CN107895368A - Shg/tpef图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用 - Google Patents

Shg/tpef图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及光电化学检测领域，特别涉及SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。利用SHG/TPEF技术对成人和儿童肝穿刺的非染色组织进行成像，利用数字图像处理技术提取出中央静脉/汇管区/窦周区的纤维化特征参数。利用4个参数(汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量)区分样本为成人或儿童。利用6个纤维化特征参数(纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量)进行纤维化评估，能有效分辨成人和儿童的NASH CRN分期。

Description

SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特 征参数的应用
技术领域
本发明涉及光电化学检测领域，特别涉及SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。
背景技术
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指肝脏病理改变类似于酒精性脂肪肝病而又无饮酒史的一类慢性肝脏疾病，NAFLD在全球成年人中的发病率约30％，随着病情的进展，伴随肝小叶炎症和肝纤维化的加重，其中约25％的NAFLD 会发展称为非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至出现肝硬化和肝癌。儿童与成人一样，受到NAFLD的威胁，全球范围类健康儿童NAFLD的发病率为 3％-10％，肥胖者发病率更高。
目前，肝活检是评估慢性肝脏疾病的纤维化程度的金标准，传统的病理评估方式是病理医师对染色后的组织样本进行观测，依据其经验对组织纤维化情况进行评估，而且多采用半定量的纤维化分级系统，常用的针对NAFLD 的评分系统包括NASH CRN和Brunt纤维化评分系统，但是此种方法非常依赖观察者的经验，具有很强的主观性，而且多次观察的结果可能还不一样。此外，有很多无创的方法来评估肝纤维化，如瞬时弹性成像、核磁共振和超声，但是还未有对儿童群体的标准,此外对于肥胖人群不太适用。
目前一些文献中报道了利用双光子荧光和二次谐波成像技术对肝活检标本进行纤维化定量评估，包括由慢性乙型肝炎肝、慢性丙型肝炎和NAFLD引发的肝纤维化。有的文献对慢性乙肝患者的肝活检非染色标本进行了 SHG/TPEF成像，利用数字图像处理技术把肝组织纤维分为了三个部分分别进行了量化，包括汇管区纤维、纤维间隔区纤维和小叶内纤维，基于病理医生的Metavir纤维化分期，建立了一个全定量的纤维化评估系统。还有文献对成人NAFLD进行了研究，对肝活检非染色标本进行了SHG/TPEF成像，并量化了三个区域的纤维化特征，包括血管区、血管连接区和窦周区，分析了各个纤维化特征与NASH CRN评分系统的相关性。
但是传统病理切片需要进行染色处理，不能客观和直接地反应组织纤维化情况。传统纤维化评估方法依靠观察者的经验进行判断，评估结果和观察者的经验有很大关系，不同的观察者往往会给出不同的结果，具有很强的主观性。NASH的纤维化评分是一个半定量评分系统，不能反映出纤维化程度的细微变化，未对中央静脉区和汇管区进行区分。目前未见成人、儿童脂肪肝的纤维化的针对性评分系统，且未见联合多个SHG/TPEF技术量化出的纤维化特征进行NAFLD纤维化严重程度的评估。
发明内容
有鉴于此，本发明提供SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。本发明利用SHG/TPEF技术，对成人和儿童 NAFLD患者的肝纤维化情况进行评估，分别量化中央静脉区、汇管区和小叶内的纤维化特征，分析成人和儿童NAFLD纤维化各自的特征，并且利用多个纤维化特征参数构建针对Brunt的分期系统。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，所述参数的区域选自中央静脉区、汇管区或窦周区。
在本发明的一些具体实施方案中，所述参数为胶原蛋白的参数。
在本发明的一些具体实施方案中，所述胶原蛋白为聚集类或分散类。
在本发明的一些具体实施方案中，所述参数选自胶原百分比、胶原面积或纤维束的特征参数。
在本发明的一些具体实施方案中，所述纤维束的特征参数选自纤维束的个数、纤维束的长度、纤维束的宽度或纤维束的交联度。
在本发明的一些具体实施方案中，所述参数选自纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量、汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量。
在本发明的一些具体实施方案中，汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量作为区分成人和儿童的肝纤维化的分期特征参数。
本发明还提供了一种成人或儿童的肝纤维化分期的模型的构建方法，包括如下步骤：
步骤1：获得成人训练样本和儿童训练样本；所述成人训练样本的纤维化分期包括F0、F1、F2、F3和F4；所述儿童训练样本的纤维化分期包括F0、 F1、F2、F3和F4；儿童也可能出现纤维化F4期(肝硬化)，但是儿童肝硬化数据太少，无法有效建模。如果有足够的数据，也能对儿童F4期进行分析。
步骤2：基于如权利要求1至7任一项所述应用中的所述参数，利用所述成人训练样本，根据构造SVM模型的方法，建立区分F0 vs F1/2/3/4、F0/1 vs F2/3/4、F0/1/2 vs F3/4或F0/1/2/3vsF4的成人SVM模型；
步骤3：基于如权利要求1至7任一项所述应用中的所述参数，利用所述儿童训练样本，根据构造SVM模型的方法，建立区分F0 vs F1/2/3，F0/1 vs F2/3和F0/1/2vs F3的儿童SVM模型。
构造SVM模型的方法：
支持向量机方法(SVM)主要用于分类问题，将原始数据 xi,i＝1,...,n通过非线性映射投影到高维空间使得数据在高维空间中线性可分。
具体步骤为：
(1)已知训练集T＝{(x1,y1),...,(xn,yn)∈(X×Y)n}，其中 xi∈X＝Rn，yi∈Y＝{1，-1}，i＝1，...，n。在本发明中，xi表示样本所具有的若干特征值，yi表示样本的纤维化类别。
(2)采用高斯RBF核函数和惩罚参数C＞0。SVM的目标是构造出一个最优分类函数，尽可能多的正确划分样本使得分类间隔最大化，构造并求解最优问题约束条件为得到最优解
(3)选择α*小于C的正分量对应的样本为(xi，yj)，计算
(4)构造出决策函数
本发明还提供了上述构建方法获得的成人SVM模型或儿童SVM模型。所述成人SVM模型或儿童SVM模型以上述决策函数的形式表征。
本发明还提供了一种成人或儿童的肝纤维化分期的方法，包括如下步骤：
步骤1：从SHG/TPEF图像中获得原始特征参数；
步骤2：从所述原始特征参数中通过SVM模型获得如权利要求1至7 任一项所述应用中的分期特征参数；
步骤3：基于汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量确定待测样本为成人或儿童；
步骤4：基于纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量，通过本发明提供的成人SVM 模型或儿童SVM模型确定待测样本的纤维化分期。
本发明提供了SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。具有如下有益效果：
1.利用SHG/TPEF技术对成人和儿童肝穿刺的非染色组织进行成像，利用数字图像处理技术提取出中央静脉/汇管区/窦周区的纤维化特征参数。
2.利用4个参数(汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量)区分样本为成人或儿童。
3.利用6个纤维化特征参数(纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量)进行纤维化评估，能有效分辨成人和儿童的NASH CRN分期。
4.利用纤维化特征参数研究了成人儿童纤维化的异同，能够发现病理评估不能揭示的差异性，例如，在相同分期下，成人汇管区胶原蛋白含量会高于儿童，而由于在0期时，成人汇管区纤维化就高于儿童，因此，成人和儿童在汇管区纤维化的变化量可能是一致的，文献中很少有关于这方面的研究。此外，还发现儿童中央静脉区的纤维化在1期时显著增长，而发展到2期时，却有两种情况，聚集型胶原蛋白降低，而分散型胶原蛋白增多，成人与儿童在此区域的纤维化不一样。在严重纤维化时期(3/4期)时，存在连接到汇管区的纤维间隔出现，因此成人和儿童汇管区的胶原蛋白都显著增加。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示SHG/TPEF图像与染色图像的对比，A组表示成人NASH纤维化从 S0～S4的变化情况，B组表示儿童NASH纤维化从S0-S3的变化情况，儿童纤维化基本没有进展到肝硬化的情况，所以没有S4；此外，成人1期主要是S1A和 S1B，儿童1期主要是S1A和S1C；
图2示两块肝组织中的中央静脉区(Central Vein)、汇管区(Portal Tract) 和窦周(Perisinusoidal)的胶原蛋白；其中(A)SHG/TPEF原始图像，(B) 检测得到的全部胶原蛋白，(C)各个区域中的胶原蛋白；
图3示聚集类和离散类胶原蛋白；其中(A)SHG/TPEF原始图像，(B) 全部胶原蛋白，(C)红色表示聚集型胶原蛋白，绿色表示离散型胶原蛋白；
图4示胶原蛋白束的形态学特征，包含面积(Area),长度(Length),宽度(Width)，周长(Perimeter)和角度(Orientation)；
图5示胶原蛋白百分比(％SHG)、聚集型胶原蛋白百分比(％Agg)和离散型胶原蛋白百分比(％Dis)；
图6示胶原蛋白束数量(#Str)、短束数量(#ShortStr)、长束数量 (#LongStr)、细束数量(#ThinStr)、粗束数量(#ThickStr)；
图7示束面积(StrArea)和束周长(StrPerimeter)；
图8示胶原蛋白交联点(Intersection)；
图9示成人和儿童在早前纤维化时的特征参数对比，参数分别为汇管区的交联点数量(#IntersectionPT)，汇管区积聚型胶原蛋白百分比(％PTAgg)，中央静脉区聚集型的长束数量(#LongStrCVAgg)，中央静脉区离散型的粗束数量(#ThickStrCVDis)；
图10示成人和儿童在严重纤维化时的特征参数对比，参数分别为中央静脉区交联点数量(#IntersectionCV)和汇管区交联点数量(#IntersectionPT)；
图11示各个SVM纤维化模型在验证数据中的ROC曲线。
具体实施方式
本发明公开了SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明对纤维化特征参数进行了进一步细化，把血管区域划分为了中央静脉区和汇管区，利用纤维化的进展特点；不仅研究了成人NAFLD纤维化，还考察了儿童NAFLD的纤维化特征；对成人儿童NAFLD纤维化的异同进行了研究。
术语解释：
NAFLD-nonalcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪肝病
NASH-non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎
NASH CRN-NASH Clinical Research Network，NASH临床研究网络
Brunt–一种用于评估NASH纤维化的分期系统
AUC-area under curve，曲线下面积
SHG/TPEF–second harmonic generation/two photon excitationFluorescence，二次谐波/双光子激发荧光
Genesis–一款利用SHG/TPEF技术的非染色组织成像系统
SVM-support vector machine，支持向量机
本发明提供了SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1构造SVM模型
支持向量机方法(SVM)主要用于分类问题，将原始数据xi,i＝1,...,n 通过非线性映射投影到高维空间使得数据在高维空间中线性可分。
具体步骤为：
(1)已知训练集T＝{(x1,y1),...,(xn,yn)∈(X×Y)n}，其中 xi∈X＝Rn，yi∈Y＝{1，-1}，i＝1，...，n。在本发明中，xi表示样本所具有的若干特征值，yi表示样本的纤维化类别。
(2)采用高斯RBF核函数和惩罚参数C＞0。SVM的目标是构造出一个最优分类函数，尽可能多的正确划分样本使得分类间隔最大化，构造并求解最优问题约束条件为得到最优解
(3)选择α*小于C的正分量计算
(4)构造出决策函数
实验样本：
98例通过肝活检确诊的NAFLD患者，包含62例成人(年龄≥18)和36例儿童(年龄<18)，这些患者没有酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、病毒性肝病、胆汁淤积性肝病和遗传性肝病。制作患者肝活检标本的连续切片，用于SHG/TPEF成像的非染色玻片和用于病理评估的H&E染色、马松染色和天狼星红染色玻片。病理医生在显微镜下观察样本的染色组织，依据NASH CRN评分标准和其经验，对组织的纤维化程度进行分期。每个样本需要三个病理医生独立进行评分，对于评分不相同的样本，需要经过讨论，并最终达成一致的结果。
纤维化分期标准包括：
S0–无纤维化
S1A–轻微的窦周纤维化
S1B–加重的窦周纤维化
S1C–仅门静脉纤维化
S2–窦周纤维化与门静脉纤维化
3–出现纤维间隔
4–肝硬化
Genesis非染色组织成像系统：利用Genesis系统对非染色组织样本进行扫描成像，该系统应用二阶非线性光学显微成像技术，利用光学二次谐波 (SHG)采集到胶原蛋白的信号，利用双光子激发荧光技术采集到组织信号。物镜倍率为20倍，单次采集生成512×512像素的图像，对应的组织面积为 200×200μm2，对相邻位置的组织扫描图像进行拼接，可得到更大面积的组织图像。本实验中，对每个玻片随机扫描10个不重复的1×1mm2的组织区域，因此，每个样本的扫描面积为10mm2。
图像特征参数量化：利用数字图像处理技术，从SHG/TPEF图像中自动量化100个纤维化特征参数用以评估患者的纤维化情况。如图2所示，纤维化特征参数会从从三个区域中分别量化，包括中央静脉区、汇管区和窦周区。在每一个区域中，根据胶原蛋白束的交联情况把胶原蛋白划分为聚集类和分散类进行分别量化，如图3所示。量化每一个胶原蛋白束的特征参数，包括了面积、长度、宽度、周长和角度，如图4所示。然后统计出每个区域中胶原蛋白的特征，包括胶原百分比、胶原面积、纤维束的个数、长度、宽度和交联数等，如图5-8所示。每个图像中提取出100个纤维化特征参数，而每个样本包含10个图像，因此，每个样本的特征参数通过10个图像中参数的平均值计算得到。
样本数据：
实验数据包含62个成人和36个儿童NAFLD患者肝穿刺样本，将其分为训练组和验证组，其中训练组包含32个成人(样本纤维化分期包括F0、1、 2、3和4)和18个儿童样本(样本纤维化分期包括F0、1、2和3)，验证组包含30个成人(样本纤维化分期包括F0、1、2、3和4)和18个儿童样本 (样本纤维化分期包括F0、1、2和3)。注，1A,1B,1C统一视为1期。
根据基于遗传算法的参数挑选方法，从100个参数中挑选出最优的参数组合，使得成人SVM纤维化模型和儿童SVM纤维化模型同时有较高的精度。
因为会从图像中提取得到100个胶原蛋白特征参数，因此遗传算法的染色体包含100个特征，如果此特征被选中，相应的二进制值为1，否则为0。遗传算法的适应度函数为λ1和λ2分别是权重，分别控制分类准确率的提高和特征数目的减少对适应度函数的贡献 AUCi,i＝1,...,7表示成人和儿童的7个SVM模型的性能，m是选择到的参数数量。
步骤：
1.特征排序。在成人和儿童训练数据中，分别计算每个特征与纤维化病理分期的spearman相关系数，把各个特征在成人和儿童数据中的相关系数相加，得到的值越大，特征的排序越靠前。
2.初始化种群：初始化M个染色体每个染色体gi包含100个特征。
3.评估：利用适应度函数对每个染色体gi进行评估计算fitness(gi)
4.迭代：若max(fitness(gi))＜ThreshodFitness，其中ThreshodFitness是迭代终止阈值，利用选择、交叉和变异产生新一代染色体PN。
迭代的步骤：设交叉染色体的比例为t。
a)选择：利用概率的方法从中选择(1-t)M个染色体加入PN。gi被选择到的概率为
b)交叉：根据从中选择tM/2对染色体，每对假设应用交叉算子产生两个后代染色体，加入PN。
c)变异：按照均匀的概率从中选择r％的染色体进行变异，对所选择的每个染色体中随机选择一个位置取反。
d)更新PN→P，计算每个染色体的适应度。
按照以上方法，得到4个参数(汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量) 区分样本为成人或儿童。
按照以上方法，得到6个参数使得成人SVM纤维化模型和儿童SVM纤维化模型同时有较高的精度，分别为StrLength-纤维束长度、StrWidth-纤维束宽度、StrEccentricity-纤维束离心率、StrSolidty-纤维束坚固度、#StrPT-汇管区纤维束的数量、#ShortStrPT-汇管区短纤维束的数量。
建模：
基于m(m＝6)个特征参数(StrLength-纤维束长度、StrWidth-纤维束宽度、StrEccentricity-纤维束离心率、StrSolidty-纤维束坚固度、#StrPT-汇管区纤维束的数量、#ShortStrPT-汇管区短纤维束的数量)，利用32个成人训练样本建立区分F0 vs F1/2/3/4，F0/1 vs F2/3/4，F0/1/2 vs F3/4和F0/1/2/3vsF4的 4个SVM模型，利用18个儿童训练样本建立区分F0 vs F1/2/3，F0/1 vs F2/3 和F0/1/2 vs F3的3个SVM模型，方法如下：
成人：
F0vs F1/2/3/4的成人SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0的样本(类别记为-1)，另外一类为F1/2/3/4的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0 vs F1/2/3/4成人SVM模型。
F0/1 vs F2/3/4的成人SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0/1的样本(类别记为-1)，另外一类为F2/3/4的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0/1 vs F2/3/4成人SVM模型。
F0/1/2 vs F3/4的成人SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0/1/2的样本(类别记为-1)，另外一类为F3/4的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0/1/2 vs F3/4成人SVM模型。
F0/1/2/3 vs F4的成人SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0/1/2/3的样本(类别记为-1)，另外一类为F4的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到 F0/1/2/3 vs F4成人SVM模型。
儿童：
F0vs F1/2/3的儿童SVM纤维化模型的建立过程，把18个儿童训练样本分为两类，其中一类为F0的样本(类别记为-1)，另外一类为F1/2/3/4的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0 vs F1/2/3儿童SVM模型。
F0/1 vs F2/3的儿童SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0/1的样本(类别记为-1)，另外一类为F2/3的样本 (类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0/1 vs F2/3儿童SVM模型。
F0/1/2 vs F3的儿童SVM纤维化模型的建立过程，把32个成人训练样本分为两类，其中一类为F0/1/2的样本(类别记为-1)，另外一类为F3的样本(类别记为1)，基于m个特征参数，根据构造SVM模型的方法得到F0/1/2 vs F3儿童SVM模型。
实施例2待测样本为成人或儿童的区分
表1
成人和儿童在汇管区早期纤维化的差异：经过比较，在0期时成人汇管区纤维化程度高于儿童。0期变化到1C期时，儿童的汇管区纤维化显著增强，增长幅度超过成人。1C期变化到2期时，儿童的汇管区无明显的纤维化增加，而成人在汇管区的纤维化会显著增强。可以看出，从0期到2期时，儿童的汇管区纤维化主要发生在1C期，而成人的汇管区主要发生在2期，如图9A和9B 所示的两个汇管区纤维化特征参数。
成人和儿童在中央静脉区早期纤维化的差异：经过比较，在0期时成人中央静脉区纤维化程度高于儿童。在1A/B期变化到2期时，成人的中央静脉区纤维化显著降低，而对于儿童，除了中央静脉区的分散类纤维化特征增大外，其余特征参数同样显著降低。如图9C和9D所示的两个中央静脉区纤维化特征参数。
成人和儿童在严重纤维化时的差异：相比于0期，成人3/4期在中央静脉区纤维化无明显变化，而在汇管区会发生显著的纤维化。儿童3/4在中央静脉区和汇管区均会出现显著的纤维化，如图10所示的在严重纤维化时的特征参数对比图。
实施例3纤维化评估：
组织纤维化形态在SHG/TPEF图像与染色组织中具有高度一致性，如图 1所示，S0期时基本无纤维化发生，S1A和S1B时主要是窦周纤维化，S1C 时伴随门静脉纤维化，S2时门静脉纤维化和窦周纤维化同时发生，而S3时出现纤维间隔，S4时出现肝硬化。利用从SHG/TPEF图像中量化得到的纤维化特征参数进行肝纤维化评估，把S1A、S1B和S1C合并为S1，根据纤维化特征参数与病理评分的相关性，选择出6个特征参数，参数分别为 StrLength-纤维束长度、StrWidth-纤维束宽度、StrEccentricity-纤维束离心率、 StrSolidty-纤维束坚固度、#StrPT-汇管区纤维束的数量、#ShortStrPT-汇管区短纤维束的数量。利用6个参数分别建立成人和儿童的SVM纤维化分期模型，能够有效地区分各个纤维化分期，如表2所示。基于这6个参数，使用 SVM方法建立纤维化分期模型，利用30个成人样本建立成人纤维化模型， 18个儿童样本建立儿童纤维化模型。剩余的32个成人样本和18个儿童样本作为验证组，计算成人纤维化模型和儿童纤维化模型在验证组中对病理评分的准确性，如表2所示，成人纤维化模型对分辨S0和S1/2/3/4、S0/1和S2/3/4、 S0/1/2和S3/4、S0/1/2/3和S4的曲线下面积(AUC)分别为0.835、0.892、 0.87和0.982，具有很高的精度，特别是能够有效分辨肝硬化的情况。对于儿童纤维化模型，分辨S0和S1/2/3、S0/1和S2/3、S0/1/2和S3的曲线下面积分别为0.981、0.931和0.885，能够有效分辨儿童早期纤维化。
表2成人、儿童各自的SVM模型的性能
实施例4利用纤维化模型评估某一样本的纤维化情况
对一个新的样本进行纤维化预测，如对于一个传统病理评估为纤维化2 期的样本，利用成人的SVM纤维化模型进行判断，把对应的6个特征参数带入4个SVM模型的决策函数，若计算出的类别分别为1，1，-1和-1，则判断其纤维化情况分别为F1/2/3/4，F2/3/4,F0/1/2和F0/1/2/3，可以看出每个模型都能得到正确的判断结果，此外这4个模型的结果中均包含2期，因此能进一步评估其具体为纤维化2期。
对比例
选择了两组非最优参数，参数组合1包含5个参数(％Agg-聚集型胶原蛋白百分比，StrOrientation-胶原蛋白束的角度，#LongStrCV-中央静脉区胶原蛋白长束的数量，#StrCVDis-中央静脉区离散型胶原蛋白束的数量， #LongStrPSDis-窦周区离散型胶原蛋白长束的数量)，参数组合2包含5个参数(StrWidthCVDis-中央静脉区离散型胶原蛋白束的宽度，#ShortStrPT-汇管区短胶原蛋白束的数量，#ShortStrPTAgg-汇管区聚集型短胶原蛋白束的数量， StrWidthPTAgg-汇管区聚集型胶原蛋白的宽度，#IntersectionPT-汇管区交联点数量)，其AUC对比如表3所示。除F0vs 1/2/3/4成人纤维化模型之外，本发明提供的6个参数建立的模型总体上显著优于(P<0.05)根据参数组合1 和参数组合2所建立的SVM纤维化模型。
表3各SVM模型在验证数据中的AUC
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.SHG/TPEF图像中的参数作为成人或儿童的肝纤维化的分期特征参数的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述参数的区域选自中央静脉区、汇管区或窦周区。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述参数为胶原蛋白的参数。
4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，所述胶原蛋白为聚集类或分散类。
5.根据权利要求1至4任一项所述的应用，其特征在于，所述参数选自胶原百分比、胶原面积或纤维束的特征参数。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述纤维束的特征参数选自纤维束的个数、纤维束的长度、纤维束的宽度或纤维束的交联度。
7.根据权利要求1至6任一项所述的应用，其特征在于，所述参数选自纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量、汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量。
8.一种成人或儿童的肝纤维化分期的模型的构建方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：获得成人训练样本和儿童训练样本；所述成人训练样本的纤维化分期包括F0、F1、F2、F3和F4；所述儿童训练样本的纤维化分期包括F0、F1、F2、F3和F4；
步骤2：基于如权利要求1至7任一项所述应用中的所述参数，利用所述成人训练样本，根据构造SVM模型的方法，建立区分F0vs F1/2/3/4、F0/1vs F2/3/4、F0/1/2vs F3/4或F0/1/2/3vsF4的成人SVM模型；
步骤3：基于如权利要求1至7任一项所述应用中的所述参数，利用所述儿童训练样本，根据构造SVM模型的方法，建立区分F0vs F1/2/3，F0/1vs F2/3和F0/1/2vs F3的儿童SVM模型。
9.根据权利要求8所述的构建方法获得的成人SVM模型或儿童SVM模型。
10.一种成人或儿童的肝纤维化分期的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：从SHG/TPEF图像中获得原始特征参数；
步骤2：从所述原始特征参数中通过SVM模型获得如权利要求1至7任一项所述应用中的分期特征参数；
步骤3：基于汇管区的交联点数量、汇管区积聚型胶原蛋白百分比、中央静脉区聚集型的长束数量或中央静脉区离散型的粗束数量确定待测样本为成人或儿童；
步骤4：基于纤维束长度、纤维束宽度、纤维束离心率、纤维束坚固度、汇管区纤维束的数量、汇管区短纤维束的数量，通过如权利要求9所述的成人SVM模型或儿童SVM模型确定待测样本的纤维化分期。
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