CN107884343B - 具有准确定位的多孔板的分析系统 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种分析系统，其至少具有三个部件：‑多孔板，在该多孔板上孔被包含在光学透明区域中；‑框架，其保持多孔板靠近其边的地方，同时允许该板具有一定程度的运动自由度；‑基板，多孔板而不是框架经由对接机构牢固地固定到该基板，使板与框架的不同膨胀得以补偿。本申请所描述的第二方面涉及将由框架保持的相应多孔板对接到基板并且使该多孔板在该组合体布置中经历生物或化学测定的步骤的方法。

Description

具有准确定位的多孔板的分析系统
技术领域
本发明属于用于进行生物或化学测定的分析系统的领域。在该领域内，本发明涉及多孔板在这样的系统中的定位，以确保生物或化学测定的某些步骤的准确性。
背景技术
为了分析多个生物样品，孔板或更具体地说多孔板已被广泛用作分析研究和临床诊断测试实验室中的标准工具，通常为一次性使用的消耗品的形式。多孔板的格式标准化，绝大多数是遵照ANSI/SLAS(以前称为SBS)，特别是就其孔的布置而言。多孔板格式标准化提供了显著的优点，因为标准化允许使用标准化的实验室装置，例如机器人抓取设备、自动样品处理装置、样品分配器以及多孔板读取器或反应观察装置。特别是对读取器或观察装置而言，光学检测是测量反应的最常用的方法，特别是就代表众多不同反应的孔阵列而言。
通常在这种多孔板中进行的生物或化学测定常常需要各种不同温度下的培育。例如，聚合酶链式反应(PCR)依赖于在相对短的时间内多次施加极端温度变化。这些条件对所涉及的部件(例如，以多孔板形式提供的反应容器)施加相当大的机械应力。通常这种反应容器被保持在由与反应容器的材料不同的材料制成的框架中。框架的使用允许改进对容器的抓取、机械保护、支撑多个单个反应容器等。
一方面框架以及另一方面反应容器/多孔板由于其各自任务的性质，大多数情况下需要满足不同的要求。在许多情况下，容器要由透明材料制成，以允许光束通过进行光学检测的措施。此外，至少容器的内壁一般应该是化学惰性的，使它们不会干扰在内部发生的生物或化学反应。在其它情况下，容器的内部涂有特定的试剂、反应物、捕获分子等。对于框架，重点更多地放在诸如结实、柔性等的材料特性上，使得框架提供保护和良好抓取性能。
因此，框架和反应容器/多孔板通常由不同的材料制成，这些不同的材料表现出相应不同的膨胀性能，例如在热培育过程等中变化的影响下。在加热/冷却循环(例如在PCR中)时的机械应力导致框架和多孔板中的热膨胀差异，这可能导致翘曲、开裂、扭曲等现象，这些现象都可能危及分析系统的完整性并且因此不利于正确处理待分析的生物或化学样品，包括在光学检测期间对抓取、定位、聚焦的负面影响等。这些问题甚至在多孔板和框架由相同材料制造时也可能发生，因为多孔板和框架可能不均匀地受到机械/热应力，并且因此在其使用期间表现出不同的老化程度。作为一个示例，框架和多孔板可能没有热耦合，因此在只有多孔板与加热器接触的设置中，多孔板可以延伸到比框架明显大得多的程度。可能导致差异膨胀的另一种现象可能是环境湿度，多孔板和框架可能对环境湿度具有不同的敏感性。
现有技术中处理这个问题的方法包括US5,456,360A，其中多个单独的反应管被宽松地被保持在管架的孔眼中，而当它们被引入到基板中相应的凹槽中时，它们与管架一起被紧固地固定。
然而，使用多孔板代替单独的多个管用于热循环，以及其它分析方法或方法步骤，提出了另外的挑战，这些挑战通过本申请所述措施来解决。
发明内容
在本申请描述的第一方面，提供了一种分析系统，其至少具有三个部件：
-多孔板，在该多孔板上，孔被包括在光学透明区域中，
-框架，其保持多孔板靠近其边的地方，同时允许多孔板具有一定程度的运动自由度，
-基板，多孔板而非框架通过对接机构牢固地固定到该基板，从而可以补偿多孔板和框架的不同膨胀。
本申请所述的第二方面涉及将由框架保持的相应多孔板对接到基板并使该多孔板在该组合体中经历生物或化学测定的步骤的方法。
附图说明
图1提供了本申请所述分析系统的多孔板和框架的透视图。图1A示出了从上方看到的分开的框架和多孔板，图1B是从下方看到的，图1C示出了从保持多孔板的框架的上方和从下方看到的透视图。
图2A到图2C提供了本申请所述分析系统的多孔板和框架的替代实施例的与图1相同的视图。
图3示出了从上方看到的本申请所述分析系统的基板的平面示意图(图3A)，多孔板/框架组合体从上方接近的透视图(图3B)，以及基板对接于多孔板的透视图(图3C)。
图4描绘了本申请在光学检测系统背景下描述的分析系统。图4A提供了不同部件的分解透视图，图4B示出了组件的透视图，最后图4C示出了穿过光学检测系统内的分析系统的光路的横截面侧视图。
图5是本申请所述分析系统与热培育系统相互作用的横截面图。
具体实施方式
本申请所述的第一方面是用于进行生物或化学测定的分析系统，该系统包括以下部件：
●多孔板，包括位于光学透明区域中的多个孔，所述多孔板具有与所述光学透明区域间隔开的第一对接结构；
●框架，保持所述多孔板的边沿，形成有足以在空间上补偿所述框架和所述多孔板的差异膨胀的侧向间隙；
●基板，具有第二对接结构，所述第二对接结构对应于所述第一对接结构，用于将在所述光学透明区域中具有多个孔的所述多孔板相对于所述基板在侧向上牢固地定位；
其中，在所述框架与所述基板之间没有直接固定，使得即使将所述框架对接到所述基板上时，所述框架与所述多孔板之间的侧向间隙也得到维持。
本申请描述的分析系统具有优于本领域先前使用的方法的许多优点。
例如，可以使光学透明区域对于在分析系统内通过它的光束是可进入的。换句话说，多孔板、框架和基板的特定布置提供了将多孔板的孔定位在检测系统的光路内的可能性，因为通过在要接受光学分析的区域外部对多孔板进行固定，实现了不可移动性。因此，虽然在US 5,456,360A中公开的技术设置将重点放在将各个样品管接合到热循环仪中用于直接传输热能，但是本申请所述分析系统表现出的灵活性，不仅能够与热循环仪或其它热培育装置结合使用，还能够与分析装置的光学检测系统、样品制备模块、灌装站或其它系统或模块结合使用。
同时，它允许补偿框架和多孔板的差异膨胀，诸如PCR等实验中发生的差异热膨胀等。这个属性在本申请所述分析系统的某个部件(特别是框架)已经经历了一定程度的老化时更为重要。例如，在本领域中已知的是诸如本申请所述框架等的框架在其使用期间可能收缩，这在某些情况下可能为约一年。另外，例如由于批量生产中使用不同的模具导致的批次间差异的制造公差，在没有侧向间隙的情况下可能对于框架和多孔板的兼容性是有害的。如本申请所述，多孔板在框架内的柔性悬承通过提供足够程度的侧向间隙减小了这种差异膨胀现象的负面影响。
这使得本申请所述分析系统对于从基础研究到临床诊断的广泛应用是有价值的。
例如，数字PCR(dPCR)对于确定样品(例如，生物化学、临床、法医样品等)中的特异性靶核酸的绝对数量是一种高度受欢迎的方法。在这种情况下，dPCR具有提高准确性的能力，而且还具有基于与内部或外部标准核酸比较的更经典的PCR版本(例如，定量实时PCR)的灵敏度。
存在不同的实验设置用于执行dPCR分析。它们都具有共同之处，即，要分析的样品被分开在许多单独的区域内，每个区域都经历单独的PCR。这通常需要在分开之前进行有时称为“最终稀释”的稀释步骤，允许分开的每份在统计学上包含要么零个要么仅一个单独的单个靶核酸分子。因此，在假设分子群体遵循泊松分布的基础上，可以高精度地确定样品中目标DNA分子的绝对数(在分开之前)。该方法消除了用作定量标准的参考核酸的需要，参考核酸仅允许确定靶核酸分子的相对量。
数字PCR的基本原理由Pamela Sykes等人于1992年首次描述(生物技术，第13卷第3期)。
一个广泛应用的实验设置依赖于在亲油相中形成含水液滴。这些液滴构成了最终稀释的样品的分份，并且经受热培育循环，最常见的是在形成微流体装置部分的流动通道中。
虽然这样的布置需要泵系统、不同的温度区域和其它仪器部件，但是也可以在诸如多孔板上的反应区域等的固定分区中执行dPCR。在某些情况下，已经使用诸如96孔板等标准板进行这种反应。然而，为了获得统计学上相关的数据，产生可靠的结果——特别是在像临床诊断等的敏感领域，治疗的性质或延续通常取决于相应的诊断——大多数情况下在基于dPCR的测定中必须包括数量明显更多的分区。在诸如罕见突变分析的应用中，对于给定样品中靶核酸的绝对复制数目的可靠估计可能需要约100000个甚至更多个体PCR结果。由于希望仍然符合诸如ANSI/SLAS格式的标准，这些分份可能要缩小到容积在纳升或甚至微微升范围内的用显微镜才能看到的小孔。当将多孔板定位在光路等中时，单独检测大约100000个或更多个结果中的每一个的任务相应地需要苛刻的光学设置，几乎没有空间偏差的余地。此外，通常不可能单独调整整体多孔板中单个孔的位置。
由于例如所涉及的材料的不均匀膨胀造成的甚至非常轻微的扭曲也可能导致无效的结果，并且因此导致贵重且经常难以更换的样品材料的损失。
本申请所述分析系统能够补偿这种差异膨胀的后果，同时将多孔板牢固且准确地定位在光路中或其它组合体中。
在本申请描述的情形中，“多孔板”构成基本平坦的板，其包括呈孔或空腔形式的多个反应室，所述多个反应室用作样品进行生物或化学测定的试管，其中所述多孔板可以由任何合适种类的可用材料(例如，玻璃、塑料、石英或硅)制成，并且通常提供6个、24个、48个、96个、384个、1536个或甚至更多个样品孔，这些样品孔通常以2:3的长方形矩阵布置。在多孔板符合ANSI/SLAS(以前称为SBS)标准的情况下，它们可以直接用于同样标准化的装置和系统中，例如多吸移器、磁性板、光学分析仪等，或与这些同样标准化的装置和系统一起使用。多孔板的孔的内侧可以是化学惰性的，使得它们不会干扰在内部发生的分析反应。在其它实施例中，它们可以涂覆有诸如生物分子等键合分子。可以用作例如键合靶核酸或其它核酸的捕获分子等的生物分子的示例，包括序列特异的核酸捕获探针，例如DNA或LNA(锁定核酸)探针。另一个示例是与目标核酸上的生物素标记相互作用的链霉亲和素。可在本申请所述的情形中使用的多孔板所具有的孔，其直径或扳手尺寸(wrench size，在孔开口孔处测量，所述孔开口例如可以是例如圆形、多边形，例如六边形等)在微米至毫米范围内，例如从1μm至1mm，或从5μm至500μm，或从10μm至250μm，或从30μm至200μm，或从40μm至120μm，或从60μm至100μm。在一些实施例中，这些孔具有约80μm的直径或扳手尺寸。
关于本申请所述多孔板中的单个孔的容积，孔可以具有微升至纳升范围内的容积，例如从1pl至100nl，或从5pl至50nl，或从10pl至1nl，或从50pl至500pl，或从75pl至250pl。在一些实施例中，孔的容积为约100pl。
本申请所述多孔板的光学透明区域中孔的数目可以为例如从1000个至1000000个孔，或从5000个至500000个孔，或从10000个至250000个孔，或从20000个至100000个孔。在一些实施例中，多孔板的孔的数目可以为约50000。
为了将样品液体或诸如试剂的其它液体转移到多孔板中和从多孔板中移出，多孔板可以包括入口端口和/或出口端口。入口端口和/或出口端口可以被成形为接收用于分配(入口)和/或抽出(出口)相应液体的移液管头。此外，它们可以由与多孔板的主体不同的材料制成。
本申请所述多孔板包括在光学透明区域中的孔。赋予高光学透明度和低水平自发荧光的合适材料包括例如玻璃、塑料、石英、硅等。在一些实施例中，该材料是环烯烃聚合物(COP)或共聚物(COC)。其它合适的材料是本领域技术人员已知的。在一些实施例中，整个多孔板由相同的光学透明材料制成。在其它实施例中，不透明区域，例如接近多孔板边的区域，可以由不同的材料制成，例如针对抓取和保护目的而言更结实的材料等。
后一种性质也由本申请所述框架提供。该框架可以由更结实的类型的塑料制成，实现框架的主要用于保护多孔板免受损坏或污染的主要目的，提供诸如用于自动或手动输送多孔板的夹持脊(机器人夹取装置等)之类的抓取接口，或者在一些实施例中包围多于一个多孔板，从而产生具有更多数量的孔的单元。合适的材料包括聚丙烯(PP)、聚甲醛(POM)、聚碳酸酯(PC)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)或甚至非塑性材料。
在一些实施例中，框架的尺寸遵照ANSI/SLAS标准。这些标准已由实验室自动化和筛选协会(SLAS)发布，可以在URL：http：//www.slas.org/resources/information/industry-standards/中找到。特别是，基座占地的外形尺寸标准化为长度约127.76mm，宽度约85.48mm。符合这种格式确保了保持多孔板的框架能够用于任何相应的标准化实验室装置中，或标准化实验室装置一起使用。在这些格式的情况下，发明人发现，多孔板与框架之间提供的侧向间隙在一些实施例中遵照下表1所示的公差：
表1：由于老化和温度造成的制造公差和长度影响概述。
多孔板在这里被表示为芯片。
Figure BDA0001420117910000061
Figure BDA0001420117910000071
框架还可以包括从下述元件组中选择的一个以上元件：手柄，堆叠机构，硬件编码元件，识别标签。虽然手柄便于运输等，但堆叠机构可有助于节省存储空间，对特定实验的多孔板分组等。诸如圆形或扁平拐角、边、突起、凹陷等的硬件编码元件，有助于正确的取向，特别是在板和框架对称的情况下，如ANSI/SLAS标准占地的情况。在多孔板与特定空间组群中的仪器模块相互作用的情况下，正确的取向尤为重要。识别标签可以是例如一维或二维条形码或RFID标签。在不太复杂的情况下，它们可以是人可读的字母、数字等。
基板被构造并且被布置成通过对接接收并保持多孔板。虽然基板和多孔板因此彼此直接相互作用，但是在框架与基板之间不存在这种直接连接，从而可以维持多孔板和框架之间有利的侧向间隙。
基板可以是分析仪内的模块的一部分。例如，根据与光学检测相关的分析系统的上述优点，在一些实施例中，基板在功能上联接到包括光源和检测器的光学检测系统，或者作为该光学检测系统的整体的一部分。
在这些实施例中，可能有利的是，基板是光学透明的，或者基板上在多孔板被对接到基板时多孔板的光学透明区域所停靠的区域中包括开口。这在基于透射的检测和/或分析中允许光束通过。
在检测依赖于例如光束的反射或散射的实施例中，基板不需要是光学透明的或包括开口。
这同样适用于与基板是诸如放大站等不同模块的一部分的实施例。在这种设置中，基板可以包括加热和/或冷却元件，例如珀耳帖元件。这些元件可以是基板的整体部分，并且可以与多孔板热接触，使得多孔板内的样品分份可以在数字PCR实验中经历一系列温度循环。基板包含的加热和/或冷却元件也可用于样品制备或填充站，因为其中发生的过程通常需要在特定温度下培育。因此，在本申请所述分析系统的一些实施例中，基板包括加热和/或冷却元件。
作为替代或补充，基板可以包括磁体。例如，磁体可以由可以插入到多孔板底部的相应凹槽中的多个磁性销组成，或者磁体可以是扁平的并且与多孔板的底部接触，在一侧或另一侧上都没有突起或凹陷。例如，基板中的磁体可以与孔内的磁性或磁性相吸的颗粒相互作用。这种颗粒通常用于将核酸与其表面键合，并随后将其与样品的其它不期望的组分分离。
鉴于上述基板的可能目的，基板可以由不同的材料制成。在基板具有加热和/或冷却元件的情况下，其可以由金属或合金等高导热性材料制成。在基板形成光学检测模块一部分的情况下，基板可以至少包括与在基板包括对应于多孔板光学透明区域的光学透明区域的实施例中的多孔板类似的材料。
在样品制备模块中，金属或合金可以同样为可选择的材料，特别是铁磁性的、亚铁磁性的、顺磁性的或超顺磁性的材料。
多孔板的“第一对接结构”可以是将其附接到其配对部分(基板的“第二对接结构”)的任何装置。这两个对接结构构成被构造并且被布置为彼此相互作用的功能对。在一些实施例中，第一和第二对接结构能够相互拆开，而不会破坏或损坏其中一个或另一个。
同样，在一些实施例中，第一对接结构基本上位于多孔板的边的长度和/或宽度的中心，从而进一步降低了关于定位的任何潜在的不精确性。
发明人已经发现，当第一对接结构包括诸如凹部或孔等的凹陷时，是特别有利的，在一些实施例中，凹陷可以位于多孔板的边。更具体地说，第一对接结构可以基本上位于多孔板的边的长度和/或宽度的中心。
而且，一些实施例采用突起作为第二对接结构。显然，该第二对接结构与作为第一个对接结构的凹陷结合很好地起作用。这样的突起可以是销，例如具有切削过的顶部的圆柱销、圆锥销或其它合适几何形状的销。
类似地，第一对接结构可以包括突起，第二对接结构可以包括凹陷。
第一对接结构和第二对接结构之间对应的对接机构可以是本领域技术人员已知的压配合、强制配合、卡扣配合、接头、钩或任何其它合适的对接机构。
在一个具体实施例中，第一对接结构是在矩形多孔板短边中心处的半圆形凹陷，对应于从基板向上突出的具有切削过的顶部的圆柱形销。销紧密配合在凹陷中，使得多孔板相对于基板变为不可移动。
该特性有助于本申请所述分析系统的灵活性，因为保持多孔板的框架可以与给定分析器内的不同基板相互作用。换句话说，一些实施例在分析仪内部具有不同的本申请所述分析系统，其中框架和多孔板保持相同，而基板根据框架和多孔板在给定时间点处理的模块而不同。
本申请所述的另一方面是用于进行生物或化学测定的方法，该方法包括如下步骤：
a.提供多孔板，所述多孔板包括位于光学透明区域中的多个孔，所述多孔板具有与所述光学透明区域间隔开的第一对接结构，其中所述多孔板在其边沿处由所述框架保持，形成有足以在空间上补偿所述框架和所述多孔板的差异膨胀的侧向间隙；
b.将多孔板对接到具有第二对接结构的基板，所述第二对接结构对应于所述第一对接结构，从而将在所述光学透明区域中具有多个孔的所述多孔板相对于所述基板在侧向上牢固地定位，然而不将所述框架和所述基板直接固定到一起，使所述框架和所述多孔板之间的侧向间隙得以维持；
c.将牢固定位的所述多孔板经受生物或化学测定的一个以上步骤。
当将多孔板定位在基板上时，框架还可以用作第一取向装置。换句话说，在一些实施例中，在步骤b中实际对接之前，先通过框架对多孔板粗略定位。在这些实施例中，框架通常具有比多孔板本身更大的锁定范围，使得框架可有利地用于预定位。
另外，在一些实施例中，步骤c中的生物或化学测定的所述一个以上步骤包括选自下述步骤组中一个以上组成部分：光学检测，在一个以上不同温度下培育，移液，混合，如上文在分析系统的背景下描述的那样。
在另一个实施例中，步骤c包括在热培育系统中的热培育和在光学检测系统中的光学检测，在一个特定实施例中，热培育和光学检测利用作为热培育系统一部分的第一基板和作为光学检测系统一部分的第二基板，依次(一个接一个地)执行。在一个具体实施例中，热培育包括使用第一基板的步骤a、b和c，接着是使用第二基板也包括步骤a、b和c的光学检测。
在这些实施例中，可以有利地使用相同的设置，使得在其孔中携带目标分析物的框架/多孔板组件可以通过热循环和随后的检测，同时受益于本申请所述的优点并且使用相同的结构。
此外，在本申请所述分析系统(包括其组件)的情形下描述的所有实施例或示例也适用于本申请所公开的方法。
具体实施方式
图1诸透视图分别示出了本申请所述的多孔板10和框架20的一个实施例及其相互关系或相互作用。
图1A的分解图描绘了在保持下面描绘的两个相同的多孔板10之前从上方看到的框架20。在该实施例中，框架20包括针对于每个多孔板10上的入口15的间隙21，而相应的出口16被框架20的脊部27覆盖。可以看出，每个多孔板10包括用于进入液体样品的四个入口端口15，因此当框架20保持两个单独的多孔板10加起来总共有八个入口端口15时，有助于提高样品处理量。流体样品经入口端口15通过毛细管力被引导通过流通通道17，直至其到达其对应的出口端口16。在一些实施例中，压力或真空可以经由入口端口15和/或出口端口16施加到流通通道17。
本实施例的流通通道17可以从图1B所示的从下方看到的透视分解图中看出。它们在光学透明区域12中包含多孔板10的孔11。关于对接/组装功能，图1A和图1B都示出了每个多孔板10的第一对接结构13，所述第一对接结构13在本实施例中是在每个多孔板10的边处的凹陷。在该特定实施例中，通过框架20所包含的扣合件22与各多孔板10边沿14处厚度减小的半圆形区域相互作用，多孔板10可由框架20保持。从图1C中从上下方看到的多孔板/框架组件的透视图可以看出，框架20中针对于入口端口和出口端口15、16的间隙21留下一定的侧向间隙，多孔板可以在该侧向间隙中侧向移动，从而使得框架20和多孔板10相对于彼此的侧向灵活性的程度足以补偿两个系统部件的膨胀差异。同时，间隙21的边界以及由它们包围的入口端口15的延伸范围限定了多孔板10与框架20之间的侧向间隙的范围。作为补充或者替代，侧向间隙可以由多孔板10本身的外界限与框架20的内边界之间的间隙限定，或者由出口端口16在框架20内的间隙限定。图1的框架20还示出了以“硬件编码”为目的的不对称结构，在本实施例中呈斜面状的左上角23以及脊部24和突起25的形式，这些特征联合起来避免框架20错误地定向到一堆框架中的其它框架，防止在装载或存储分析仪模块时发生错误堆叠。框架23的斜面状左上角与基板36的左角相互作用，从而也避免了框架20在基板30上的不正确定位。在该图可见进一步看到的是用诸如机器人等抓取装置拿取和限制框架20的抓取脊部29和肋26。
图2类似地提供了根据另一实施例的框架20和两个单独多孔板10组合体的透视图。尽管上面在图1的背景下描述的结构特征也存在于图2的描绘中，但是多孔板10的第一对接结构13包括在每个多孔板10一个侧边的长度中心处的额外凹陷13a，当多孔板由基板(未示出)保持时，该额外凹陷13a为多孔板10提供进一步的稳定性和更准确的定位。
图3示出了本申请所述基板30的一个实施例。在图3A中提供了基板30的示意性俯视图，其中销形式的第二对接结构31被看到为圆圈。条32是从基板30向上突出的突起，用作多孔板10的机械支撑件，如图3B所示，其中当多孔板10通过第一对接结构13和第二对接结构31对接到基板30时，由框架20保持敞开的入口端口15靠在条32上。在本申请所述分析系统的完全组装状态下，如图3C所示，框架20中的间隙21的目的变得明显，因为入口端口15保持为对于移液管头或类似物等而言可以够到，允许将样品液体或其它流体施加到多孔板10的流通通道17中。条32现在支撑入口端口15的底部，因此降低了底部被移液管头或移液针穿透的风险。在图3C中还可以看出，多孔板10上的每个流道标记有字母37，字母37位于基板30上挨着每个对应的入口15。图3所绘实施例的基板30具有厚重且不透明的性质，因为它意在用作手动移液的辅助装置。在该实施例中，框架20和多孔板10被放置在基板30上以便固定入口端口15，因此，在手动地将移液管头引入所述入口端口15中的时候，入口端口15保持不动。相应地，该实施例的基板30由固体材料制成，其重量足以使其不容易因移液管头等的意外推动而移动。例如，这样的材料可以是铝或不同种类的金属或合金。在该实施例中，对基板30的透明度没有要求。如本申请所述，框架20和基板30不是通过直接的固定彼此附接到一起，从而在经第一和第二对接结构紧密沿侧向固定到基板30的多孔板10与框架20之间保持有侧向间隙。
图4中示出了框架20和多孔板10的组件与作为光学检测系统40的一部分的基板30的相互作用。图4A的分解图从图纸的下面至上面示出了基板30、框架20、以及光学检测系统40的上部，框架20保持两个单独的多孔板10，每个多孔板均露出其光学透明区域12，光学检测系统40的上部用于将多孔板10向下压靠在基板30上，基板30用作光学检测系统40的下部，从而改进了多孔板的光学透明区域12在光路中的垂直固定。基板30的倒角33有助于在接近时通过引导所述倒角33来对框架20进行预定向，使得呈从基板30突出的销的形式的第二对接结构31可以顺利地进入形成多孔板10的第一对接结构的凹陷(未示出)中。同样，根据本申请所述分析系统的性质，基板30仅对接到多孔板10，而基板30和框架20之间没有直接固定。框架20相对于与多孔板10对接的基板30的柔性悬承允许在框架20和多孔板10之间存在侧向间隙，尽管维持了由多孔板20的光学透明区域12承载的孔11在光路内的紧密且受控的侧向固定。换句话说，即使在多孔板10热膨胀的情况下，例如因为检测期间的加热培育，或由于检测系统中使用高能辐射导致的温度升高，多孔板10和框架20之间扭曲的风险也会被最小化，甚至当这些部件由不同的材料制成并且因此暴露于不同程度的老化引起的收缩或不同的热膨胀时。此外，在检测之前先进行热循环的方法中，例如通常在数字PCR的情形中应用的端点PCR中，本申请所述的相同分析系统可以用于热循环装置中的热循环(参见例如图5)和随后的如当前所描述的光学检测。因此，可以在分析过程的所有阶段避免扭曲现象。例如，在热循环单元中的强烈热应力期间，已经避免了多孔板10或板与框架20之间的扭曲现象，使得多孔板10可以在其形状没有受到损坏的情况下被转移到检测单元。
光学检测系统40的两个所描绘的部分经由另一个对接系统相互作用，该对接系统包括从上部经由基板30中的相应凹部35向下突出的销45。上部仅在其边沿44处压靠多孔板10，使得光路——在该实施例中基本上垂直于对应于多孔板10和框架20的平面延伸——由这些边沿44与光学透明区域12结合限定。相应地，光路不受基板30主体中的间隙34和光学检测系统40上部中的间隙46的影响。图4B中所示的完全组装的系统的透视图示出了光学透明区域12如何可以由沿着光路行进的光束进入。图4C的横截面描绘了由位于基板30下方的光源41发射的这种光束47穿过多孔板10的光学透明区域12并且被检测器42接收时的情况。在其它实施例中，可以交换光源41和检测器42的位置。
在图4的整个描述中，可以看到钩43作为光学检测系统40的上部的部件。例如，这些钩43与机器人抓取装置或适于将上部部件移动到基板30上以及从基板30移走的其它结构相互作用。
图5表示通常存在于样品制备模块、PCR分析仪(作为热循环装置)或类似装置中的热培育系统50的横截面侧视图。该实施例的基板30包括用于加热和/或冷却的元件，例如位于多孔板10中包括孔的光学透明区域12正下方的珀尔帖元件51。可以看出，由于本申请所述的特殊布置，其中多孔板10经由第一和第二对接结构(这里为了清楚起见未示出)对接到基板30，而框架20和基板30彼此不直接接触，帕尔贴元件51与多孔板10而不是与框架20热接触。借助这种设置，通过限制器52从上方压靠珀尔帖元件51或压靠珀尔帖51与多孔板10之间的中间热传递元件的多孔板10(在一些实施例中多孔板10本身被加热和/或冷却以增强热均匀性)，暴露于热变化，热变化可能导致在孔内发生化学或生物化学反应，例如核酸扩增，然而，因为多孔板10和框架20仅在诸如图1所示的脊部28等几个位置处物理接触且因此热接触，所以，框架20的热质量不会因为减少珀尔帖元件51提供的热能而明显减慢该过程。更重要的是，在多孔板10与框架20之间通过其柔性悬承而维持的侧向间隙避免了本申请所述多孔板/框架组合体内发生翘曲或扭曲现象。多孔板10现在可以例如被转移到针对图4所讨论的光学检测系统40，其中柔性悬承以及侧向间隙进一步得到维持，并且因此确保了将多孔板10的孔11正确且可靠地定位在光路内。

Claims (15)

1.一种分析系统，用于进行生物或化学测定，所述分析系统包括以下部件：
·多孔板(10)，包括沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)，位于光学透明区域(12)中的多个孔(11)和至少一个入口端口(15)，所述多孔板(10)具有与所述光学透明区域(12)间隔开的第一对接结构(13)，其中所述第一对接结构(13)包括设置在所述多孔板(10)的边沿(14)处的至少一个半圆形凹陷；
·框架(20)，围绕沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)，所述框架(20)包括与所述多孔板(10)上的至少一个入口端口(15)对应的至少一个间隙，所述至少一个间隙被构造成保持所述多孔板(10)的边沿(14)，形成有足以在空间上补偿所述框架(20)和所述多孔板(10)的差异膨胀的侧向间隙，该侧向间隙介于所述框架(20)和沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)之间；和
·基板(30)，具有突出的第二对接结构(31)，所述第二对接结构(31)对应于所述第一对接结构(13)的至少一个半圆形凹陷，用于将在所述光学透明区域(12)中具有多个孔(11)的所述多孔板(10)相对于所述基板(30)在侧向上牢固地定位；
其中，在所述框架(20)与所述基板(30)之间没有直接固定，使得即使将所述框架(20)对接到所述基板(30)上时，所述框架(20)与沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)之间的侧向间隙也得到维持。
2.根据权利要求1所述的分析系统，其中，所述基板(30)在功能上联接到包括光源(41)和检测器(42)的光学检测系统(40)。
3.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述多孔板(10)进一步包括通过流通通道(17)连接至所述入口端口(15)的出口端口(16)。
4.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，每个孔(11)的扳手尺寸在1μm和1mm之间。
5.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述光学透明区域(12)包括至少1000个、5000个或10000个孔。
6.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述框架(20)保持多于一个的多孔板(10)。
7.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述框架(20)的尺寸遵照ANSI/SLAS标准。
8.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述第一对接结构(13)大致位于所述多孔板(10)的边的长度和/或宽度的中心。
9.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述框架(20)包括从下述元件组中选择的一个以上元件：手柄，堆叠机构，硬件编码元件，识别标签。
10.根据权利要求1或2所述的分析系统，其中，所述框架(20)和所述多孔板(10)由不同的材料制成。
11.一种用于进行生物或化学测定的方法，所述方法包括以下步骤：
a.提供多孔板(10)，所述多孔板(10)包括沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)，位于光学透明区域(12)中的多个孔(11)和至少一个入口端口(15)，所述多孔板(10)具有与所述光学透明区域(12)间隔开的第一对接结构(13)，其中所述第一对接结构(13)包括设置在所述多孔板(10)的边沿(14)处的至少一个半圆形凹陷，其中框架(20)围绕沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)，所述框架(20)包括与所述多孔板(10)上的至少一个入口端口(15)对应的至少一个间隙，所述至少一个间隙被构造成保持所述多孔板(10)的边沿(14)，形成有足以在空间上补偿所述框架(20)和所述多孔板(10)的差异膨胀的侧向间隙，该侧向间隙介于所述框架(20)和沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)之间；
b.将多孔板(10)对接到具有突出的第二对接结构(31)的基板(30)，所述第二对接结构(31)对应于所述第一对接结构(13)的至少一个半圆形凹陷，从而将在所述光学透明区域(12)中具有多个孔(11)的所述多孔板(10)相对于所述基板(30)在侧向上牢固地定位，然而不将所述框架(20)和所述基板(30)直接固定到一起，使所述框架(20)和沿着所述多孔板(10)的周边延伸的边沿(14)之间的侧向间隙得以维持；
c.将牢固定位的所述多孔板(10)经受生物或化学测定的一个以上步骤。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤b的实际对接之前，先将所述多孔板(10)经由所述框架(20)粗略定位。
13.根据权利要求11或12所述的方法，其中，步骤c中的所述生物或化学测定的一个以上步骤包括选自下述步骤组中一个以上组成部分：光学检测，在一个以上不同温度下培育，移液，混合。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，步骤c包括在热培育系统(50)中进行热循环，随后在光学检测系统(40)中进行光学检测。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述基板(30)是所述热培育系统(50)的一部分，第二基板是所述光学检测系统(40)的一部分，并且所述热培育和所述光学检测中的每一个都包括顺序进行的步骤a、b和c。
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