CN107961820B - 从微流体设备提取流体 - Google Patents

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Abstract

一种从EWOD设备提取测定流体的方法，该EWOD设备包括在其间限定流体空间的两个相对的基板以及用于从流体空间提取流体的孔。该方法包括：在所述EWOD设备的流体空间中提供邻近所述孔的测定流体液滴，使得所述液滴阻止经由所述孔对所述EWOD设备的流体空间中包含的填充流体的提取，以及经由所述孔从所述流体空间提取所述液滴的测定流体中的至少一些测定流体。该方法包括：在提取期间通过电润湿来控制测定流体液滴，以维持对填充流体的提取的阻止。通过在提取过程期间控制测定流体液滴的未提取部分相对于孔的位置，所述测定流体液滴的未提取部分继续阻止对填充流体的提取。这使得不太可能发生对填充流体的不需要的提取。

Description

从微流体设备提取流体
技术领域
本发明涉及从微流体设备提取流体，以及更具体地涉及从有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)微流体设备提取流体。介质上电润湿(EWOD)是用于对阵列上的流体液滴进行操纵的已知技术。有源矩阵EWOD(AM-EWOD)是指在包含晶体管的有源矩阵阵列中(通过例如使用薄膜晶体管(TFT))来实现EWOD。
背景技术
微流体是快速扩张的领域，涉及到在小尺度上对流体的操纵和精确控制，通常处理亚微升(sub-microlitre)体积。无论是在研究中还是在生产中，都存在日益增加的兴趣将微流体应用至化学或生物化学测定及合成，以及应用于医疗诊断(“芯片上的实验室”)。在后一种情况下，这种设备的小尺寸特性允许在需要使用比基于传统实验室的测试小得多的临床样本体积时进行快速测试。
可以通过以下事实来识别微流体设备：其具有至少一个维度小于1毫米(mm)的一个或多个通道(或更一般地，间隙)。在微流体设备中使用的常见流体包括全血样本、细菌细胞悬浊液、蛋白质或抗体溶液和各种缓冲液。微流体设备可以用于获取各种有趣的测量数据，包括分子扩散系数、流体粘度、pH、化学键合系数和酶反应动力学。针对微流体设备的其他应用包括毛细管电泳、等电点聚焦、免疫测定、酶法测定、流式细胞术、经由质谱法分析蛋白质的样本注射、PCR扩增、DNA分析、细胞操作、细胞分离、细胞图案化以及化学梯度形成。许多这些应用程序已用于临床诊断。
已知许多技术用于在亚毫米尺度上操纵流体，亚毫米尺度的特征主要在于层流和表面力相对于体积力(bulk force)的优势地位。大多数技术属于连续流量系统的类别，其经常采用笨重的外部管道系统和泵。采用离散液滴的系统代之以具有更大的功能灵活性的优点。
介质上电润湿(EWOD)是用于通过施加电场来操纵流体的离散液滴的公知技术。因此，它是针对“芯片上的实验室”技术的微流体的候选技术。可以在“Digitalmicrofluidics：is a true lab-on-a-chip possible？”(R.B.Fair，MicrofluidNanofluid(2007)3：245-281)中找到对该技术的基本原理的介绍。该评论注意到：在文献中没有详细讨论将流体引入EWOD设备中的方法。应该注意的是，该技术采用疏水性内表面。因此，一般来说，水性流体(aqueous fluid)单独借助于毛细管作用从外部填充到这种设备中在能量方面(energetically)是不利的。此外，当施加电压并且该设备处于致动状态时，可能仍然如此。归因于液固(liquid-solid)界面处较低的表面张力，非极性流体(例如，油)的毛细管填充在能量方面可能是有利的。
可以使用电介质上电润湿(EWOD)设备或其他微流体设备来对流体进行计量并将其混合在一起，以在设备内执行测定(这需要例如光、电的某种读出)，或准备要使用不同类型的读取器在其他地方进行分析的样本。在后一种情况下，必须从设备中“提取”一个或多个液滴。目前，这通常是通过移液管穿过上基板中的孔穴来实现的。然而，虽然这种提取方法适合于在实验室条件下由训练有素的工作人员使用，但在一般使用中是不可靠的。
US 9132400提出了一种分发用于生物分析的液体的方法，其包括定位要通过电润湿分发的液体。这在图2A至图2D中示出。装载器具有由疏水绝缘体层24覆盖的上基板25(其中电焊盘45设置在基板25和层24之间)，并且具有由疏水绝缘体层74覆盖的下基板60(其中电极75设置在下基板60和层74之间)。基板彼此间隔开并用密封件65密封。输入端口40设置在上基板25中，以允许将流体200装载到装载器的室70中。至少一个开口50设置在下基板25中。US 9132400提出了可以控制电焊盘45和电极75的电荷，使得液体可以在室内沿单一方向移动，以定位成与液滴201所示的用于从其中分发的开口50对齐。
发明内容
本发明的第一方面提供了一种从EWOD设备提取测定流体的方法，所述EWOD设备包括在其间限定流体空间的两个相对的基板以及用于从所述流体空间提取流体的孔。所述方法包括：在所述EWOD设备的流体空间中提供邻近所述孔的测定流体液滴，使得所述液滴阻止经由所述孔对所述EWOD设备的流体空间中包含的填充流体的提取；以及经由所述孔从所述流体空间提取所述液滴的测定流体中的至少一些测定流体；其中所述方法包括：在提取期间通过电润湿来控制所述测定流体液滴的未提取部分，以维持阻止经由所述孔对所述填充流体的提取。
最初，测定流体液滴将完全环绕孔，且因此将完全阻止经由孔对填充流体的提取-液滴对于填充流体来说阻挡住所述孔。当提取测定流体时，测定流体液滴的未提取部分的尺寸将减小-但是在本发明中，测定流体液滴的未提取部分相对于孔的位置被控制，使得测定流体液滴的未提取部分继续完全地环绕孔，并且因此维持完全阻止对填充流体的提取。这使得不太可能发生对填充流体的不需要的提取。本发明原则上可以维持对填充流体的提取的完全阻止，直到测定流体液滴的未提取部分最终变得太小而不能完全环绕孔。然而，在提取过程中即使达到这一点，仍然可以使用根据本发明的对测定流体液滴的未提取部分的位置的控制来维持测定流体液滴的未提取部分与所提取的测定流体之间的接触，且从而继续阻止通过孔对填充流体的提取(维持测定流体的未提取部分与已经从设备中提取的水性流体之间的接触将防止填充流体(而不是水性流体)被提取)。
所述方法可以包括：在提取期间，通过电润湿来控制所述测定流体液滴，以使得所述测定流体液滴的中心大体上保持在相对于所述孔的预定位置处。作为示例，测定流体液滴的中心可以与所述孔的中心保持大体上重合(在设备的平面中)，但是本发明不限于此。
所述EWOD设备可以包括多个电润湿电极，并且所述方法可以包括在提取期间选择性地致动电润湿电极以维持对填充流体的提取的阻止。
所述方法可以包括：在提取期间，随时间改变所致动的电极的图案，以维持对所述填充流体的提取的阻止。
所述方法可以包括：在提取期间，以预定方式随时间改变所致动的电极的图案。
备选地，所述方法可以包括：在提取期间，根据感测到的所述测定流体液滴的位置和/或尺寸来随时间改变所致动的电极的图案。
提供测定流体液滴可以包括通过电润湿使测定流体移动到所述孔附近。
所述方法可以包括：通过致动在比所述测定流体液滴的面积小的区域内的电极来移动所述测定流体。
所述方法可以包括：通过致动以下区域内的电极来移动所述测定流体：该区域的与所述测定流体的移动方向平行的维度大于与所述测定流体的移动方向垂直的维度。
提供所述测定流体液滴可以包括使多个测定流体子液滴移动到所述孔附近，并且融合所述子液滴以形成用于阻止经由所述孔对所述填充流体的提取的液滴。
所述方法可以包括在提取之前将额外的填充流体引入所述EWOD设备的流体空间中。
本发明的第二方面提供了一种EWOD设备，包括：在其间限定流体空间的两个相对的基板；用于从所述流体空间提取流体的孔；多个可独立致动的电润湿电极；以及电极控制单元；其中所述控制单元适于致动所述电极以：在所述EWOD设备的流体空间中提供邻近所述孔的测定流体液滴，使得所述液滴阻止对所述EWOD设备的流体空间中包含的填充流体的提取，以及在经由所述孔从所述流体空间提取所述液滴的测定流体的至少一些测定流体期间，通过电润湿来控制所述测定流体液滴，以维持对填充流体的提取的阻止。
所述孔可以在所述EWOD设备的基板之一中，或者所述孔可以在所述EWOD设备的一侧。
所述EWOD设备可以包括有源矩阵电润湿电极，或者其可以包括无源矩阵电润湿电极。
本发明的第三方面提供了一种在EWOD设备内移动测定流体液滴的方法，所述EWOD设备包括在其间限定流体空间的两个相对的基板，所述基板中的至少一个基板上设置有电润湿电极。所述方法包括通过致动比所述测定流体液滴的面积小的区域内的电润湿电极来移动测定流体液滴。已经发现，这提高了可以对测定流体液滴的移动和定位施加的控制的程度。
本发明的第四方面提供了一种在EWOD设备内移动测定流体液滴的方法，所述EWOD设备包括在其间限定流体空间的两个相对的基板，所述基板中的至少一个基板上设置有电润湿电极。所述方法包括：致动以下区域内的电润湿电极：该区域的与所述测定流体液滴的期望移动方向平行的维度大于与所述测定流体液滴的移动方向垂直的维度的。已经发现，这提高了可以对测定流体液滴的移动和定位施加的控制的程度。
如果需要，第三和第四方面可以通过致动以下区域内的电润湿电极而被组合：该区域(1)在与所述测定流体的期望移动方向平行的维度大于与所述测定流体液滴的移动方向垂直的维度以及(2)小于所述测定流体液滴的面积。
附图说明
为了实现上述和相关目的，本发明包括下文中充分描述和在权利要求中识别的特征。以下描述和附图详细阐述了本发明的一些说明性实施例。然而，这些实施例仅仅是可以采用本发明原理的各种方式中的一些。当结合附图考虑时，本发明的其他目的、优点和新颖特征将从下面对本发明的详细描述中变得显而易见。
图1是描绘常规AM-EWOD设备的示意图；
图2A、图2B、图2C和图2D是示出了US 9132400中的流体操纵的示意图；
图3(a)～图3(b)是示出了从微流体设备理想地提取流体的示意性剖面图；
图3(c)～图3(d)是示出了从微流体设备提取流体时可能发生的问题的示意性剖面图；
图3(e)是示出了微流体设备的上基板中的不同尺寸的孔周围的流体的行为的示意性剖面图；
图4(a)和图4(b)是微流体设备的示意性平面图，其示出了用于流体提取的理想和非理想布置；
图5(a)、图5(b)、图5(c)和图5(d)是示出了本发明的对要提取的流体进行定位的方法的示意性平面图；
图6(a)、图6(b)和图6(c)是示出了本发明的对要提取的流体进行定位的另一方法的示意性平面图；
图7(a)、图7(b)和图7(c)是示出了本发明的对要提取的流体进行定位的另一方法的示意性平面图；
图7(d)、图7(e)和图7(f)是示出了对要提取的流体进行定位的对比方法的示意性平面图；
图8(a)、图8(b)和图8(c)是示出了本发明的对要提取的流体进行定位的另一方法的示意性平面图；
图9(a)和图9(b)是示出了本发明的流体提取方法的示意性平面图；
图10(a)、图10(b)和图10(c)是示出了本发明的其它实施例的示意性剖面图；以及
图11(a)和图11(b)是示出了本发明另一实施例的微流体设备的示意性剖面图；
图12是示出了侧面提取结构的微流体设备的平面图；
图13(a)、图13(b)、图13(c)、图13(d)、图13(e)和图13(f)是示出了具有侧面提取结构的设备进行用于提取的流体定位的方法的示意性平面图。
具体实施方式
尽管已经相对于某个实施例或多个实施例示出和描述了本发明，但是在阅读和理解本说明书和附图后，本领域技术人员可以想到等同的改变和修改。特别是关于上述元件(部件、组件、设备、组成等)执行的各种功能，用于描述这些元件的术语(包括对“装置”的引用)旨在对应于(除非另有指示)即使在结构上与在本发明此处的一个或多个示例性实施例中执行功能的所公开结构不等同、但执行所述元件的指定功能(即，功能上等同)的任何元件。此外，虽然上文仅针对若干实施例中的一个或多个描述了本发明的特定特征，但是这样的特征可以与其他实施例的一个或多个其他特征组合，如可能所期望的以及对于任何给定应用或特定应用而言有利的。
图1是描绘常规AM-EWOD设备1的剖面示意图。AM-EWOD设备1具有通常(但不是必须)由玻璃制成的下基板6，下基板6充当用于由低温多晶硅(LTPS)制成、并使用标准显示制造工艺构建的薄膜电子结构(例如，薄膜晶体管17的阵列)的支撑件。设备1还具有通常(但不是必须)由玻璃制成的上基板2。电极3设置在上基板2和下基板6上，并且通常(但不是必须)由透明导体(诸如，氧化铟锡(ITO))或反射导体(诸如，铝)制成。随后将使用电极3来控制液体液滴8穿过设备1的运动，例如通过电润湿。(众所周知，“电润湿”表示使用施加的电场来改变液体液滴和表面(其可以是疏水性的)之间的接触性质(或“润湿”)。)下基板6还可以具有绝缘体层5。
上基板2和下基板6的内表面可以具有疏水性涂层4。可用于形成疏水性涂层的材料的非限制性示例包括
Figure GDA0002805909980000071
AF1600、CytopTM、Fluoropel、Parylene C和Parylene HT。
在上基板2和下基板6之间限定流体空间。隔板9保持上基板2和下基板6之间尺寸适当且控制良好的间隔。在一些情况下，隔板9也可以围绕该设备的周界形成连续密封，这样有助于容纳随后将被引入该设备的流体。
上基板2可以在其内部形成有一个或多个孔11，在例如隔板9充当围绕该设备周界的连续密封的情况下，孔11提供流体进入和/或离开该设备的手段。在隔板9未围绕该设备的周界形成连续密封的情况下，流体可以横向进入和离开该设备，并且不需要在上基板2内的孔。
可以由任何极性液体组成并且通常可以是离子的和/或水性的液体液滴8被包围在下基板6和上基板2之间，但是应当理解，可以存在多个液体液滴8。为了方便起见，液体液滴的所含物在本文中将被称为“测定流体”，但是如下所解释的，这并不意味着本发明仅限于在执行测定中使用。
在正常的设备操作期间，测定流体的液滴8通常被非极性填充流体7包围，非极性填充流体7可以是油，例如十二烷、其他烷烃或硅油、或备选地是空气。填充流体的关键要求是与测定流体不相混。
该设备操作的一般要求是测定流体包括极性流体，通常是可以利用电动机械力(诸如，电润湿力，通过向电极施加电信号)进行操纵的液体。通常，但不是必须的，测定流体可以包括水性材料，尽管也可以操纵非水性测定流体(例如，离子性流体)。通常，但不是必须的，测定流体可以含有溶解盐，其浓度例如在100nM至100M范围内，或在1uM至10M范围内，或在10uM至1M范围内，或在100uM至100mM范围内，或在1mM至10mM范围内。
可选地，测定流体或填充流体可以含有一定量的表面活性剂材料，这对于降低液滴与填充流体之间界面处的表面张力是有益的。表面活性剂的添加可以在减少或消除测定流体与疏水性表面之间不期望的物理或化学相互作用方面具有进一步的益处。可用于介质上电润湿系统的表面活性剂的非限制性示例包括Brij 020、Brij 58、Brij S100、BrijS10、Brij S20、Tetronic 1107、IGEPAL CA-520、IGEPAL CO-630、IGEPAL DM-970、MerpolOJ、Pluronic F108、Pluronic L-64、Pluronic F-68、Pluronic P-105、Pluronic F-127、Pluronic P-188、Tween-20、Span-20、Span-80、Tween-40、Tween-60。
虽然术语测定通常被认为是指一些分析过程、方法或测试，但是本发明范围内的术语测定流体可以更广泛地用于指示参与可以在AM-EWOD设备上执行的任何化学或生物化学处理的流体，这些处理例如但不限于以下：
·用于测试一些分子物种或生物分子物种(例如，分子、蛋白质、核酸序列等)的存在、不存在或浓度的实验室测试
·用于测试一些生理流体、物种或物质的存在、不存在或浓度的医学或生物医学测试，例如医学诊断测试
·用于制备材料样本的过程，例如生物化学物种的提取、提纯和/或扩增，包括但不限于，核酸、来自样本的蛋白质、来自样本的单细胞
·用于合成化学或生物化学化合物的过程，包括但不限于，蛋白质、核酸、药物产品或放射性示踪剂的示例
在此处和其他地方，已经针对有源矩阵介质上电润湿(AM-EWOD)设备描述了本发明。然而，应当理解，本发明及其背后的原理同样适用于“无源”EWOD设备，其中的电极由外部装置驱动，如现有技术中所公知(例如，R.B.Fair，Microfluid Nanofluid(2007)3：245-281)。同样，在本实施例和随后的实施例中，已经在AM-EWOD设备方面描述了本发明，其中该AM-EWOD设备利用薄膜电子设备来实现薄膜晶体管(TFT)技术中的阵列元件电路和驱动器系统。应当理解，本发明同样可以使用其他标准电子制造工艺实现，以实现有源矩阵控制，例如，互补金属氧化物半导体(CMOS)、双极结型晶体管(BJT)和其他合适的工艺。
图3(a)至图3(d)示出了当从微流体设备中提取流体液滴时可能发生的问题。图3(a)是在提取开始之前通过微流体设备的剖面图，其示出了希望从设备中提取的水性液滴10。为了清楚起见，仅示出了微流体设备的上基板2和下基板6。如图3(a)所示，液滴10已经被定位在上基板2中的孔11的大致中心下方，使得可以例如使用移液管18(仅示出了移液管18的尖端)通过孔11来提取液滴。液滴10被填充流体7包围。
图3(b)包含连续时间中的三个视图，其示出了提取过程如何优选地进行。可以看出，随着从微流体设备中提取水性液滴10时，液滴优选地保持以孔11为中心围绕，使得水性液滴作为单个连续的流体柱被抽出。一旦所有的水性流体被提取，则填充流体开始被提取，可以在此时停止该过程。
图3(c)示出了提取过程不能根据需要进行的一种方式。在该实施例中，当从微流体设备中提取水性液滴10时，液滴不会保持以孔11为在中心围绕。结果，如中间视图所示，填充流体被拉到孔11之下，使得水性液滴不作为连续的整体被提取。相反，如右图所示，水性液体被提取成两部分，这两部分由填充流体的屏障层分开。
此外，如果在去除水性液滴10的过程中将填充流体拉到提取孔11下方，则甚至可能不能完全提取出水性液滴。这在图3(d)中示出。在这种情况下，一旦填充流体被抽到孔11的下方，它便会阻止在微流体设备中残留的水性液滴的部分10a通过孔11被抽出-在这种情况下，继续提取仅会导致对填充流体的提取。
图3(e)是通过示意性微流体设备的横剖面，同样仅显示了上基板2和下基板6以及密封件9。图3(e)中示出了三个提取孔，其示出了微流体设备内的流体在孔处或孔附近的行为如何取决于孔的直径。
图3(e)中的上视图示出了在任何水性流体被引入室中之前已经被部分填充有填充流体的微流体设备，且图3(e)中的下视图示出了在进一步将水性流体引入微流体设备之后的设备。在诸如孔A之类的大孔穴的情况下，当设备部分地填充有填充流体以及当水性流体被引入该设备中时，微流体设备的室在孔下方的部分都将保持无流体。
在诸如孔B之类的“中”尺寸的孔的情况下，当设备部分地填充有填充流体时，填充流体进入设备室在孔下方的部分。当水性流体被引入设备室时，如图3(e)的下视图所示，水性液滴可以被驱动到设备室在孔下方的部分中。然后水性液滴可以通过孔被提取。
如果孔的尺寸是例如孔C之类的“小”，则当设备的室被部分地填充有填充流体时，填充流体可以被向上抽到孔中，如图3(e)的上视图所示。类似地，当水性流体被引入到设备室中并且被驱动到小孔下方时，水性流体再次通过毛细管作用被向上抽入孔中。
设备中的孔是“大”、是“中”还是“小”取决于多个因素，包括：设备的基板之间的单元间隙以及填充流体和水性流体(测定流体)的性质。在所有情况下，水性流体将在大体上(但不一定严格地)遵循其取代的填充流体的行为。
从制造微流体设备的观点来看，与在上基板中设置中等(尤其是小)孔相比，设置大孔一般会更容易。然而，从图3(e)可以理解，并且如在图4(a)和图4(b)中更全面说明的，可能存在与实现通过大孔良好地提取水性流体的相关联的附加挑战。取决于水性流体液滴的面积与孔的面积相比、以及孔是否暴露在大气压力之下，有时难以使要提取的水性流体完全地环绕孔。图4(a)是示出了通过“大”孔11的流体提取的理想起点的示意性平面图-水性流体10完全围绕孔11(但是，如图3(e)中的孔A所示，不占据微流体设备在孔11下方的部位)。填充流体(图4(a)中未示出)存在于被水性流体10占据的部位之外。此外，水性流体优选地以大体上均匀的方式围绕孔，使得水性流体的超过孔11的程度在孔的周界周围大体上恒定。在理想的情况下，当提取水性流体时，围绕孔的水性流体的环在宽度方向上收缩，但是继续环绕孔，并且如图3(b)所示的良好的流体提取导致：只要水性流体10完全环绕孔，则将阻止填充流体到达孔，从而阻止填充流体经由孔被提取。
图4(b)对应于图4(a)，但是示出了非理想情况，其中要提取的水性流体10不完全环绕孔11。可以看出，要提取的水性液体10没有完全围绕孔11的周界延伸，并且孔11的周界的一部分无水性流体10。因此，如果图4(b)所示的流体布置应该发生，要么在流体提取开始时，要么在流体提取期间，流体提取将可能提供如图3(c)或图3(d)所示的“间断”提取或不完全的提取-如果孔11的周界的一部分无水性流体10，则填充流体(未在图4(b)中示出)与孔接触并且容易被提取。
图5(a)至图5(d)是微流体设备的示意性俯视图，其示出了根据本发明的一个实施例的提取方法。图5(a)示出了环绕“大孔11”的流体液滴10，并且通常对应于图4(a)，其中液滴以大体上均匀的方式环绕孔。图5(a)示出了在从微流体设备中提取任何流体之前的流体液滴10。液滴10已经被设置在液滴10将EWOD设备的流体空间中包含的填充流体完全阻挡(或密封)在孔11之外的位置，例如在与孔11相邻的位置，因此阻止填充流体经由孔11被提取。这可以通过任何合适的手段(例如通过操纵流体液滴的标准EWOD方法)来完成。
在这种方法中，微流体设备的电极在经由孔11进行流体提取期间被控制，以便将流体液滴10的未提取部分保持在相对于孔11的期望的预定位置(例如使得即使流体被提取，液体也继续以大体上均匀的方式环绕孔)和/或将液滴的特定部分(例如其中心)保持在相对于孔11的期望的预定位置。这样通过流体液滴10的未提取部分来维持阻止填充流体经由孔11被提取。这提高了提取过程的质量，因为通过液滴的未提取部分阻止对填充流体的提取意味着间断的提取或低效的提取不太可能发生。
应当理解，当流体提取继续时，流体液滴的未提取部分的尺寸将减小，直到其最终变得太小而不能完全环绕孔以及保持完全阻止对填充流体的提取。当发生这种情况时，填充流体可能会开始优先于残留的测定流体被提取，但是这种情况直到几乎所有的测定流体液滴都被提取才会发生。此外，即使当测定流体液滴的未提取部分变得太小而不能完全环绕孔时，期望流体液滴的未提取部分保持与已经从设备中提取的水性流体接触(即液滴不“间断”)，因为与已经从设备中提取的水性流体维持接触将防止填充流体而不是水性流体被提取。因此，优选的是，即使在流体液滴的未提取部分变得太小而不能完全环绕孔之后，仍然经由微流体设备的电极来继续控制流体液滴10的未提取部分，以帮助使得测定流体液滴的未提取部分与已经从设备中提取的水性流体保持接触。以这种方式，本发明能够在测定流体液滴的未提取部分变得太小而不能完全环绕孔之后继续阻止对填充流体的提取。
可以以任何期望的方式控制测定流体液滴10以在流体提取过程期间实现阻挡效应。例如，可以控制微流体设备的电极，使得即使当流体被提取并且在微流体设备内残留的液滴的尺寸减小时，也可以使液滴保持大致以孔11为中心围绕和/或环绕孔。在图5(b)中，阴影区域12指示微流体设备的电极被接通，导致设备的下基板的表面在部位12中较不疏水。未提取的液滴10将优先占据疏水性较低的部位12，如图5(b)所示。通过选择设备电极被切换为减小下基板的表面的疏水性的部位12的尺寸和位置，可以将未提取的流体10保持在相对于孔11的期望位置处。特别地，如果电极接通以使下基板的表面较不疏水的部位12大致以孔12为中心，则这将确保液滴10保持以孔11为中心并继续环绕孔，从而能够实现水性液滴的良好提取。
随着提取过程的进行以及设备中残留的液滴的尺寸减小，使电极接通的部位12变得更小，以确保在设备中残留的水性流体10保持在其期望的位置，例如环绕孔11，如图5(c)和图5(d)所示。
原则上，可以通过操作者对电极的手动致动来实现将液滴维持在相对于孔11的期望位置处的过程。然而，许多EWOD设备具有感测能力，这允许设备感测设备的室的特定部分是否被填充流体或水性流体占据。因此，在本发明的一个特别优选的实施例中，来自微流体设备中的传感器的信息被提供给控制单元，该控制单元控制区域12，在该区域12中微流体设备的电极被致动以使得下基板的表面较不疏水。因此，微流体设备的传感器可以在给定时间确定由水性流体占据的设备的室的面积，然后控制单元可以基于所确定的水性流体液滴的位置和/或面积，改变致动电极的图案。也就是说，控制单元可以基于在特定时间确定的流体液滴的位置和/或面积来确定应在该时间致动设备电极以使得下基板的表面较不疏水的部位。当从设备中提取水性流体时，可以重复确定水性流体液滴的位置和形状并确定用于致动设备电极的适当部位12的该过程，以便将设备的室内的残留水性流体维持在以孔11为中心围绕的位置或任何其它期望的位置处。该过程可以例如在计算机控制下自动进行，而不需要手动干预。
作为示例，可以控制电极，使得电极被致动以使下基板的表面较不疏水的设备的区域12具有作为仍然残留在设备中的液滴的所确定面积的预定分数的面积(其中该分数小于1)，例如具有在仍然残留在设备中的液滴的所确定面积的0.5和0.8之间的面积。这在图5(b)示例中示出，其中电极被致动的区域12小于液滴。已经发现：使电极被致动的部位12的面积小于水性液滴10的面积提高了可对水性液滴10的位置施加的控制。在该示例中，在确定了仍然残留在设备内的液滴的尺寸之后，将确定的液滴面积乘以预定分数，以计算电极被致动所需的面积。然后，电极在面积等于所计算的面积的部位中(例如在面积等于所计算的面积的大致圆形区域(例如以提取孔为中心)中)被致动。
执行水性流体液滴的位置和形状的确定越频繁，高效提取的概率越大。优选地，该确定每秒至少被执行一次。
备选地，在特定微流体设备中没有感测能力的情况下，可以通过随时间以预定方式改变致动电极的图案来实现对设备中的流体位置的控制。这可以例如使用施加的电极图案的定时序列来实现，从而以适合于典型的流体提取速率的速率来收缩电极被致动的区域。便利地，本实施例可以使用查找表来实现，该查找表存储在从提取开始的给定时间处应该致动的设备的哪些电极的细节。
在这些实施例的修改版本中，一旦残留在设备内的液滴的面积下降到某个尺寸之下(例如在等于一些电润湿电极的面积之下)，则可以完全关闭电极的致动。
图6(a)至图6(c)是示出了本发明的用于提取和/或在提取期间定位流体的另一方法的示意性平面图。该方法涉及对要提取的流体液滴10的初始定位，以使其环绕孔11。通过在微流体设备的室的特定部位13中致动电极来操纵液滴，以使得室的该部分中的下基板的表面较不疏水，并且使得液滴优选地希望占据该部位。对电极被致动的部位13进行控制以随着时间而变化，以便将液滴朝向孔11移动，使得其环绕孔，如图6(c)所示。
在图6(a)至图6(c)的方法中，将电极被致动的部位13设置为小于液滴10的面积。如上所述，已经发现，使电极被致动的部位13的面积小于液滴10的面积提高了可对水性液滴10的位置施加的控制。
如在前述实施例中，如果微流体设备具有感测能力，则图6(a)至图6(c)的方法可以与感测水性流体液滴10的位置组合。关于液滴的位置和尺寸的感测到的信息可以被提供给控制系统，该控制系统基于所提供的信息来控制电极被致动的部位13，以确保部位13保持小于由液滴占据的面积，和/或确保液滴10朝向孔11移动(其中期望通过该孔来提取液滴)。
图7(a)～图7(f)示出了本发明的用于提取或在提取期间定位流体的另一方法。图7(a)～图7(c)分别对应于图6(a)至6(c)，并且示出了通过在微流体设备的室的适当部位13中致动电极来控制水性液滴10的位置。如图7(a)至图7(c)所示，电极被致动的部位13在液滴的行进方向(图7(a)中向右的方向)比在垂直于液滴行进方向的方向(图7(a)中向上的方向)上大。同样，已经发现，这提高了可以对水性流体液滴10的移动和定位施加的控制的程度。相对地，如图7(d)～图7(f)所示，如果电极被致动的部位13在液滴的行进方向上比在与行进方向垂直的方向上短，则可以进行控制的程度较小。
虽然图7(a)～图7(c)示出了电极被致动的部位13的面积小于液滴所占据的面积并且在液滴的行进方向上长于垂直方向，但是可以备选地用不小于液滴所占据的面积的电极图案来应用图7(a)～图7(c)的实施例。
图8(a)～图8(c)是示出了本发明的用于提取和/或在提取期间定位流体的另一方法的微流体设备的示意性平面图。在该方法中，如图8(a)所示，多个水性流体子液滴10a～10d被定位在提取孔11的周围。然后，将每个子液滴10a～10d移动为更接近孔11(图8(b))，使得子液滴融合以形成环绕孔11的单个更大的液滴(图8(c))。可以通过在微流体设备的相应部位13a～13d中致动电极来移动和定位每个子液滴10a～10d。
图8(a)至图8(c)的实施例可以与图6(a)～图6(c)和图7(a)～图7(c)的实施例中的一个或两个组合。也就是说，电极被致动的区域13a～13d可以小于相应的子液滴10a～10d所占据的面积，和/或电极被致动的区域13a～13d可以在各个子液滴10a～10d的行进方向上比在与各个子液滴10a～10d的行进方向垂直的方向上长。
与前述实施例一样，图8(a)～图8(c)的实施例可以利用微流体设备的感测能力(如果存在)来确定水性流体液滴10a～10d的位置，并且基于确定的水性流体液滴的位置来控制电极被致动的区域13a～13d。备选地，可以根据电极图案的定时顺序来选择性地致动设备的电极。
可以使用设置在标准微流体设备上的电极来实现上述方法。通常，微流体设备将包含正方形或矩形的并被布置为行或列的阵列的电极。如果这些电极与典型的液滴尺寸相比较小，则可以通过在室的部位中致动电极来提供对液滴的移动和位置的良好控制，以便降低下基板的表面在该部位中的疏水性。
在本发明的备选实施例中，微流体设备设置有一个或多个“提取电极”，专门用于从设备中提取水性流体。该实施例在图9(a)中示出，其为示意性俯视平面图。提取电极包括环绕孔11的至少一个电极14。一旦驱动水性流体10环绕孔，则可以致动电极14以降低下基板的表面的与电极14相对应的部分的疏水性，并且使得水性流体10优先占据该部位。由于提取电极14环绕孔11，所以即使在提取流体时也使水性流体保持环绕孔。
该实施例不限于使用环绕孔的单个提取电极，且图9(a)示出了设置在提取电极14内部的两个另外的提取电极15、16。每个提取电极环绕或大体上环绕孔11。(应当理解，如果将电极14、15、16和通向电极的引线14a、14b、15a、16a限定在单个导电层中，则仅最内侧的提取电极16可以完全地环绕孔11。第二内部的提取电极15必须具有用于容纳通向最内部的提取电极16的引线16a的间隙，并且第三内部的提取电极14必须具有用于容纳通向第二内部的提取电极15和最内部的提取电极16的引线15a、16a的两个间隙。
在使用时，一旦水性流体10被驱动以环绕孔(如图9(b)所示)，则所有的提取电极14、15和16都将首先被致动，但是随着流体被提取并且残留在设备中的液滴的尺寸减小，电极14将在某点被关闭，使得只有内部的两个电极15、16被致动。随着流体提取继续并且设备中残留的液滴的尺寸进一步减小，电极15将在随后的某个点处被关闭，使得只有最内部的提取电极116被致动。
图9(a)的实施例允许控制流体液滴10的形状，使得即使在提取流体时，液滴也继续环绕孔11，从而确保对流体的良好提取。该实施例可以用于诸如AM-EWOD设备之类的有源矩阵微流体设备或无源矩阵微流体设备。
对于图5(a)至图5(d)的实施例，如果微流体设备具有感测能力，则可以基于要提取的流体10的感测位置来控制对提取电极的致动-例如来自微流体设备中的传感器的信息可以被提供给控制单元，控制单元控制微流体设备的提取电极中的哪一些提取电极被致动以使下基板的表面较不疏水。当从设备中提取水性流体时，可以重复确定水性流体液滴的位置和形状以及确定要致动微流体设备的哪些提取电极的过程。该过程可以例如在计算机控制下自动进行，而不需要手动干预。
备选地，例如，在不具有感测能力的设备中，可以使用所施加的电极图案的定时序列来实现对致动哪些提取电极的控制，从而以适合于典型提取速率的速率来收缩致动区域。
图9(a)的实施例可以独立于本申请中描述的其他实施例而被应用。备选地，图9(a)的实施例可以与前述实施例中的一个或多个组合-例如，可以使用如图6(a)～图6(c)、图7(a)～图7(c)或图8(a)～图8(c)所示的使用设置在微流体设备上的常规电极的方法来初始定位液滴10，之后在从设备中提取流体的过程期间使用图9(a)的提取电极来控制液滴的位置。
图9(a)的实施例尤其(但不排他地)适用于无源矩阵微流体设备。例如，图5(a)～图5(c)的实施例可以应用于有源矩阵设备中(因为典型的有源矩阵设备中的电极使得可以应用几乎任意的电极图案)，但是无源矩阵设备通常具有少得多的更大的、单独寻址的电极。在提取孔附近，无源矩阵设备的电极可被设计为包括如图9(a)所示的环绕孔的一个或多个电极，以模仿使用本发明的有源矩阵设备可获得的效果。
已经参考通过如图10(a)所示的设备的上基板2中的孔从微流体设备提取流体来描述本发明。然而，本发明不限于此。在微流体设备的上基板中提供孔可能是不期望的，这是因为基板通常由玻璃制成，并且当在基板中钻提取孔穴时可能损坏基板。因此，可以提供一种微流体设备，其中上基板不是连续的，而是包含由一个或多个部分限定的中心玻璃部分2，该一个或多个部分由更容易形成孔的材料(例如塑料材料16)制成。如图10(b)所示，在相邻部分16中设置孔避免了在玻璃基板2中提供孔的需要，因此预期会增加制造工艺的产量。
备选地，如图10(c)所示，上基板2可以与流体室共同扩展，但小于下基板6。然后可以通过设置在上下基板之间的隔板9中的孔，将流体装载入设备的一侧或从设备的一侧提取流体(图10(c)中未示出隔板9，图10(c)是设备在隔板9中设置孔处的剖面图)。当从如图10(c)所示的设备中提取流体时，再次优选地维持水性流体液滴，使得其阻挡经由隔板9中的孔对填充流体的提取，且上述任一实施例可以用于实现该操作。
例如，可以应用与图5(a)～图5(d)的方法大致相似的方法，其中电极被致动的部位12的中心位于隔板9的孔的中心(或可能稍微在上基板的边界之外)。电极被致动的部位12仍然可以是大致圆形的，因为这在上基板的边界之外致动电极的情况下并不重要。备选地，电极被致动的部位可以被限制在上基板的边界内，使得电极被致动的部位将是图5(a)～图5(d)所示的部位的大约一半。
在无源矩阵设备的情况下，例如可以提供如参考图9(a)所述的电极图案，同样地，因为这在上基板的边界之外致动电极的情况下并不重要。备选地，可以使用电极被限制在上基板的边界内的电极图案，例如电极具有中心与孔大致重合的半圆弧形式的图案。
图11(a)和图11(b)示出了可以与本发明的上述方法一起使用的其他技术，以进一步改进获得图3(b)的不间断提取的改变。该实施例是通过以下操作来实现高效提取的手段：最初提供(图11(a))邻近单元中的孔的、并阻止经由该孔对填充流体的提取的测定流体液滴，以及在从设备中抽出流体时根据本文描述的本发明的任意方法使得测定流体液滴维持对填充流体的提取的阻止，从而有利于对测定流体的提取并防止“间断”提取或“低效”提取。该实施例还包括将额外的填充流体引入单元中，使得要提取的液滴在稍微高一点的压力下，并且因此被压迫以离开设备。相对于提取填充流体，这进一步有利于从单元中提取测定流体。相比之下，利用如图11(a)所示的未被完全填充的设备，测定流体离开设备的动机更少。在该实施例中，可以在提取测定流体开始之前引入额外的填充流体。原则上，在提取测定流体期间可以继续引入额外的填充流体，尽管这可能并不总是实用的。
图12和图13(a)～图13(f)示出了本发明的另一实施例，其示出了该方法可以如何应用于设备配置，其中提取端口形成在设备的侧面。在图12中以平面图示出了该设备的示例性结构。上基板12具有与电极阵列100相交的边缘。隔板9(阴影标记)具有几何形状，使得提取端口部位101被限定在上基板12的边缘之外且在隔板内。提取端口被配置成使得可以通过以下方式来从设备中提取流体：通过阵列将流体液滴运送(通过电润湿)到部位101，然后执行如前所述的提取(例如通过移液管的方式)。
因此，本实施例提供了一系列适用于通过EWOD设备的侧面进行提取的致动图案(图13(a)～图13(d))。
最初(图13(a))，液滴通过电润湿致动被正常地运送到提取端口附近。在随后的步骤中(图13(b))，致动图案以离散的步骤移动，直到致动图案延伸超过顶板的边缘并进入提取端口的部位。液滴继续跟随致动图案，直到其到达隔板为止，该隔板将液滴位置限制在提取端口的位置(图13(c))。此时，液体可以从提取端口(例如通过移液管)抽出。然后，设备使用如前所述的反馈来操作，根据检测到的(反馈)传感器图案来应用致动图案，使得(例如)以液滴的质心为中心应用尺寸稳定减小的矩形图案。因此，这种图案序列实现了先前描述的优点，即可以在不希望的流体被最少量地吸入移液管的情况下提取所有液体。
该实施例的优点是将本发明的方法应用于墨盒的侧提取设计。这样的设计可能是有利的，因为它不需要在顶基板中制造孔穴，因此可以使制造更简单且成本更低。

Claims (18)

1.一种从介质上电润湿EWOD设备提取测定流体的方法，所述EWOD设备包括在其间限定流体空间的两个相对的基板以及用于从所述流体空间提取测定流体的孔；
所述方法包括：
在所述EWOD设备的流体空间中提供邻近所述孔的测定流体液滴，使得所述测定流体液滴阻止对所述EWOD设备的流体空间中包含的填充流体的提取；以及
经由所述孔从所述流体空间提取所述测定流体液滴的至少一部分；
其中，所述方法包括：在提取期间通过电润湿来控制所述测定流体液滴的未提取部分保持与所述测定流体液滴的已提取部分的接触，由此维持对填充流体的提取的阻止，
其中，所述测定流体是极性流体且所述填充流体是非极性流体；
其中所述方法还包括：
在提取期间，通过致动所述EWOD设备的多个电润湿电极来使所述两个相对的基板中的下基板的表面较不疏水，来通过电润湿控制所述测定流体液滴，以使得所述测定流体液滴的中心保持在相对于所述孔的预定位置处，
其中，所述EWOD设备包括所述多个电润湿电极，并且所述方法包括：在提取期间选择性地致动电润湿电极以维持对填充流体的提取的阻止。
2.根据权利要求1所述的方法，包括：在提取期间，随时间改变所致动的电极的致动图案，以维持对填充流体的提取的阻止。
3.根据权利要求2所述的方法，包括：在提取期间，以预定方式随时间改变所致动的电极的致动图案。
4.根据权利要求2所述的方法，包括：在提取期间，根据感测到的所述测定流体液滴的位置和/或尺寸来随时间改变所致动的电极的致动图案。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，提供所述测定流体液滴包括通过电润湿使测定流体移动到所述孔附近。
6.根据权利要求5所述的方法，包括：通过致动在比所述测定流体液滴的面积小的区域内的电极来移动所述测定流体。
7.根据权利要求5所述的方法，包括：通过致动以下区域内的电极来移动所述测定流体：所述区域的与所述测定流体的移动方向平行的维度大于与所述测定流体的移动方向垂直的维度。
8.根据权利要求5所述的方法，其中，提供所述测定流体液滴包括：使多个测定流体子液滴移动到所述孔附近，并且融合所述多个测定流体子液滴以形成用于阻止经由所述孔对填充流体的提取的所述测定流体液滴。
9.根据权利要求1所述的方法，还包括：在所述提取之前将额外的填充流体引入所述EWOD设备的流体空间。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，相对的基板包括由隔板间隔开的上基板和下基板，并且所述孔形成在所述上基板的边缘以外以及所述隔板内的区域中，所述方法还包括：通过电润湿将所述测定流体液滴运送到所述区域。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，通过电润湿将所述测定流体液滴运送到所述区域包括：将电润湿电极的致动图案移动超过所述上基板的边缘并进入所述区域。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述致动图案被移动直到所述致动图案到达所述隔板为止。
13.一种介质上电润湿EWOD设备，包括：
两个相对的基板，在所述两个相对的基板之间限定流体空间；
用于从所述流体空间提取测定流体的孔；
多个能够独立致动的电润湿电极；以及
电极控制单元；
其中，所述电极控制单元被适配于在提取期间选择性地致动所述电润湿电极，以：
在所述EWOD设备的流体空间中提供邻近所述孔的测定流体液滴，使得所述测定流体液滴阻止对所述EWOD设备的流体空间中包含的填充流体的提取；以及
在经由所述孔从所述流体空间提取所述测定流体液滴的测定流体的至少一些测定流体期间，通过电润湿来控制所述测定流体液滴的未提取部分保持与所述测定流体液滴的已提取部分的接触，由此维持对填充流体的提取的阻止，
其中，所述测定流体是极性流体且所述填充流体是非极性流体；以及
其中，所述电极控制单元被适配为：在提取期间，致动所述电润湿电极来使所述两个相对的基板中的下基板的表面较不疏水，以便通过电润湿控制所述测定流体液滴，从而使得所述测定流体液滴的中心保持在相对于所述孔的预定位置处。
14.根据权利要求13所述的EWOD设备，其中，所述孔位于所述EWOD设备的基板之一中。
15.根据权利要求13所述的EWOD设备，其中，所述孔位于所述EWOD设备的一侧。
16.根据权利要求15所述的EWOD设备，其中，相对的基板包括由隔板间隔开的上基板和下基板，并且所述孔形成在所述上基板的边缘以外以及所述隔板内的区域中。
17.根据权利要求13～16中任一项所述的EWOD设备，包括有源矩阵电润湿电极。
18.根据权利要求13所述的EWOD设备，包括无源矩阵电润湿电极。
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