间隙的一半之和，或者可以等于或大于上基板的厚度和上基板与下基板之间单元间隙的四分之三之和。
该流体装载器的突起部分和孔可以被配置为使得：当流体装载器的突起部分被容纳在孔中时，在流体装载器的突起部分和孔之间存在空气间隙。
该孔的一个或多个第一部位可以具有比该孔的一个或多个第二部位大的半径。
该突起部分的一个或多个第三部位可以具有比该突起部分的一个或多个第四部位小的半径。
该突起部分包括由相对抗形变的材料制成的至少一个部分和由可形变材料制成的至少一个部分。
本发明的第二方面提供一种流体装载箱体(cassette)，其包括两个或更多个流体装载器，用于将相应的测定流体装载至微流体设备中，每个流体装载器是第一方面所述的流体装载器。
该流体装载箱体还可以包括用于将填充流体装载至微流体设备中的流体装载器。
用于装载填充流体的流体装载器的基部可以包括突起部分，其被配置为：可被容纳在微流体设备中相应的孔中，以及使得以预定速率来装载填充流体。
本发明的第三方面提供一种将测定流体装载至微流体设备中的方法，所述方法包括：提供流体装载器，该流体装载器包括与流体装载器的基部中设置的流体出口连通的流体井；定位该流体装载器，使得流体出口与微流体设备中的孔相邻；以及使测定流体从流体装载器流入微流体设备的流体室中；其中该基部被成形为在使用中相对于孔定位流体装载器，以及引导测定流体经由流体出口优选地沿微流体设备的流体室中的第一方向离开流体装载器。
在第三方面的方法中，流体装载器可以是根据第一方面的任何流体装载器。
在第三方面的方法中，流体装载器的基部可以包括至少具有第一腿部和第二腿部的突起部分，第一腿部比第二腿部短，以及该方法可以包括定位流体装载器，使得流体装载器的第一腿部位于与孔相关联的流体装载区与设备的操作区之间。
第三方面的方法可以包括定位流体装载器，使得流体出口与微流体设备的上基板中的孔相邻。备选地，其可以包括定位流体装载器，使得流体出口与限定在微流体设备一侧处并位于微流体设备的上基板和微流体设备的下基板之间的孔相邻。
使测定流体从流体装载器流入微流体设备的流体室可以包括：在流体装载器中包含的测定流体上表面上的位置处排放(venting)流体装载器。其还可以包括将填充流体引入到微流体设备的流体室中。
本发明的第四方面提供一种将测定流体装载至微流体设备中的方法，该方法包括：定位根据第二方面所述的流体装载箱体，使得井中流体装载器的流体出口与微流体设备中的相应孔相邻；以及使测定流体从流体装载箱体(18)的至少一个流体装载器进入微流体设备(10)的流体室中。
在第四方面的方法中，流体装载箱体还可以包括用于将填充流体装载至微流体设备中的流体装载器，以及该方法可以包括：排放箱体的至少一个包含测定流体的流体装载器，以及随后排放箱体的包含填充流体的流体装载器。
附图说明
为了实现上述和相关目的，本发明包括下文中充分描述和在权利要求中识别的特征。以下描述和附图详细阐述了本发明的一些说明性实施例。然而，这些实施例仅仅是可以采用本发明原理的各种方式中的一些。当结合附图考虑时，本发明的其他目的、优点和新颖特征将从下面对本发明的详细描述中变得显而易见。
图1是描绘常规AM-EWOD设备的剖面示意图；
图2是常规微流体设备的示意性平面图；
图3是处于分解状态的根据本发明实施例的微流体设备的示意性斜视图；
图4是处于组装状态的图3的微流体设备的示意性斜视图；
图5是本发明的微流体设备的流体井(well)的示意性剖面图；
图6a是在适当的位置示出图5的井的部分剖视图；
图6b是在适当的位置示出两个井的穿过微流体墨盒(cartridge)的示意性剖视图；
图7是本发明的微流体设备的局部平面图；
图8是用于本发明的微流体设备的填充流体井的示意性剖视图；
图9示出了图5的填充流体井的腿部长度与填充流体填充时间之间的关系；
图10a和图10b是说明本发明另一优点的部分剖视图；
图10c和图10d是说明本发明另一优点的部分剖视图；
图10e是根据另一优点的流体装载器的部分剖视图，其示出了由装载器中的流体所提供的弯液面(meniscus)的形状；
图11是示出了本发明另一实施例的平面图；
图12是示出了本发明另一实施例的剖视图；以及
图13示出了本发明的另一实施例。
具体实施方式
尽管已经相对于某个实施例或多个实施例示出和描述了本发明，但是在阅读和理解本说明书和附图后，本领域技术人员可以想到等同的改变和修改。特别是关于上述元件(部件、组件、设备、组成等)执行的各种功能，用于描述这些元件的术语(包括对“装置”的引用)旨在对应于(除非另有指示)即使在结构上与在本发明此处的一个或多个示例性实施例中执行功能的所公开结构不等同、但执行所述元件的指定功能(即，功能上等同)的任何元件。此外，虽然上文仅针对若干实施例中的一个或多个描述了本发明的特定特征，但是这样的特征可以与其他实施例的一个或多个其他特征组合，如可能所期望的以及对于任何给定应用或特定应用而言有利的。
图1是描绘常规AM-EWOD设备1的剖面示意图。AM-EWOD设备1具有通常(但不是必须)由玻璃制成的下基板6，下基板6充当用于由低温多晶硅(LTPS)制成、并使用标准显示制造工艺构建的薄膜电子结构(例如，薄膜晶体管35的阵列)的支撑件。设备1还具有通常(但不是必须)由玻璃制成的上基板2。电极3设置在上基板2和下基板6上，并且通常(但不是必须)由透明导体(诸如，氧化铟锡(ITO))或反射导体(诸如，铝)制成。随后将使用电极3来控制液体液滴8穿过设备1的运动。下基板6还可以具有绝缘体层5。
上基板2和下基板6的内表面可以具有疏水性涂层4。可用于形成疏水性涂层的材料的非限制性示例包括 AF1600(聚四氟乙烯)、CytopTM、FluoropelTM、ParyleneC和Parylene HT。
隔板9保持上基板2和下基板6之间尺寸适当且控制良好的间隔。在一些情况下，隔板9也可以围绕该设备的周界形成连续密封，这样有助于容纳随后将被引入该设备的流体。
上基板2可以在其内部形成有一个或多个孔14、15(图1中未示出，但图2中示出)，在隔板9充当围绕该设备周界的连续密封的情况下，孔14、15提供流体进入和离开该设备的手段。在隔板9未围绕该设备的周界形成连续密封的情况下，流体可以横向进入和离开该设备，并且不需要在上基板2内的孔。
可以由任何极性液体组成并且通常可以是离子的和/或水性的液体液滴8被包围在下基板6和上基板2之间，但是应当理解，可以存在多个液体液滴8。为了方便起见，液体液滴的所含物在本文中将被称为“测定流体”，但是如下所解释的，这并不意味着本发明仅限于在执行测定中使用。
在正常的设备操作期间，测定流体的液滴8通常被非极性填充流体7包围，非极性填充流体7可以是油，例如十二烷、其他烷烃或硅油、或备选地是空气。填充流体的关键要求是与测定流体不相混。
该设备操作的一般要求是测定流体包括极性流体，通常是可以利用电动机械力(诸如，电润湿力，通过向电极施加电信号)进行操纵的液体。通常，但不是必须的，测定流体可以包括水性材料，尽管也可以操纵非水性测定流体(例如，离子性流体)。通常，但不是必须的，测定流体可以含有溶解盐，其浓度例如在100nM至100M范围内，或在1uM至10M范围内，或在10uM至1M范围内，或在100uM至100mM范围内，或在1mM至10mM范围内。
可选地，测定流体或填充流体可以含有一定量的表面活性剂材料，这对于降低液滴与填充流体之间界面处的表面张力是有益的。表面活性剂的添加可以在减少或消除测定流体与疏水性表面之间不期望的物理或化学相互作用方面具有进一步的益处。可用于介质上电润湿系统的表面活性剂的非限制性示例包括Brij 020、Brij 58、Brij S100、BrijS10、Brij S20、Tetronic 1107、IGEPAL CA-520、IGEPAL CO-630、IGEPAL DM-970、MerpolOJ、Pluronic F108、Pluronic L-64、Pluronic F-68、Pluronic P-105、Pluronic F-127、Pluronic P-188、Tween-20、Span-20、Span-80、Tween-40、Tween-60。
虽然术语测定通常被认为是指一些分析过程、方法或测试，但是本发明范围内的术语测定流体可以更广泛地用于指示参与可以在AM-EWOD设备上执行的任何化学或生物化学处理的流体，这些处理例如但不限于以下：
·用于测试一些分子物种或生物分子物种(例如，分子、蛋白质、核酸序列等)的存在、不存在或浓度的实验室测试
·用于测试一些生理流体、物种或物质的存在、不存在或浓度的医学或生物医学测试，例如医学诊断测试
·用于制备材料样本的过程，例如生物化学物种的提取、提纯和/或扩增，包括但不限于，核酸、来自样本的蛋白质、来自样本的单细胞
·用于合成化学或生物化学化合物的过程，包括但不限于，蛋白质、核酸、药物产品或放射性示踪剂的示例
在此处和其他地方，已经针对有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)设备描述了本发明。然而，应当理解，本发明及其背后的原理同样适用于“无源”EWOD设备，其中的电极由外部装置驱动，如现有技术中所公知(例如，R.B.Fair，Microfluid Nanofluid(2007)3：245-281)。同样，在本实施例和随后的实施例中，已经在AM-EWOD设备方面描述了本发明，其中该AM-EWOD设备利用薄膜电子设备来实现薄膜晶体管(TFT)技术中的阵列元件电路和驱动器系统。应当理解，本发明同样可以使用其他标准电子制造工艺实现，以实现有源矩阵控制，例如，互补金属氧化物半导体(CMOS)、双极结型晶体管(BJT)和其他合适的工艺。
图2是从微流体设备的上方示出的示意性平面图。在该实施例中，设备10是有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)设备，其包括电极(图2中未示出)。如图1所示，设备10包括：下基板(图2中不可见)；与下基板间隔开的上基板，使得流体室12形成在上基板和下基板之间；以及设置在下基板和上基板之间的流体屏障11，用于限定流体室12的周界。室12的内部至少部分地涂覆有疏水性涂层。在该示意的示例中，流体屏障是也充当上基板2和下基板6之间隔板的粘合轨道13。粘合轨道13将上基板(在该示例中包括涂覆有ITO的玻璃)粘附到下基板，同时将上基板保持在与下基板(在该示例中包括TFT芯片)的期望距离。然而，原则上，除了粘合轨道13之外还可以设置单独的隔板。
上基板具有一个或多个流体输入孔穴(hole)14，用于允许将测定流体引入流体室12中，以及具有至少一个填充流体输入孔穴15，用于允许将填充流体引入流体室12中。在一些配置中，用户需要将流体直接吸移(pipette)到玻璃墨盒的孔穴中，如图2中的移液管尖端30示意性指示。直接将流体吸移至玻璃墨盒的孔穴中对于习惯利用移液管处理流体的适格实验室用户而言是可接受的方法。然而，对于流体处理较少经验的人而言，这种方法更具挑战性。因此，期望向用户提供简化操作的改进流体界面，其优选地能够在用户或应用需要时变得自动化。
图3是根据本发明实施例的微流体设备的斜视图。设备10具有包括下基板16和上基板17在内的墨盒11，且流体室12被限定在下基板16和上基板17之间。该设备可以是EWOD设备或有源矩阵EWOD设备，但是本发明不限于任何特定类型的微流体设备。
流体端口14、15设置在上基板17中，用于允许填充流体(例如，油)和一个或多个测定流体被引入到流体室中。
图3的设备还包括一个或多个流体装载箱体18。图3中示出了两个箱体18，但是本发明不限于此数量。流体装载箱体18具有用于保持测定流体或填充流体的多个井(well)19、20。在图3的示例中，箱体18具有用于保持填充流体的一个井20和用于保持测定流体的六个井19，但是本发明不限于该特定配置。井设置在该箱体中，使得当箱体18设置在墨盒11的上基板上时，该箱体中的每个井19、20与该墨盒的上基板17中的相应端口14、15对准。
优选地，设备10具有定位器29，用于将箱体18定位在其正确位置，使得该箱体井19、20与流体端口14、15正确对准。可以为每个箱体提供一个定位器29。在图3的示例中，定位器29采取从该墨盒的上基板看去大致“n”或“u”形突起的形式，但是可以使用任何合适的定位器。
在一种操作模式中，流体被预装载至箱体的井19、20中，以及该箱体继而通常由制造者密封。箱体可以通过分别设置在墨盒的上表面和下表面上的密封条21、22进行密封，或者备选地箱体中的每个单独的井可以具有其自己的密封件或插塞。用户需要从箱体移除下部密封件，以及继而将箱体18针对定位器29进行定位，使得箱体中的井19、20与该墨盒的上基板中的流体端口14、15对齐。其结果如图4所示。由于上部密封件21仍然在箱体上就位，流体被安全地保持在井19、20中。当用户准备好开始从箱体装载流体时，移除该箱体的上部密封件21。
在使用中，用户将优选地移除上部密封件21，使得箱体的测定流体井19首先被揭开覆盖，而填充流体井20是最后一个揭开覆盖的井。随着上部密封件21从测定流体井移除，从而在该井中包含的测定流体上表面上方的位置处排放每个被揭开覆盖的测定流体井，并使井中测定流体的上表面暴露于环境压力(通常是大气压)，测定流体将趋向于要么保留在井中，要么移动至流体装载区域(zone)中。当用户从填充流体井顶部移除密封件时，该设备被激活，从而在测定流体井中包含的填充流体上表面上方的位置处排放该填充流体井，以及使测定流体井中测定流体的上表面暴露于环境压力，以及填充流体(可选地与表面活性剂一起)继而涌入该设备的流体室，并且随着填充流体从下面通过每个测定流体井，将测定流体清出测定流体井。所有测定流体现在都位于流体装载区域中，准备好使用EWOD控制将所有测定流体移动到主设备操作区。
测定流体由此以受控的方式进入设备，并且流体随后的方向和位置可以由设备软件来控制，一旦流体被装载至该设备中该设备软件便启动或被启动。因此，本发明的设备使用起来非常简单，并且需要很少的用户输入。
以上描述涉及预装载有流体的箱体。然而，原则上，用户可能选择未预装载测定流体和填充流体的箱体。具有空流体井的一个或多个箱体可以如上所述对接入位，以及继而用户可以例如使用移液管将测定流体和填充流体装载至箱体中，由于箱体井19、20的横截面比玻璃墨盒中的孔穴14、15要大，所以将流体装载至箱体中对于用户而言比直接将流体装入墨盒要容易，尤其是在需要非常小体积的测定试剂的情况下。
在又一个实施例中，箱体的一个或多个井可以预装载有流体，而其他井空置，一旦该箱体已经在墨盒上对接入位，则这些其他井可以由用户装载流体。例如，在这样的实施例中，一个或多个井可以预装载有填充流体，而其他井空置，以便由用户装载测定流体。
图5是沿图3的线X-X穿过测定流体井19的箱体18的剖面。测定流体井的设计受到许多考虑因素的限制。井需要足够大以容纳测定所需测定流体的体积。需要选择井的形状和尺寸，使得测定流体保留在井中(或在含有表面活性剂的测定流体的情况下，进入流体装载区域)，直到填充流体从下方通过井，但是一旦填充流体到达，则需要从井(或流体装载区域)中清出井流体，以确保正确体积的测定流体进入该设备。(取决于应用，可能期望所有流体被清出测定流体井，或者可能仅希望测定井中的部分流体被装载至该设备中)。
测定流体井19的基部具有突起23，其形状和尺寸被设计为可被容纳在上基板中的测定流体端口14中，如图6a中示意性所示。根据本发明，以及如图5或图6a可见，突起23具有：第一部分或“腿部”23a，其具有第一长度d1；以及第二部分或“腿部”23b，其具有更长的长度d2，使得只要该突起不围绕其轴线旋转对称，则可以被认为是“不对称的”，并且因此提供定向的流体装载特性。
在图6b中解释了本发明的效果，图6b是穿过微流体墨盒11的示意性剖视图，其示出两个测定流体井，每个具有如图5或图6a所示的“不对称”突起。
提供测定流体井的带有短部分23a和长部分23b的突起23的效果在于：在流体装载至墨盒11的路径中提供定向性。存在两个主要情况需要考虑，即(1)装载不含表面活性剂的流体，以及(2)装载具有表面活性剂的流体-这些流体的行为可以非常不同。行为针对不同水平的表面活性剂、不同的单元间隙(cell gap)以及不同的井设计而不同。然而，无论流体是否含有表面活性剂，本发明的不对称井设计都可以更好地控制流体的装载。
墨盒11装载流体的部位(region)可以视为“流体装载区”-通常，微流体设备放置箱体的部位是流体装载部位。图6b中示出两个流体装载区32，例如对应于图3中放置两个箱体的部位，但此数量的流体装载部位纯粹是示例。墨盒的内部部位可以视为“操作区”33，在该“操作区”33中例如借助于诸如图1所示电极3之类的电极来操纵流体。
图6b中的左侧井示出装载不含表面活性剂的流体(这是最难以受控方式装载至EW0D设备中或其他微流体设备中的流体)。如果上部密封件从包含图6b中左侧测定流体井在内的箱体被移除，则不含表面活性剂的测定流体很可能保留在井中，如图6b所示(尽管如果单元间隙非常大，例如1mm，不含表面活性剂的测定流体可能不会保留在测定流体井中)。当填充流体引入到墨盒中时，测定流体井的长腿部23b促使填充流体占据测定流体井正下方的空间。这有助于确保设备的正确装载。填充流体天然地更喜欢围绕玻璃顶板中的孔穴流动，以及因此将优先填充墨盒中不在测定流体井下方的部位，但是如果填充流体在填充测定流体井下方之前填充了墨盒的主要部分(bulk)，则当填充流体填充测定流体井下方时，该设备可能已经满了-测定流体可能因此不能被抽入设备中，因为没有空间容纳测定流体。在本发明中，提供测定流体井的较长腿部23b克服了填充流体避开墨盒在测定流体井下方的部位的这种自然趋势。
当填充流体进入测定流体井下方的部位时，在填充流体和测定流体之间形成界面，从而改变测定流体边界处的表面张力。这促使测定流体离开井并进入该设备的装载区32。此外，不对称的腿部23a、23b向测定流体给予定向性，因为井的较长腿部23b会限制已经进入装载区32的测定流体。流体被引导到设备的装载区上；此外，如果测定流体井利用较长腿部23b远离操作区33定向，则防止/限制进入装载区32的测定流体远离操作区流动。
随着填充流体现在存在于该设备中，可以例如使用EWOD控制将装载至墨盒中的测定流体操纵到设备的主操作区上。
另外，非对称的腿部设计向流体提供了倾斜的弯液面，如下文针对图10b更全面讨论的，这增加了填充流体与流体相遇的可能性，而不会混合(trapping)空气。此外，如果较长腿部23b的长度使得当井随后就位时腿部23b就能接触底端TFT基板16，则即使在填充流体装载之前，井中的测定流体也已经接触底端基板，如图10b所示。这允许更好地控制流体，因为经由EWOD控制流体的是底端基板16。
图6b中的右侧井示出了装载包含表面活性剂的测定流体。当上部密封件被从箱体移除时，则如图6b所示，带有表面活性剂的测定流体可能在缺乏填充流体时进入设备-尽管带有表面活性剂的测定流体在缺乏填充流体时是否进入取决于诸如表面活性剂水平、基板16，17之间的单元间隙以及井设计的因素，所以带有表面活性剂的测定流体在缺乏填充流体时不是必须进入墨盒。如果带有表面活性剂的测定流体在缺乏填充流体时确实进入了设备，则不对称的腿部设计将引导测定流体进入装载区，如图6b所示。继而可以装载填充流体，以及随着现在存在填充流体，可以使用EWOD控制将测定流体操纵到该设备的主操作区33上。
如果带有表面活性剂的测定流体在缺乏填充流体时未进入墨盒，则测定流体装载过程可以如上文针对不具有表面活性剂的测定流体所描述的那样进行。
图5和图6a示出了这样的实施例，其中较深突起23b的长度d2等于“单元间隙”Cg(单元间隙是墨盒的上基板16与下基板17之间的间隔)与上基板17的厚度之和，使得当箱体放置在上基板上时，较长腿部23b将与墨盒的下基板16接触，从而将在把墨盒放在该设备上时对上基板的损坏或形变风险最小化。优选地，长腿部23b的长度在测定流体井就位时刚好足够与底端基板接触(即，长腿部的长度d2不超过单元间隙与上基板17的厚度之和)，但是本发明不限于此。例如，为了避免较长腿部可能损坏下基板的任何风险，可以备选地将较长腿部23b设计为略短一些，以防止其与下基板16接触。如果较长腿部23b略短，例如使得在较长腿部的底端与底端基板16的上表面之间存在大约50um的间隙，本发明的效果仍可实现-已经发现这样可以创建填充流体更可能与井相接触的区，从而促使填充流体在井的腿部下方通过。
提供较短腿部23a意味着存在测定流体离开井并进入墨盒的操作区33的清晰路径。(如所注意到的，测定流体井在孔中的定向是重要的，以及测定流体井应该被定向成使得装载区32位于操作区33与较长腿部23b之间-或者，等同地，使得流体装载器的较短腿部位于流体装载区32与设备的操作区33之间。)已经发现，与突起23具有均匀深度(该深度等于墨盒的上基板与下基板之间的间距)的设计相比，提供两个腿部的这种不对称布置提供了改进的流体装载性能。
如图6a所示，可以使较短腿部23a的长度d1大体上等于上基板11的厚度，使得当井插入上基板的孔中时，较短腿部23a的末端与上基板的下表面大致齐平。
在图5和图6a的实施例中，较长突起23b的长度d2等于“单元间隙”Cg与上基板17的厚度之和，或者备选地略微短于此，以防止较长突起与下基板16接触。然而，本发明不限于此。
在实践中，较长突起23b的最小期望长度可能取决于填充流体、单元间隙及用于测定流体井的材料中的一项或多项。在一个示例中，发现较长突起23b的长度优选等于或大于上基板和下基板之间单元间隙的四分之三与上基板的厚度之和。然而，原则上可能存在较长突起23b的长度可以甚至小于此的情况，例如等于或大于上基板和下基板之间单元间隙的一半与上基板的厚度之和。
在本发明的另一个特征中，井下侧上的突起23的外部截面不严格符合测定流体填充端口14的剖面，以便在井与流体填充端口之间提供一个或多个空气间隙。例如，测定流体填充端口14可以具有大致圆形的剖面，但是具有如图7所示的增大直径的一个或多个部位14a-孔的部分14a具有比该孔的部分14b大的直径或半径。在该实施例中，井的突起23具有圆形剖面，使得当井插入测定流体填充端口时，较大直径的部分14a不被该突起占据。当流体进入流体室时，空气继而能够通过端口的较大直径部分14a排出，并且这提供了流体装载至设备的又一改进。(尽管图7中在突起23与端口14之间围绕端口的整个圆周示出了间隙，但这仅仅是为了清楚起见。在实践中，突起23的外径将被选择为使得突起紧密地配合到孔14的部分14b中，使得仅在突起的增大直径的部位14a中存在明显间隙。)
在备选实施例中，测定流体装载端口14可以具有圆形剖面，以及突起23可具有减小直径的部分23c，如图11所示。图11示出了部分23c具有比部分23d小的直径或半径。在此示例中，突起的减小直径的部分23c是平面(flat)部分，但是可以以任何合适的方式获取突起的减小直径的部分。(图11中所示的在端口的周界与突起的具有圆形剖面部分的部分23d之间的间隙再次仅为了附图的清楚起见。)如下所述，墨盒和井可以由模制塑料形成，并且向突起23提供非圆形剖面因此可以比在上基板中提供非圆形流体装载端口更简单。一般来说，需要的是井的突起23的一个或多个部分具有在垂直于井的轴线测量时比端口的对应部分的半径小的半径，以提供一个或多个排放口，而突起23的一个或多个其他部分具有与端口对应部分的半径相等的半径，以将井正确地定位在端口中。
选择测定流体井的精确尺寸，以确保该井可以容纳期望量的测定流体，以及确保良好的流体装载性能。井的下孔直径D2会影响在下部密封件22被移除时将测定流体保留在井中的毛细管力，具有直径D2的部分的内部长度也是如此。井的锥形部分的倾斜角也将影响流体装载性能。D2的典型值在0.3mm至3.0mm的范围内，以及D1的典型值为3mm至6mm。井锥形部分的典型内部斜率位于与水平面的0°和80°之间。
井可以由塑料材料制成，例如由使用注塑成型的PC(聚碳酸酯)材料或HDPE(高密度聚乙烯)制成。塑料材料的选择可以影响井的特性，因为不同的塑料材料对流体具有不同的“接触角(contact angle)”。材料的接触角越高，材料越疏水(憎水(water hating))。例如，HDPE具有约96°的接触角，而PC具有约82°的接触角。这意味着如果存在两个相同尺寸的井，一个由HDPE制成，而另一个由PC制成，则流体将更容易从HDPE井进入设备。
如果需要，可以涂覆井的内表面以改变接触角。例如，聚碳酸酯提供低接触角，以及如果井由聚碳酸酯模制，则可优选例如使用Cytop涂覆井的内表面，以增大接触角。备选地，可能期望通过用具有比井材料低的接触角的材料涂覆井的内表面来降低井的接触角。
为了使设备可再现地(reproducibly)工作，填充流体必须以一致的方式以受控的流速来填充设备。如将理解的，如果要克服在上基板的端口与装配在流体端口内的井的突起23之间存在的自然边界，则填充流体必须相当快速地进入设备。相反，如果填充流体填速充率太高，则该填充将变得难以控制，以及填充流体可能溢出上基板。此外，如果填充流体速率太高，则墨盒可能会快速填充有填充流体，从而阻止所有需要的测定流体进入墨盒的流体室。
图8是穿过适用于在本发明中使用的用于填充流体的示例性井20的剖面。可以选择井的具体尺寸，使得井可以容纳期望体积的填充流体。井的内部可以具有带有所选斜率的锥形部分，以防止填充流体滞留在井的角落中。与测定流体井一样，图8的填充流体井具有突起，其形状和尺寸被设计成可被容纳在设备的上基板中的填充流体端口15中。
填充流体填充墨盒流体室的时间可以通过调整井设计来控制。特别地，突起34的长度可以提供对填充流体填充速率的良好控制。图9示出了填充流体填充墨盒流体室所需的时间如何根据图8的井的突起34的长度df而变化。图9所示的最短填充流体填充时间是利用等于上基板厚度(在该示例中为L1)的突起长度(对应于突起的底端与上基板的下表面齐平)获得的。随着突起长度的增加，填充流体填充时间增加。L6的突起长度(图9没有针对该长度示出填充流体填充时间)将对应于等于上基板的厚度加上基板之间间隙的腿部长度-这对应于突起的底端接触下基板的上表面，这将导致非常长的填充时间。因此，可以通过选择填充流体井的合适突起长度来控制填充流体填充时间。
如注意到的，已经发现，向测定流体井提供包括不对称腿部在内的突起会产生向设备中的改进流体装载。图5的非对称腿部布置的另一个优点在图10a和图10b中示出。图10a和图10b是穿过插入墨盒中的井的剖面图，针对对称腿部的长度等于上基板厚度的情况(图10a)，以及针对不对称腿部的情况(图10b)。在这两个图中，井中的测定流体不包含表面活性剂。在图10a的对称情况下，流体弯液面平行于基板的平面-尽管弯液面在图10a中被示出为平面，但实际上弯液面可能归因于毛细管力而“缩回(withdraw)”(如图10e所示)，而这可能在填充流体装载至流体室时引发问题。相反，在图10b中，弯液面与基板的平面成一定角度(如针对图6b所提及的)，以及这有助于流体装载至墨盒中。长腿部将流体从井中抽出，使得一些流体已经接触(或接近接触)设备的下基板，其中在下基板上的是用于对流体进行EWOD激活或操纵的电极(在下基板上设置的一个或多个EWOD电极可以位于孔的正下方)。
应当注意，本发明不限于图5的测定流体井设计中示出的针对突起23的特定配置。例如，较短腿部23a可以具有比上基板的厚度小的长度，使得如图10c所示，较短腿部23a的末端相较于上基板的下表面凹陷。备选地，如所注意到的，如图10d所示，较长腿部23b不必须具有与上基板和下基板之间的间隔相等的长度。
已经参考单独的测定流体井对本发明进行了描述。然而，实际上，本发明更可能应用于包含多个测定流体井19和可选的用于填充流体的井20在内的箱体。箱体的井将这样定位，使得当箱体如图4所示定位在墨盒上时，每个井的流体出口将与墨盒的上基板中的对应端口14、15相邻-以及，在每个井的基部具有突起23、34的实施例中，每个井的突起将被容纳在相应的端口中。井19、20可以例如借助于注塑成型单独模制，以及继而安装到箱体18中，或者箱体18可以(例如，再次借助于注塑成型)一体成型。在箱体布置为沿着设备一侧的全部或部分延伸的情况下(如图4所示)，测定流体井将被布置成使得它们的较长腿部23b都布置在箱体的该同一侧上，使得当箱体定位在墨盒上时，每个测定流体井的较长腿部放置成使得装载区32位于操作区33与较长腿部23b之间。(通常，用于填充流体的端口具有比用于测定流体的端口大的直径，因此在箱体包括用于填充流体的井20的情况下，确保用于填充流体的井与用于填充流体的端口对准很可能确保箱体正确地定向在墨盒上，使得装载区32位于操作区33与较长腿部23b之间。然而，如果箱体可以沿多于一个定向安装在墨盒上，例如如果不存在填充流体井，则墨盒优选地被标记以指示正确的定向。)箱体可以采用图4所示以外的其他形式-例如，箱体可以备选地通常为“L”形并且被布置成沿着设备的两个相邻侧延伸，以及在这种情况下，L形箱体一条腿部中的测定流体井的定向将不同于L形箱体另一条腿部中的测定流体井的定向。这使得每个测定流体井这样布置，使得装载区位于井的较长腿部与设备的操作区之间，这是一般性要求，与箱体形状或几何结构无关。
如果多于一个箱体要与特定墨盒一起使用，则任何附加的箱体不是必须包含填充流体井(原则上，第一箱体可以包含足够的填充流体来填充设备)。填充流体井将通常具有比测定流体井更大的体积，因此尽管填充流体井可具有比测定流体井大得多的直径以容纳较大的体积，箱体高度将可能由填充流体井高度确定。此外，尽管图4将箱体示出为具有均匀高度，但是箱体高度在剖面上也可以备选地是阶梯式的，越接近填充流体井，则箱体高度越大，以及越接近测定流体井，则箱体高度越小。
在上述实施例中，测定流体端口14和填充流体端口15形成在设备的上基板中。然而，难以在上基板(通常由玻璃制成)中提供孔穴，因为当在上基板中钻孔时可能导致损坏。因此，在本发明的另一个实施例中，流体从侧面装载至流体室中，而不是通过在上基板中提供的端口装载。这在图12中示出。该实施例的井大致对应于图5所示的井，除了突起的较短腿部23a被配置为允许井抵靠上基板的边缘面(edge face)(例如，如果上基板的边缘面是平面的，则突起的短腿部23a可以具有平坦部分)，以及长腿部23b被配置为搁置在下基板上。由此，如图12所示，可以沿着上基板的边缘面放置一个或多个井。再次发现，不含表面活性剂的测定流体将稳定地位于测定流体井中，即使移除了上部密封件和下部密封件也如此，也不会无意中进入设备。当填充流体被引入到流体室中时，通过适当地控制电极，测定流体将以受控方式被抽到设备的有效区上。
在图12的实施例中，可以提供定位器(未示出)用于将箱体定位在其期望的位置，使得箱体抵靠在上基板的侧边缘面上(如图12所示)。例如，可以在下基板16延伸超过上基板的部分上设置与图3的定位器29类似的通常为“n”型的定位器。在设备旨在容纳多个箱体的情况下，则可以为每个箱体提供一个定位器。
在另一实施例中，两部分模制技术可以用于提供具有硬芯(即，相对抗形变的芯)的井，以及围绕硬芯的较软可形变材料的外部层。这降低了制造工艺中所需的公差，因为较软的材料可以形变以在井的突起23和其相应的流体装载端口之间提供良好配合。与此同时，提供硬芯意味着井在处理期间耐形变，与整个井均以软材料模制的情况不同。这在图13中示出，其示出了在以较硬材料模制的井的突起23周围提供较软可形变材料的外部层31。该层在图13中被示出为具有近似等于上基板厚度的深度，但是该实施例不限于此。

Claims (22)

1.一种用于将流体装载至微流体设备(10)中的流体装载器(18)，所述微流体设备具有在其间限定流体室(12)的间隔开的上基板和下基板(17、16)和用于接收流体进入所述流体室的孔(14)，
其中，所述流体装载器包括与在所述流体装载器的基部中设置的流体出口连通的流体井；以及
其中，所述流体装载器的基部被成形为在使用中相对于所述孔(14)定位所述流体装载器(18)，以及引导流体经由所述流体出口优选地沿所述微流体设备的所述流体室(12)中的第一方向离开所述流体装载器。
2.根据权利要求1所述的流体装载器，其中，所述基部包括突起部分(23)，所述突起部分(23)的形状和尺寸被设计成能够被容纳在所述孔中，所述突起部分(23)被成形为引导流体优选地沿所述第一方向离开所述流体装载器。
3.根据权利要求2所述的流体装载器，其中，所述突起部分全部或部分地围绕所述流体出口延伸。
4.根据权利要求1所述的流体装载器，其中，所述基部包括突起部分(23)，所述突起部分(23)的形状和尺寸被设计成使得所述流体出口与所述孔相邻定位，所述突起部分(23)被成形为引导流体优选地沿所述第一方向离开所述流体装载器。
5.根据权利要求2、3或4所述的流体装载器，其中，所述突起部分至少包括第一腿部和第二腿部(23a、23b)，所述第一腿部具有与所述第二腿部不同的长度。
6.根据权利要求6所述的流体装载器，其中，所述第一腿部(23a)的长度大体上等于所述上基板(17)的厚度。
7.根据权利要求5或6所述的流体装载器，其中，所述第二腿部(23b)的长度大体上等于但不大于所述上基板(17)的厚度和所述上基板(17)与所述下基板(16)之间的单元间隙之和。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的流体装载器，其中，所述流体装载器的所述突起部分和所述孔的形状和尺寸被设计为使得当所述流体装载器的突起部分被容纳在所述孔中时，在所述流体装载器的突起部分和所述孔之间存在空气间隙。
9.根据引用权利要求2或引用直接或间接引用权利要求2的权利要求4～7中任一项的权利要求8所述的流体装载器，其中，所述孔的一个或多个第一部位(14a)具有比所述孔的一个或多个第二部位(14b)大的半径。
10.根据权利要求9或引用权利要求2或引用直接或间接引用权利要求2的权利要求4～7中任一项的权利要求8所述的流体装载器，其中，所述突起部分的一个或多个第三部位(23c)具有比所述突起部分的一个或多个第四部位(23d)小的半径。
11.根据权利要求2～10中任一项所述的流体装载器，其中，所述突起部分包括由相对抗形变的材料制成的至少一个部分和由可形变材料制成的至少一个部分(31)。
12.一种流体装载箱体(18)，包括两个或更多个流体装载器，用于将相应的测定流体装载至微流体设备中，每个流体装载器是根据权利要求1至11中任一项所述的流体装载器。
13.根据权利要求12所述的流体装载箱体(18)，还包括用于将填充流体装载至所述微流体设备中的流体装载器。
14.根据权利要求13所述的流体装载箱体，其中，用于装载填充流体的所述流体装载器的基部包括突起部分(34)，所述突起部分(34)的形状和尺寸被设计为能够被容纳在所述微流体设备中相应的孔15中，以及使得以预定速率来装载填充流体。
15.一种将测定流体装载至微流体设备中的方法，所述方法包括：
定位流体装载器(18)，所述流体装载器包括与在所述流体装载器的基部中设置的流体出口连通的流体井，使得所述流体出口与所述微流体设备中的孔(14)相邻；以及
使测定流体从所述流体装载器(18)流入所述微流体设备(10)的流体室中；
其中，所述基部被成形为在使用中相对于所述孔(14)定位所述流体装载器(18)，以及引导测定流体经由所述流体出口优选地沿所述微流体设备的所述流体室(12)中的第一方向离开所述流体装载器。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述流体装载器包括至少具有第一腿部和第二腿部的突起部分，所述第一腿部比所述第二腿部短，以及所述方法包括：定位所述流体装载器，使得所述流体装载器的所述第一腿部位于与所述孔相关联的流体装载区与所述微流体设备的操作区之间。
17.根据权利要求15所述的方法，其中，所述微流体设备包括由隔板间隔开的上基板和下基板，以限定所述流体室，以及所述流体装载器被定位为使得所述流体出口与所述微流体设备的所述上基板中的孔相邻。
18.根据权利要求15所述的方法，其中，所述微流体设备包括由隔板间隔开的上基板和下基板，以限定所述流体室，以及所述流体装载器被定位为使得所述流体出口与限定在所述微流体设备一侧处并位于所述微流体设备的所述上基板和所述微流体设备的所述下基板之间的孔相邻。
19.根据权利要求15所述的方法，其中，使测定流体从所述流体装载器流入所述微流体设备的流体室中包括：在所述流体装载器中包含的测定流体的上表面上的位置处排放流体装载器，以及将填充流体引入到所述微流体设备的所述流体室中。
20.根据权利要求15所述的方法，还包括：将填充流体引入到所述微流体设备的所述流体室中。
21.根据权利要求15所述的方法，还包括：
提供包括用于将相应测定流体装载到所述微流体设备中的两个或更多个流体装载器在内的流体装载箱体，且每个流体装载器包括与在相应流体装载器的基部中设置的流体出口相连通的相应流体井；
定位所述流体装载箱体，使得所述流体装载器的相应流体出口与所述微流体设备中的相应孔相邻；以及
使测定流体从所述流体装载箱体的至少一个流体装载器流入所述微流体设备的流体室中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述流体装载器之一是用于将填充流体装载至所述微流体设备中的流体装载器，以及所述方法还包括：排放所述箱体的至少一个包含测定流体的流体装载器，以及随后排放所述箱体的包含填充流体的流体装载器。
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